Asma / EPOC
Informe de Posicionamiento Terapéutico de mepolizumab (Nucala®) como tratamiento adicional en el asma eosinofílica refractaria grave


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT-MEPOLIZUMAB/V1/27102016

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de mepolizumab (Nucala¬ģ) como tratamiento adicional en el asma eosinof√≠lica refractaria grave

Fecha de publicación: 27 de octubre de 2016

Fecha de corrección: 21 de noviembre de 2016 (ver al final)

El asma es una enfermedad inflamatoria cr√≥nica de las v√≠as a√©reas en la que intervienen diversas c√©lulas y mediadores celulares y que se asocia a una hiperrespuesta de los bronquios produciendo episodios recurrentes de sibilancias, dificultad respiratoria, opresi√≥n tor√°cica y tos, particularmente por la noche o de madrugada. Estos episodios se asocian con una obstrucci√≥n variable al flujo a√©reo pulmonar que a menudo es reversible de forma espont√°nea o con el tratamiento (1). Se estima que en Espa√Īa afecta aproximadamente al 4,9% de los adultos (aunque se han descrito prevalencias de hasta el 14,6% en algunas zonas geogr√°ficas) (2) y aproximadamente al 10% de los ni√Īos (3).

El objetivo del tratamiento del asma es alcanzar y mantener el control de la enfermedad lo antes posible, adem√°s de prevenir las exacerbaciones y la obstrucci√≥n cr√≥nica al flujo a√©reo y reducir al m√°ximo su mortalidad. El tratamiento farmacol√≥gico es escalonado y debe ajustarse seg√ļn el nivel de control, siendo necesaria una evaluaci√≥n peri√≥dica del paciente para determinar si se cumplen los objetivos terap√©uticos.

Los corticosteroides inhalados (CSI) constituyen el tratamiento de elecci√≥n para el control a largo plazo del asma. En los casos m√°s graves, se emplean dosis elevadas de CSI junto con un agonista ő≤2 de larga duraci√≥n (LABA), pudiendo asociarse tiotropio y/o un antagonista de los receptores de leucotrienos y/o administrar corticosteroides orales (CSO) (1,4).

Se denomina asma refractaria grave a la enfermedad asm√°tica que persiste mal controlada a pesar de recibir tratamiento con una combinaci√≥n de CSI a dosis elevadas junto con un LABA en el √ļltimo a√Īo, o bien CSO durante al menos seis meses del mismo periodo. La falta de control se objetiva mediante cualquiera de las siguientes caracter√≠sticas (5):

‚ÄĘInadecuado control de los s√≠ntomas (test de control del asma

(ACT) <20 o cuestionario de control del asma (ACQ)>1,5).

‚ÄĘExacerbaciones graves frecuentes (‚Č• 2 exacerbaciones graves o haber recibido ‚Č• 2 ciclos de CSO de ‚Č• 3 d√≠as cada uno) en el a√Īo anterior.

‚ÄĘ‚Č• 1 hospitalizaci√≥n por exacerbaci√≥n grave, ingreso en la unidad de cuidados intensivos o ventilaci√≥n mec√°nica en el a√Īo anterior.

‚ÄĘLimitaci√≥n cr√≥nica al flujo a√©reo (volumen respiratorio en el primer segundo -VEF1<80% tras broncodilatador).

En nuestro medio, la prevalencia de pacientes con asma grave refractaria al tratamiento es aproximadamente del 3,9% del total de la población asmática (6).

El asma eosinofílica representa aproximadamente el 25% de los pacientes con asma grave y se caracteriza por la presencia de eosinófilos en las biopsias bronquiales y esputo a pesar de dosis altas de corticosteroides. Suele ser de inicio tardío y puede asociarse con pólipos nasales, rinosinusitis e infecciones del tracto respiratorio (4,5).

MEPOLIZUMAB (NUCALA¬ģ) (7)

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que ha sido autorizado como tratamiento adicional en el asma eosinofílica refractaria grave en pacientes adultos.

Se presenta como polvo para solución inyectable, que se administra por vía subcutánea. La dosis recomendada es de 100 mg, que debe administrarse una vez cada 4 semanas por un profesional sanitario.

Es un tratamiento de mantenimiento que no debe ser utilizado para tratar exacerbaciones agudas de asma.

