Artritis reumatoide
Informe de Posicionamiento Terapéutico de baricitinib (Olumiant®) en artritis reumatoide


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de baricitinib (Olumiant庐) en artritis reumatoide

IPT, 35/2017. V1

Fecha de publicaci贸n: 19 de octubre de 20171

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria de etiolog铆a autoinmune que se caracteriza por la inflamaci贸n cr贸nica de la membrana sinovial, la cual conduce a la destrucci贸n progresiva de las estructuras articulares. La sintomatolog铆a t铆pica consiste en dolor, tumefacci贸n y rigidez articular, junto con la limitaci贸n funcional de las articulaciones afectadas. Puede haber tambi茅n manifestaciones extra- articulares (fatiga, anorexia, n贸dulos subcut谩neos, serositis o vasculitis). (1)

Su prevalencia a nivel mundial es de aproximadamente 1% de la poblaci贸n mundial, con una incidencia anual de 36/100.000 en mujeres y 14/100.000 en hombres. (2)

La prevalencia en Espa帽a (adultos) es del 0,5% oscilando entre un 0,2% en hombres y un 0,8% en mujeres, con un pico de frecuencia entre la franja de edad de los 40-60 a帽os. (3) Con respecto a la incidencia, los datos disponibles sit煤an la incidencia anual de AR en 8,3 casos/100000, siendo 11,3 casos/100000 en mujeres y 5,2 casos/100000 en hombres. (4)

La AR representa un problema de salud relevante tanto para el propio paciente como para la sociedad y el sistema nacional de salud, ya que la AR es responsable de hasta un 5% de las incapacidades laborales en Espa帽a. (5)

Se recomienda que el tratamiento de la AR se aborde de forma multidisciplinar, con especial 茅nfasis en el inicio del tratamiento farmacol贸gico espec铆fico de forma temprana. (6)

El tratamiento debe estar dirigido a alcanzar un estado de remisi贸n cl铆nica sostenida o, en su defecto, un grado de baja actividad inflamatoria de forma persistente evaluado por 铆ndices objetivos y validados. Este 煤ltimo puede ser un objetivo en pacientes con AR de larga evoluci贸n.

El abordaje farmacol贸gico incluye el uso de medicamentos dirigidos al control de los s铆ntomas a corto plazo [antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), 卤corticoides] y el inicio simult谩neo de una estrategia de medicamentos modificadores de la enfermedad (FAME). (6)

Los FAME son medicamentos de acci贸n relativamente lenta que adem谩s de proporcionar control sintom谩tico han demostrado evitar la progresi贸n del da帽o estructural e inducir la remisi贸n de la enfermedad. En la actualidad, los FAME se dividen en tres grandes grupos: FAME sint茅ticos convencionales [(metotrexato (MTX), leflunomida, hidroxicloroquina o sulfasalazina]; FAME biol贸gicos [agentes anti- factor de necrosis tumoral o anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab (ADA), certolizumab, golimumab), abatacept ( anti- CTLA4), tocilizumab (anti-IL-6) y rituximab (anti-CD20)]; y FAME sint茅ticos dirigidos (baricitinib y tofacitinib). (7)

Las recomendaciones actualmente vigentes en nuestro pa铆s, recomiendan utilizar de forma temprana FAME convencionales, como tratamiento de inicio de la AR. Dentro de los FAME convencionales, el MTX sigue siendo el medicamento de elecci贸n. Cuando no se obtiene una respuesta adecuada al tratamiento con MTX, se pueden utilizar otros FAME sint茅ticos en terapia secuencial o combinada o a帽adir un biol贸gico, en funci贸n de las caracter铆sticas del paciente y la presencia de factores de mal pron贸stico. (8)

BARICITINIB (OLUMIANT®)

Baricitinib est谩 autorizado para el tratamiento de AR activa moderada-grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerantes a uno o m谩s FAME. Baricitinib puede utilizarse en monoterapia o en combinaci贸n con MTXMTX. (9)

La dosis recomendada de baricitinib es de 4mg/d铆a, v铆a oral. La dosis adecuada en ancianos (鈮 75 a帽os), pacientes con antecedentes de infecciones cr贸nicas o recurrentes y pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina [ClCr] 30-60mL/min) es de 2mg/d铆a. La dosis de 2mg/d铆a tambi茅n puede considerarse en pacientes con control sostenido de la actividad de la enfermedad.