Ha de ser prescrito por facultativos con experiencia en el diagn√≥stico y tratamiento del asma eosinof√≠lica refractaria grave. La necesidad de continuar el tratamiento debe reconsiderarse al menos una vez al a√Īo.

Farmacología (7)

Mepolizumab se une con elevada especificidad y afinidad a la interleucina 5 (IL-5). La IL-5 es la principal citoquina moduladora de los eosinófilos en sangre y tejidos.
De esta manera, mepolizumab impide la unión de la IL-5 a la superficie de los eosinófilos, lo que da lugar a una reducción en su producción y supervivencia.

Eficacia (8)

El programa de desarrollo clínico en fase III incluyó tres estudios pivotales aleatorizados, doble-ciego y controlados con placebo. Dos de ellos evaluaron el efecto de mepolizumab sobre la frecuencia de las exacerbaciones: estudios DREAM (MEA112997) (9) y MENSA (MEA115588) (10). El tercero, estudio SIRIUS (MEA115575) (11) analizó el efecto de mepolizumab en la reducción en el uso de CSO.

Además se presentaron 2 extensiones de los estudios pivotales: MEA115666 (actualmente en marcha, extensión del estudio DREAM) y MEA115661 (extensión de los estudios MENSA y SIRIUS), cuyo objetivo principal fue evaluar la seguridad a largo plazo de mepolizumab.

Estudios DREAM (9) y MENSA (10)

En el estudio DREAM (n=616), se analizaron los efectos de tres dosis de mepolizumab (75, 250 y 750 mg) administradas por vía i.v. cada 4 semanas, sobre la frecuencia de exacerbaciones asmáticas a las 52 semanas de tratamiento.

Por su parte, el estudio MENSA (n=576) evaluó el efecto de la dosis de 100 mg de mepolizumab administrada por vía s.c. cada 4 semanas y de la dosis de 75 mg por vía i.v. cada 4 semanas sobre la frecuencia de las exacerbaciones a las 32 semanas.

En ambos estudios se incluyeron pacientes con asma refractaria grave, de 12 a√Īos o m√°s y un peso m√≠nimo de 45 kg tratados con dosis de CSI de al menos 880 mcg/d√≠a (propionato de fluticasona o equivalente) (440 mcg/d√≠a en el estudio MENSA para los sujetos de entre 12-17 a√Īos) con/sin CSO de mantenimiento y medicaci√≥n de control adicional. Deb√≠an tener un VEF1 prebroncodilatador <80% del valor predicho (<90% en el estudio MENSA para los sujetos con edades comprendidas entre los 12 y 17 a√Īos), adem√°s de una historia de m√°s de 2 exacerbaciones que hubieran requerido corticoides sist√©micos en los 12 meses anteriores a la primera visita.

Con respecto a los criterios de inflamaci√≥n eosinof√≠lica, en el estudio DREAM deb√≠an cumplir al menos una de las siguientes condiciones en el momento de su inclusi√≥n en el estudio o bien en los 12 meses previos: nivel de eosin√≥filos en sangre > 300 c√©l/¬ĶL, eosin√≥filos en el esputo >3%, concentraci√≥n de √≥xido n√≠trico exhalado > 50 ppb, o un r√°pido deterioro en el control del asma tras una reducci√≥n < 25% de la dosis regular de mantenimiento de CSO o CSI. La definici√≥n del fenotipo eosinof√≠lico en el estudio MENSA fue descrita como un nivel de eosin√≥filos en sangre > 300 c√©l/¬ĶL en los 12 meses previos o bien un valor > 150 c√©l/¬ĶL en sangre en el momento de la entrada en el estudio.

Los criterios de exclusi√≥n fueron, entre otros, fumadores o exfumadores de 10 o m√°s paquetes/a√Īo, otras enfermedades pulmonares, enfermedades malignas, enfermedad hep√°tica inestable, s√≠ndrome de Churg-Strauss, tratamiento con inmunosupresores, omalizumab u otros tratamientos antiinflamatorios biol√≥gicos o uso sist√©mico regular de corticosteroides para otra enfermedad distinta del asma, corticosteroides por v√≠a intramusmular en el mes anterior o preparados depot de acci√≥n prolongada en los 3 meses anteriores.