No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hep谩tica leve o moderada.

El tratamiento con baricitinib no est谩 recomendado en pacientes con insuficiencia hep谩tica grave ni en pacientes con un ClCr <30 mL/min.

Farmacolog铆a

Baricitinib es un inhibidor reversible y selectivo de la kinasa Janus tipos 1 y 2 (JAK1 y JAK2). Estas enzimas transducen se帽ales intracelulares involucradas en la hematopoyesis, la inflamaci贸n y la funci贸n inmune.

Eficacia

La eficacia de baricitinib se evalu贸 en cuatro estudios fase III, aleatorizados, doble-ciego, dos de ellos con una duraci贸n de 24 semanas (RA-BUILD, RA-BEACON) y los otros dos con una duraci贸n de 52 semanas (RA-BEGIN, RA-BEAM). (10) Las caracter铆sticas principales del dise帽o de estos estudios se resumen en la tabla 1.

De acuerdo a los criterios de inclusi贸n, los pacientes deb铆an tener AR con actividad moderada-grave seg煤n los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatolog铆a (ACR)/ Liga Europea frente al Reumatismo (EULAR) 2010 y presentar al menos 6 articulaciones dolorosas y 6 articulaciones inflamadas al iniciar el tratamiento.

Con respecto a tratamientos previos, la poblaci贸n incluida en cada estudio ten铆a las siguientes caracter铆sticas:

   - Estudio RA-BEGIN: pacientes na茂ve a MTX y a otros FAME convencionales y biol贸gicos;

   - Estudio RA-BEAM: pacientes con respuesta inadecuada a MTX y na茂ve para biol贸gicos;

   - Estudio RA-BUILD: pacientes con respuesta inadecuada o intolerantes a al menos un FAME convencional y na茂ve para biol贸gicos;

   - Estudio RA-BEACON: pacientes con respuesta inadecuada o intolerantes a al menos un FAME biol贸gico, incluyendo al menos un anti-TNF. Estos pacientes ten铆an tratamiento de fondo con FAME convencionales (MTX, leflunomida, hidroxicloroquina o sulfasalazina).

Todos los ensayos pivotales incluyeron placebo como control, excepto el ensayo RA-BEGIN, que al incluir pacientes na茂ve a MTX, emple贸 este medicamento como control activo. Adicionalmente, el ensayo RA-BEAM incluy贸 como objetivo secundario una comparaci贸n directa frente a adalimumab.

El objetivo principal de los estudios controlados con placebo (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON) fue comparar la eficacia de baricitinib (4mg) frente a placebo en funci贸n del ACR20 en la semana 12 de tratamiento. El objetivo principal del estudio en pacientes na茂ve a MTX (RA-BEGIN) fue demostrar la no inferioridad de baricitinib (4mg) frente a MTX (ambos en monoterapia) en funci贸n del ACR20 en la semana 24 de tratamiento.

Aquellos pacientes que completaron los estudios fase 3, ten铆an la posibilidad de participar en el estudio de extensi贸n a largo plazo, hasta un m谩ximo de 4 a帽os de tratamiento continuado. En la fase de extensi贸n, aquellos pacientes con datos de baja actividad y estables, se aleatorizaron a mantener la dosis de 4mg/d铆a o a reducir la dosis a 2mg/d铆a.

Tabla 1: Resumen del dise帽o de los estudios pivotales (9)

Nombre
Ensayo

(Duraci贸n)

Poblaci贸n
(N煤mero)

Brazos de tratamiento

Resumen de las principales medidas de
resultado

RA-BEGIN
(52 semanas)

Na茂ve a MTX1
(584)

鈥 Olumiant 4 mg QD
鈥 Olumiant 4 mg QD + MTX
鈥 MTX

鈥 Variable primaria: ACR20 a la semana 24
鈥 Funci贸n f铆sica (HAQ-DI)
鈥 Progresi贸n radiogr谩fica (mTSS)
鈥 Baja actividad de la enfermedad y Remisi贸n
(SDAI)

RA-BEAM
(52 semanas)

MTX-RI2
(1305)