Como variable principal en ambos estudios se evaluó el efecto de mepolizumab sobre la frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes, definidas como el empeoramiento del asma que requiriese el uso de corticosteroides sistémicos durante al menos 3 días y/u hospitalización y/o visita a urgencias. En el caso de pacientes tratados con CSO de mantenimiento, la exacerbación se definió como el uso de corticosteroides sistémicos al doble de la dosis de mantenimiento durante al menos 3 días.

Como variables secundarias se incluyeron: a) tiempo hasta la primera exacerbación clínicamente relevante que requiriese CSO o sistémicos, hospitalización o visita a urgencias, b) frecuencia de exacerbaciones y tiempo hasta la primera exacerbación que requiriese hospitalización (incluyendo intubación e ingreso en unidad de cuidados intensivos) o visita a urgencias, c) cambio en la función pulmonar, evaluada como el cambio medio con respecto a los valores basales en los valores VEF1 pre y post-broncodilatador durante las 52 semanas de tratamiento y d) cambio medio en el ACQ y en el AQLQ (cuestionario de calidad de vida en el asma) en el estudio DREAM o el cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ) en el estudio MENSA.

Resultados

En total se reclutaron 1.192 pacientes, mayoritariamente mujeres (60%) y con una media de edad de 49 a√Īos (rango: 12-82 a√Īos). El 54% hab√≠a sufrido asma durante m√°s de 15 a√Īos y el 55% hab√≠a tenido ‚Č•3 exacerbaciones en los 12 meses previos al screening (media: 3,6). Aproximadamente un tercio de los pacientes estaban tomando CSO de manera continuada, con una mediana de dosis equivalente a prednisona de 10 mg/d√≠a.
El VEF1 medio fue del 61% del valor predicho. La severidad del asma fue comparable en los dos estudios. El uso de CSO fue más frecuente en el estudio DREAM (31%) en comparación a MENSA (24%).

La mayoría de los pacientes completaron el estudio: 84% en el primer estudio y el 94% en el segundo.

Variable principal y sus componentes

En ambos estudios mepolizumab mostró una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes frente a placebo, del 48% (estudio DREAM) y 53% (estudio MENSA) (Tablas 1 y 2).
Un an√°lisis pre-especificado del estudio MENSA seg√ļn el n√ļmero de eosin√≥filos en sangre, mostr√≥ una respuesta aumentada a mepolizumab en pacientes con un recuento basal m√°s elevado (‚Č•500/mL) (10). Asimismo, la interacci√≥n se observ√≥ en un an√°lisis post-hoc combinado de ambos estudios (8). En dicho an√°lisis, el 33% de pacientes presentaba un recuento basal de eosin√≥filos ‚Č•500/őľL, el 47% ten√≠an un recuento entre 300- 500/őľL, y el 22% ten√≠an un recuento basal de eosin√≥filos <300/őľL (8).Se observ√≥ una mayor reducci√≥n (73%) en la tasa de exacerbaciones cl√≠nicamente relevantes en los subgrupos de pacientes con niveles basales de eosin√≥filos en sangre m√°s elevados (‚Č•500/őľL), que adem√°s presentaban la tasa de exacerbaciones m√°s elevada (2,49/a√Īo en el brazo placebo vs. 0,67/a√Īo en el grupo tratado). En los subgrupos de pacientes con niveles basales de eosin√≥filos en sangre entre 300-500/ őľL y en aquellos con niveles basales <300/őľL, la reducci√≥n fue de alrededor de un 40% y un 30%, respectivamente.

Tabla 1. Frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes a la semana 52 (estudio DREAM, ITT modificada)

Mepolizumab 75 mg

(iv)

n=153

Placebo

n= 155

Exacerbaciones clínicamente relevantes (Variable principal)

Tasa anualizada de
exacerbaciones

1,24

2,40

% reducción vs.

placebo

48%

Razón de tasas

(mepolizumab/pla cebo)(IC95%)

0,52 (0,39-0,69)

Valor p

<0,001*

Exacerbaciones que requirieron hospitalización/visita a urgencias

Razón de tasas (IC95%)

0,40 (0,19-0,81)

Valor p

0,011*

Exacerbaciones que requirieron hospitalización

Razón de tasas (IC 95%)

0,61 (0,28-1,33)

Valor p

0,214

*Diferencias estadísticamente significativas

Tabla 2. Frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes a la semana 32 (Estudio MENSA, ITT modificada)

Mepolizumab 100 mg

(s.c.)

n= 194

Placebo n= 191

Exacerbaciones clínicamente relevantes (Variable principal)