鈥 Olumiant 4 mg QD
鈥 Adalimumab 40 mg SC Q2W
鈥 Placebo

Todos los pacientes con tratamiento de fondo con MTX

鈥 Variable primaria: ACR20 a la semana 12
鈥 Funci贸n f铆sica (HAQ-DI)
鈥 Progresi贸n radiogr谩fica (mTSS)
鈥 Baja actividad de la enfermedad y Remisi贸n
(SDAI)
鈥 Rigidez Matutina de las Articulaciones

RA-BUILD
(24 semanas)

FAMEc-RI3
(684)

鈥 Olumiant 4 mg QD
鈥 Olumiant 2 mg QD
鈥 Placebo

Tratamiento de fondo con FAMEc5 a
una dosis estable al ser incluidos en
el ensayo

鈥 Variable primaria: ACR20 a la semana 12
鈥 Funci贸n f铆sica (HAQ-DI)
鈥 Baja actividad de la enfermedad y remisi贸n
(SDAI)
鈥 Progresi贸n radiogr谩fica (mTSS)
鈥 Rigidez Matutina de las Articulaciones

RA-BEACON
(24 semanas)

antiTNF-RI4
(527)

鈥 Olumiant 4 mg QD
鈥 Olumiant 2 mg QD
鈥 Placebo

Tratamiento de fondo con FAMEc5

鈥 Variable primaria: ACR20 a la semana 12
鈥 Funci贸n f铆sica (HAQ-DI)
鈥 Baja actividad de la enfermedad y Remisi贸n
(SDAI)

1 Pacientes que hab铆an recibido menos de 3 dosis de MTX; na茂ve a otros FAMEs convencionales o biol贸gicos;
2 Pacientes que hab铆an tenido una respuesta inadecuada a MTX (+/- otros FAMEc); na茂ve a biol贸gicos;
3 Pacientes que hab铆an tenido una respuesta inadecuada o fueron intolerantes a 鈮 1 FAMEc; na茂ve a biol贸gicos;
4 Pacientes que hab铆an tenido una respuesta inadecuada o fueron intolerantes a 鈮 1 FAMEb; incluyendo al menos un antiTNF;
5Los FAMEc concomitantes m谩s frecuentes incluyeron MTX, hidroxicloroquina, leflunomida y sulfasalazina.

Resultados

En los estudios se incluyeron un total de 3.100 pacientes, aleatorizados a MTX, placebo, adalimumab, baricitinib 2mg o baricitinib 4mg.
La media de edad fue de 49,9-55,7 a帽os y aproximadamente el 78% de pacientes eran mujeres.
La mediana de tiempo desde el diagn贸stico de AR se encontraba entre los 0,2 a帽os (estudio RA-BEGIN) y los 10,7 a帽os (estudio RA- BEACON). En la inclusi贸n, los pacientes presentaban una media de 13,8-15,9 articulaciones dolorosas y 9,8-11,9 articulaciones inflamadas, de un m谩ximo de 28 articulaciones evaluadas.
Los principales resultados de eficacia se resumen en la tabla 2.
En los 4 estudios, el tratamiento con baricitinib 4mg/d铆a produjo mejor铆as estad铆sticamente significativas en los signos y s铆ntomas de la AR, como determinaron los criterios de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70, en comparaci贸n con el placebo, metotrexate o adalimumab, en la semana 12 (tabla 2).
Los resultados del resto de variables secundarias en los 4 estudios fueron consistentes (tabla 2).

Tabla 2: resumen de resultados de los estudios pivotales (10)

Nota: Las proporciones de respondedores en cada momento de evaluaci贸n se basan en aquellos inicialmente aleatorizados a tratamiento (N). Los pacientes que abandonaron o que recibieron tratamiento de rescate fueron considerados como no respondedores a partir de entonces. Abreviaturas: ADA = adalimumab; MTX = metotrexato; OLU = Olumiant; PBO = Placebo * p 鈮 0,05; ** p 鈮 0,01;
*** p 鈮 0,001 vs. placebo (vs. MTX para el ensayo RA-BEGIN) 鈥 p 鈮 0,05; 鈥犫 p 鈮 0,01; 鈥犫犫 p 鈮 0,001 vs. Adalimumab.