Tasa anualizada de
exacerbaciones

0,83

1,74

% de reducción relativa
vs. placebo

53%

Razón de tasas
(IC 95% )

0,47 (0.35, 0.64)

Valor p

<0,001*

Exacerbaciones que requirieron hospitalización/visita a urgencias

Tasa anualizada de exacerbaciones

0,08

0,20

Razón de tasas (IC95%)

0,39 (0,18-0,83)

Valor p

0,015*

Exacerbaciones que requirieron hospitalización

Tasa anualizada de exacerbaciones

0,03

0,10

Razón de tasas (IC 95%)

0,31 (0,11-0,91)

Valor p

0,034*

*Diferencias estadísticamente significativas

Variables secundarias

En el estudio DREAM, el tratamiento con la dosis de 75 mg administrada por vía i.v., no mostró diferencias estadísticamente significativas vs. placebo en cuanto a la función pulmonar, ni en el control del asma ni en el control de síntomas ni en la calidad de vida evaluados mediante los cuestionarios ACQ y AQLQ.

Por el contrario, en el estudio MENSA, el tratamiento con mepolizumab 100 mg administrado por v√≠a s.c. mostr√≥ una mejor√≠a estad√≠sticamente significativa y cl√≠nicamente relevante respecto a placebo en el VEF1 post-broncodilatador de 138 ml (IC 95%: 43- 232, p=0,004) (12). Tambi√©n se observaron diferencias significativas en la calidad de vida, con un cambio en la puntuaci√≥n en el SGRQ de 7 puntos (IC 95%: -10,2; -3,8, p<0,001), as√≠ como en el control del asma,con un cambio en la puntuaci√≥n del ACQ de -0,44 puntos (IC 95%: -0,63; -0,25; p<0,001), en este √ļltimo caso sin relevancia cl√≠nica (13,14).

Estudio SIRIUS (11)

En el estudio SIRIUS (n=135) se analizó el efecto de la dosis de 100 mg de mepolizumab por vía s.c. administrado cada 4 semanas sobre la reducción del uso de CSO a las 20 semanas de tratamiento, manteniendo sin cambios el resto del tratamiento.

Los criterios de inclusión fueron los mismos que para el estudio MENSA, salvo que el requisito de exacerbaciones frecuentes fue sustituido por la necesidad de tratamiento de mantenimiento con corticosteroides (de 5 mg a 35 mg/día de prednisona o equivalente).

Con el fin de establecer la menor dosis de CSO necesaria para el control de los síntomas, este estudio incluyó una fase de optimización de la dosis de 3-10 semanas previa a la aleatorización.

Esta dosis deb√≠a mantenerse durante 4 semanas m√°s (fase de inducci√≥n), antes de iniciar una fase de reducci√≥n seg√ļn un algoritmo predefinido. Esta etapa se prolong√≥ hasta 16 semanas y fue seguida de la √ļltima fase de 4 semanas de duraci√≥n (fase de mantenimiento), en la que no se realiz√≥ ning√ļn ajuste en la dosis y se procedi√≥ a la evaluaci√≥n de las variables.

La variable principal fue el porcentaje de reducción en la dosis de CSO durante las semanas 20-24, respecto a los valores de la fase de optimización.

Como variables secundarias se estudiaron: a) proporci√≥n de pacientes con una reducci√≥n ‚Č•50% en la dosis diaria de CSO con respecto a los valores iniciales, b) proporci√≥n de pacientes que alcanzaron una reducci√≥n en la dosis diaria a ‚ȧ5 mg, c) proporci√≥n de pacientes a los que se retiran los CSO y d) mediana del porcentaje de reducci√≥n con respecto a valores basales en la dosis diaria de CSO.

Otras variables incluyeron las tasas anualizadas de exacerbaciones, el cambio medio en el VEF1 con respecto a los valores iniciales y la evaluación de la calidad de vida, mediante distintos cuestionarios.

Resultados

La mayor√≠a de la poblaci√≥n incluida eran mujeres (55%), con una media de edad de 50 a√Īos y con una duraci√≥n media de la enfermedad de 19 a√Īos.

El 90% de los pacientes incluidos ten√≠a ‚Č•150 eosin√≥filos/¬ĶL entre la primera y tercera visita y el 68% ten√≠a una historia de recuentos de eosin√≥filos ‚Č•300 eosin√≥filos/¬ĶL en los 12 meses previos.