Los datos disponibles, en t茅rminos de ACR20, ACR50 y ACR70, indican que la eficacia de baricitinib se mantiene hasta los 2 a帽os de tratamiento (9,10).

En el subgrupo de pacientes con respuesta inadecuada a anti- TNF, incluidos en el estudio RA-BEACON, los resultados (medidos por respuesta ACR20 en la semana 12) fueron consistentes con los observados en el resto de estudios.

La progresi贸n del da帽o articular tambi茅n se vio reducida con el tratamiento con baricitinib, tal y como sugieren los resultados radiol贸gicos (tabla 3).

Con respecto a la respuesta de la funci贸n f铆sica, el tratamiento con baricitinib, 卤FAME convencionales, mejor贸 la funci贸n f铆sica (evaluada mediante el 脥ndice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluaci贸n de la Salud [HAQ-DI]) frente a los comparadores (placebo, MTX, adalimumab), en las semanas 12, 24 y 52. La proporci贸n de pacientes que alcanzaron una mejor铆a HAQ-DI 鈮 0,30 fue tambi茅n mayor con baricitinib en comparaci贸n con placebo o MTX en la semana 12 (Tabla 2). Las mejor铆as se observaron a partir de la semana 1, y en los ensayos RA-BEGIN y RA-BEAM se mantuvieron hasta 52 semanas. En relaci贸n a la calidad de vida, los pacientes tratados con baricitinib notificaron mejor铆as en la calidad de vida (medida con el cuestionario de Salud [SF-36]) y en fatiga (medida con la escala de Fatiga para la Evaluaci贸n Funcional en el Tratamiento de Enfermedades Cr贸nicas [FACIT-F]).

Tabla 3 Cambios radiol贸gicos (10)

Ensayo

RA-BEGIN
Pacientes na茂ve a MTX

RA-BEAM
Pacientes MTX-RI

RA-BUILD
Pacientes FAMEc-RI

Grupo de
tratamiento

MTX

OLU
4 mg

OLU
4 mg
+ MTX

PBOa

OLU
4 mg

ADA
40 mg
Q2W

PBO

OLU
2 mg

OLU
4 mg

脥ndice Total de Sharp modificado, cambio medio desde el estado basal:

Semana 24

0,61

0,39

0,29*

0,90

0,41***

0,33***

0,70

0,33*

0,15**

Semana 52

1,02

0,80

0,40**

1,80

0,71***

0,60***

脥ndice de Erosi贸n, cambio medio desde el estado basal:

Semana 24

0,47

0,33

0,26*

0,61

0,29***

0,24***

0,47

0,30

0,11**

Semana 52

0,81

0,55

0,34**

1,23

0,51***

0,42***

脥ndice de Disminuci贸n del Espacio Articular, cambio medio desde el estado basal:

Semana 24

0,14

0,06

0,03

0,29

0,12**

0,10**

0,23

0,03*

0,04*

Semana 52

0,21

0,25

0,06

0,58

0,21***

0,19**

Proporci贸n de pacientes sin progresi贸n radiogr谩ficab:

Semana 24

68 %

76 %

81 %**

70 %

81 %***

83 %***

74 %

72 %

80 %

Semana 52

66 %

69 %

80 %**

70 %

79 %**

81 %**

a Datos de placebo a la semana 52 derivados de la extrapolaci贸n lineal b No progresi贸n, definido como cambio en el 脥ndice total de Sharp modificado (mTSS) 鈮 0; * p 鈮 0,05; ** p 鈮 0,01; *** p 鈮 0,001 vs. placebo (vs. MTX para el ensayo RA-BEGIN).

En el ensayo RA-BEACON (pacientes con respuesta inadecuada a FAME biol贸gicos, incluyendo al menos un anti-TNF), ambas dosis de baricitinib mostraron mejoras estad铆sticamente significativas en la mayor铆a de las medidas, siendo, en general, m谩s r谩pidas y de mayor magnitud con la dosis de 4 mg que con la de 2 mg. Hubo mejoras respecto a placebo a las 24 semanas en pacientes con funcionamiento f铆sico normal (HAQ-DI <0,5; p 鈮0,001), reducciones en fatiga (FACIT-F 鈮3.56; p鈮0,05), mejoras en PtGA (p 鈮0,001), dolor (p鈮0,001) y reducciones en la duraci贸n de la rigidez matutina de las articulaciones ( p<0,01). (11).

Seguridad

En los ensayos cl铆nicos en AR, un total de 3464 pacientes fueron tratados con baricitinib, de los cuales 2.166 pacientes estuvieron expuestos al medicamento durante al menos un a帽o.

Las reacciones adversas m谩s frecuentemente notificadas con el tratamiento con baricitinib (en monoterapia o en combinaci贸n) fueron el aumento del LDLc (33,6%), infecciones del tracto respiratorio superior (14,7%) y n谩useas (2,8%). (10).

A continuaci贸n se describen las reacciones adversas de inter茅s. A menos que se indique lo contrario, la informaci贸n se refiere a los ensayos controlados de hasta 16 semanas de duraci贸n.

N谩useas

En pacientes na茂ve, a lo largo de 52 semanas, las n谩useas fueron m谩s frecuentes para el tratamiento en combinaci贸n con MTX+baricitinib (9,3%) que para MTX en monoterapia (6,2%) o baricitinib en monoterapia (4,4%). Se notificaron n谩useas m谩s frecuentemente durante las primeras 2 semanas de tratamiento.

Infecciones

Se notificaron infecciones m谩s frecuentemente en los grupos tratados con baricitinib que en placebo (31,9%, 28,8% y 24,1% en los grupos de baricitinib 4 mg, baricitinib 2 mg y placebo, respectivamente). La mayor铆a de estas infecciones fueron de intensidad leve-moderada.

Con respecto a los tipos de infecciones, las tasas de frecuencia para baricitinib y placebo, respectivamente, fueron las siguientes: infecciones del tracto respiratorio superior (14,7% vs.11,7%), infecciones del tracto urinario (3,4% vs. 2,7%), gastroenteritis (1,6% vs. 0,8%), herpes simple (1,8% vs. 0,7%) y herpes z贸ster (1,4% vs. 0,4%).

En pacientes na茂ve, a lo largo de 52 semanas, las infecciones del tracto respiratorio superior fueron m谩s frecuentes para el tratamiento en combinaci贸n con MTX+baricitinib (26,0%) que para MTX en monoterapia (22,9%) o baricitinib en monoterapia (22,0%).

En general, la tasa de infecciones graves fue similar para baricitinib (1,1%) y placebo (1,2%), manteni茅ndose estable durante el tratamiento a largo plazo. Las infecciones graves m谩s frecuentes notificadas en los pacientes tratados con baricitinib fueron herpes z贸ster y celulitis.

En los ensayos cl铆nicos se notificaron casos de reactivaci贸n de infecciones latentes tanto virales (p.ej. herpes z贸ster, herpes simplex) como bacterianas (tuberculosis [TBC]). Con respecto a TBC, en los ensayos fase 3 un 8% de pacientes fue diagnosticado de TBC latente en la visita basal. Todos los casos de reactivaci贸n notificados (n=8) durante los estudios ocurrieron en zonas end茅micas (Asia, Sur谩frica, Rusia. Argentina) o en pacientes tratados con otros factores predisponentes (por ej., corticoides, en 4 casos).

Con respecto a la reactivaci贸n viral, se notificaron con m谩s frecuencia casos de herpes z贸ster y herpes simplex en los pacientes tratados con baricitinib que con MTX o placebo. Esto casos fueron m谩s frecuentes en pacientes 鈮 65 a帽os de edad que hab铆an sido tratados previamente con FAME biol贸gicos y convencionales, en poblaci贸n asi谩tica y en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes. La mayor铆a de los casos (95%) fueron de intensidad leve o moderada, con respuesta adecuada al tratamiento antiviral convencional en el 81% de los casos. De los 170 casos notificados en los 4 ensayos cl铆nicos pivotales, 9 presentaron alguna complicaci贸n (por ej., 7 casos de diseminaci贸n a dermatomas adyacentes, 2 casos de aparici贸n de par谩lisis facial), sin que ocurriesen casos de afectaci贸n visceral.