Aproximadamente un tercio de los sujetos en cada brazo de tratamiento (33%) había sido previamente tratado con omalizumab.

La mayor√≠a de ellos (el 85% en el brazo placebo y el 83% mepolizumab) hab√≠a presentado al menos una exacerbaci√≥n en los 12 meses previos. La media de exacerbaciones previas fue ligeramente superior en los pacientes que fueron tratados con mepolizumab (3,3/a√Īo) en comparaci√≥n con los que recibieron placebo (2,9/a√Īo). Del mismo modo, un porcentaje mayor de pacientes de los incluidos en el brazo mepolizumab hab√≠a requerido hospitalizaci√≥n o visita a urgencias con respecto a placebo (33% vs. 17%) o requiri√≥ hospitalizaci√≥n por las exacerbaciones (20% vs. 14%).

Por el contrario, la mediana de la dosis diaria optimizada de CSO fue mayor en el brazo de tratamiento con placebo (12,5 mg) con respecto a mepolizumab (10 mg).

Variable principal

En la variable principal pre-especificada, una proporción mayor de pacientes tratados con mepolizumab experimentó una reducción del 90-100% en el uso de CSO (23%) con respecto a placebo (11%) mientras que el 36% de los pacientes que recibieron mepolizumab no experimentó una reducción en la dosis de CSO vs. un 56% del grupo placebo (Tabla 3).

Tabla 3. Porcentaje de reducción del uso de CSO vs inicial (Estudio

SIRIUS, ITT)

Mepolizumab 100 mg

(s.c.)

n= 69

Placebo n= 66

% reducción en CSO vs. basal (semanas 20-24)

90% - 100%

16 (23%)

7(11%)

75% - < 90%

12 (17%)

5 (8%)

50% - <75%

9 (13%)

10 (15%)

>0% - <50%

7 (10%)

7(11%)

Sin descenso en

CSO/falta de control del asma/retirada de tratamiento

25 (36%)

37 (56%)

Odds ratio(IC 95%)

2,39 (1,25-4,56)

valor p

0,008*

* Diferencias estadísticamente significativas

Variables secundarias

No hubo diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de pacientes con una reducción en la dosis diaria de CSO a 0 mg/día, aunque sí en el resto de las variables (Tabla 4).

Tabla 4. Variables secundarias estudio SIRIUS (ITT)

Mepolizumab 100 mg

(s.c.) N= 69

Placebo

N= 66

Reducción en la dosis

diaria de CSO a 0 mg/día

10 (14%)

5 (8%)

Odds ratio(IC 95%)

1,67 (0,49-5,75)

Valor p

0,414

Reducción en la dosis diaria de CSO a

‚ȧ5mg/d√≠a

37 (54%)

21 (32%)

Odds ratio(IC 95%)

2,45 (1,12-5,37)

Valor p

0,025*

Mediana del % individual

de reducción en dosis diaria de CSO

50,0 (20,0-75,0)

0,0 (-20,0-33,3)

Diferencia (IC 95%)

-30,0 (-66,7-0,0)

Valor p

0,007*

* Diferencias estadísticamente significativas

Otras variables
La tasa de exacerbaciones por paciente-a√Īo fue de 1,44 en el grupo tratado con mepolizumab y de 2,12 en el grupo placebo (RR: 0,68; IC 95%: 0,47-0,99, p=0,04).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos tratamientos con respecto a la función pulmonar, mientras que sí hubo diferencias estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en el SGRQ y el ACQ.

Seguridad (8)

Un total de 1.229 pacientes con asma eosinofílica grave recibieron al menos una dosis de mepolizumab, de los cuales 1.018 fueron tratados con la dosis de 100 mg administrada por vía subcutánea. De ellos, 138 pacientes (14%) fueron tratados hasta 12 meses, mientras que 880 (86%), lo fueron durante 12-24 meses.

La proporci√≥n de pacientes que present√≥ alg√ļn efecto adverso fue similar en ambos grupos de tratamiento (82% grupo placebo vs. 79% grupo mepolizumab 100 mg s.c.)

La mayoría de los acontecimientos adversos fueron considerados de intensidad leve a moderada y se resolvieron en pocos días. Los efectos adversos comunicados con más frecuencia fueron cefalea y nasofaringitis. También se han descrito con frecuencia: infecciones de vías respiratorias y urinarias, reacciones de hipersensibilidad, eczema, dolor abdominal superior, dolor de espalda, y alteraciones relacionadas con la administración (reacciones locales en el sitio de inyección, pirexia).

La incidencia de efectos adversos graves fue inferior en el grupo tratado con mepolizumab 100 mg s.c. (6%) y 75 mg i.v. (10%) con respecto a placebo (15%).

El n√ļmero de pacientes que abandonaron los ensayos por la aparici√≥n de efectos adversos fue bajo y tambi√©n inferior en el caso de mepolizumab 100 mg s.c. (1%) y 75 mg i.v. (1%) que en el grupo placebo (3%).

Ocurrieron un total de 8 muertes (5 en los estudios controlados y 3 en las fases de extensión). Dos de ellas correspondieron a sujetos que habían recibido placebo. Cinco de ellas se consideraron como no relacionadas con mepolizumab y en uno de los casos no pudo excluirse su relación completamente.

El potencial inmunogénico de mepolizumab parece bajo. En los estudios controlados con placebo, el 6% de los pacientes tratados con 100 mg s.c. y el 2% de los tratados con 75 mg i.v., presentaron anticuerpos anti-mepolizumab tras la administración de al menos una dosis. La mayoría de los anticuerpos tenían bajos títulos y fueron transitorios, desarrollándose principalmente en los 4 primeros meses de tratamiento.

Se detectó un paciente con anticuerpos neutralizantes. Si bien esto no pareció impactar en la farmacocinética y farmacodinamia de mepolizumab, no puede descartarse, en casos aislados, un efecto en las concentraciones de medicamento y los eosinófilos.

Durante la fase de evaluaci√≥n, la compa√Ī√≠a aport√≥ los datos procedentes del estudio de extensi√≥n MEA115661, que incluy√≥ un total de 651 pacientes que recibieron al menos una dosis de mepolizumab (126 procedentes del estudio SIRIUS y 525 del MENSA) y proporcion√≥ datos hasta las 84 semanas de tratamiento. La incidencia y tipo de efectos adversos fueron consistentes con los comunicados en los estudios pivotales.

DISCUSI√ďN

Mepolizumab ha mostrado una reducci√≥n relativa del riesgo de exacerbaciones graves de aproximadamente el 50% en pacientes no adecuadamente controlados a pesar de recibir dosis elevadas de CSI y/o CSO en los estudios pivotales DREAM y MENSA. En t√©rminos absolutos, las diferencias en las tasas anualizadas de exacerbaciones con respecto a placebo fueron de 1,16 exacerbaciones/paciente/a√Īo en el primer estudio y de 0,91 exacerbaciones/paciente/a√Īo en el segundo.

La evidencia existente sugiere que un recuento alto de eosin√≥filos (>300-400 c√©lulas/ őľL) se asocia con ataques m√°s frecuentes de asma (13,14). Una tendencia similar se observ√≥ en los estudios con mepolizumab, en los que se notific√≥ de manera consistente una tasa anual de exacerbaciones ‚Č•2 en los pacientes con un recuento basal de eosin√≥filos >300/őľL en sangre (7). En un an√°lisis preespecificado del estudio MENSA y posteriormente, en un an√°lisis post-hoc combinado de los estudios DREAM y MENSA se observ√≥ una mayor reducci√≥n (73%) en la frecuencia de exacerbaciones cl√≠nicamente relevantes en los subgrupos de pacientes con niveles plasm√°ticos basales de eosin√≥filos m√°s elevados (‚Č•500/őľL) con respecto a los pacientes con cifras basales de eosin√≥filos entre 300- 500/őľL y <300/őľL con reducciones del 40% y 30% respectivamente, lo cual es consistente con el mecanismo de acci√≥n de mepolizumab y gravedad de la enfermedad (8).

Por otro lado, en el estudio SIRIUS, un 64% de los pacientes tratados con mepolizumab experiment√≥ alg√ļn grado de reducci√≥n en su dosis diaria de CSO, en comparaci√≥n con el 44% en el grupo placebo. Estos resultados, si bien proceden de una evaluaci√≥n realizada en 4 semanas, fueron respaldados por los obtenidos en el estudio de extensi√≥n MEA115661.

Estos resultados se consideran cl√≠nicamente relevantes, teniendo en consideraci√≥n que en la actualidad no existe ning√ļn tratamiento espec√≠fico para pacientes con asma grave de fenotipo eosinof√≠lico que contin√ļan no controlados a pesar del tratamiento con dosis elevadas de CSI+LABA y/o CSO.

En cuanto a las mejorías en la función pulmonar se obtuvieron resultados inconsistentes. En los estudios DREAM y SIRIUS no hubo diferencias estadísticamente significativas vs. placebo con respecto a la función pulmonar, mientras que en el estudio MENSA se observaron diferencias estadísticamente significativas y clínicamente relevantes (12).

En cuanto a la calidad de vida, se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en dos (MENSA y SIRIUS) de los tres ensayos clínicos (8), las cuales pueden considerarse clínicamente relevantes, de acuerdo a datos de la literatura (15-17).

No se han identificado problemas de seguridad importantes en el tratamiento con mepolizumab, si bien existen datos limitados respecto a la seguridad a largo plazo correspondiente a la dosis y vía de administración autorizada (mepolizumab 100 mg por vía subcutánea).

Es importante destacar que cerca del 30% de los pacientes diagnosticados de asma eosinofílica presentan signos y síntomas compatibles con el fenotipo de asma alérgica persistente y cumplen los criterios para ser tratados con omalizumab (8,18). Actualmente no existen datos suficientes para la recomendación de un tratamiento u otro en esta subpoblación (19).

CONCLUSI√ďN

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que ha sido autorizado como tratamiento adicional en el asma eosinofílica refractaria grave en pacientes adultos.

Ha demostrado ser eficaz en la reducción de exacerbaciones y en la reducción de la dosis diaria de CSO en pacientes con asma eosinofílica grave que no se encuentran adecuadamente controlados a pesar del tratamiento con dosis elevadas de CSI+LABA y/o CSO.

Estos resultados fueron consistentes en todos los subgrupos, apreciándose la mayor reducción en la frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes en aquellos pacientes con niveles plasmáticos basales de eosinófilos más elevados.

En la actualidad no existe ning√ļn tratamiento espec√≠fico para esta enfermedad, por lo que mepolizumab podr√≠a considerarse una √ļltima l√≠nea de tratamiento en aquellos pacientes con asma grave no controlada a pesar del tratamiento recomendado por la gu√≠as actuales (1,4,5) y cuyo fenotipo eosinof√≠lico haya sido caracterizado adecuadamente.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Tras un estudio farmacoecon√≥mico y teniendo en cuenta el elevado impacto presupuestario de su introducci√≥n en terap√©utica, parece necesario utilizar este f√°rmaco priorizando a los pacientes con asma eosinof√≠lica refractaria grave que presenten recuentos de eosin√≥filos elevados (‚Č•500/őľL), en los que la eficacia y la eficiencia resultan netamente superiores al resto.

En pacientes con asma eosinof√≠lica grave y refractaria, con niveles de esosin√≥filos <500/őľL, pero con m√°s de dos exacerbaciones graves en el √ļltimo a√Īo que requieran el uso ‚Č•2 ciclos de corticosteroides orales o sist√©micos o aumento de la dosis de mantenimiento del mismo durante al menos 3 d√≠as, o m√°s de 1 exacerbaci√≥n grave que requiera hospitalizaci√≥n, ingreso en la uci o ventilaci√≥n mec√°nica, podr√≠a valorarse individualizadamente su uso si se aprecia un control muy deficiente del asma, refractario a las dem√°s opciones disponibles.

En pacientes con asma eosinofílico, que sea además mediada por IgE, candidatos a recibir mepolizumab u omalizumab, la selección tendrá en cuenta criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

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    Global Initiative for Asthma (GINA) 2015. Disponible en http://ginasthma.org/ [Acceso 12/11/2015].
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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Atención Primaria de Euskadi

Comunidad Autónoma de Andalucía

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.
El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Alergolog√≠a e Inmunolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Neumolog√≠a y Cirug√≠a Tor√°cica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y la Federaci√≥n Nacional de Asociaciones de Enfermos Respiratorios han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fe de erratas

Con fecha 21 de noviembre de 2016, se han corregido las siguientes erratas:

- En el apartado del Grupo de Expertos, Donde decía:

Comit√© de Evaluaci√≥n de Nuevos Medicamentos en el √Āmbito

Hospitalario de Euskadi:

Debe decir:

Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Atención Primaria de Euskadi

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.