Elevaci贸n de enzimas hep谩ticas

Globalmente, en los ensayos del desarrollo cl铆nico de baricitinib se observaron elevaciones de enzimas hep谩ticas (alanina transaminasa (ALT) y en la aspartato transaminasa (AST) 鈮5x l铆mite superior normal (LSN)) en menos del 1% de los pacientes. La mayor铆a de las elevaciones fueron asintom谩ticas y transitorias y se notificaron m谩s frecuentemente en pacientes tratados concomitantemente con medicamentos con potencial hepatot贸xico, como por ejemplo MTX. Las caracter铆sticas e incidencia de la elevaci贸n de transaminasas permanecieron estables en el tiempo, incluido en el tratamiento a largo plazo.

Elevaciones de l铆pidos

El tratamiento con baricitinib se asoci贸 con aumentos dosis- dependientes en los niveles de l铆pidos plasm谩ticos, sin afectar el coeficiente LDL/HDL. Las elevaciones se observaron a las 12 semanas y se mantuvieron estables, incluido en el estudio a largo plazo.

En ensayos que incluyeron ambas dosis, se observ贸 un aumento del colesterol total 鈮 5,17 mmol/l, en un 48,8%, 34,7% y 17,8%, en los grupos que recibieron 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente. Los datos disponibles sugieren una relaci贸n dosis-efecto.

Las elevaciones en el colesterol LDL disminuyeron a niveles pre- tratamiento en respuesta al tratamiento con estatinas.

Creatina fosfoquinasa (CPK)

Los aumentos de CPK se notificaron con m谩s frecuencia en los pacientes tratados con baricitinib que en placebo, con elevaciones de CPK 鈮 5 x LSN en el 1,5%, 0,8% y 0,6% de los pacientes que recibieron 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente (tratamiento hasta 16 semanas). La mayor铆a de los casos fueron transitorios y no precisaron la interrupci贸n del tratamiento. En los ensayos cl铆nicos no hubo casos confirmados de rabdomiolisis.

Neutropenia

Se notificaron m谩s frecuentemente casos de neutropenia (<1 x 109 c茅lulas/l) en pacientes tratados con baricitinib (0,3%) que en los tratados con placebo (0%). No se observ贸 una relaci贸n clara entre los casos de neutropenia y la aparici贸n de infecciones graves. Asimismo, las caracter铆sticas e incidencia de los casos de neutropenia permanecieron estables en el tiempo con respecto a las cifras basales.

Trombocitosis

Se notificaron casos de trombocitosis (recuentos de plaquetas por encima de 600 x 109 c茅lulas/l) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con 4 mg de baricitinib (2,0%) que en los pacientes tratados con placebo (1,1%). No se observ贸 una asociaci贸n entre los casos de trombocitosis y eventos tromb贸ticos. Las caracter铆sticas e incidencia de los aumentos en los recuentos de plaquetas permanecieron estables en el tiempo en un valor m谩s alto que el valor basal incluido en el estudio de extensi贸n a largo plazo.

Linfoma

Se notificaron 5 casos de linfoma en pacientes tratados con baricitinib [IR de 0,095 por 100 pacientes-a帽os de exposici贸n (IC 95%, 0,031-0,223). En general, el riesgo de tumores malignos, incluyendo linfoma, se incrementa en pacientes con artritis reumatoide y en aquellos tratados con medicamentos inmunomoduladores. Los valores observados en los estudios cl铆nicos con baricitibib no exceden los notificados en otros ensayos cl铆nicos (0,02-0,21) en pacientes con AR tratados con MTX u otros FAME sint茅ticos convencionales.

Los datos cl铆nicos disponibles en la actualidad son insuficientes para extraer conclusiones. Este riesgo potencial se est谩 evaluando de forma espec铆fica en el periodo post-autorizaci贸n. (10).

DISCUSI脫N

Baricitinib es un inhibidor reversible y selectivo de la kinasas JAK1 y JAK2, autorizado en la Uni贸n Europea para el tratamiento de artritis reumatoide activa moderada-grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerantes uno o m谩s FAME. Puede ser administrado en monoterapia o en combinaci贸n con MTX.

Su autorizaci贸n de comercializaci贸n se basa principalmente en la demostraci贸n de eficacia de baricitinib (卤MTX) en el control de signos y s铆ntomas, y en la mejor铆a de la actividad funcional en pacientes con AR moderada-grave, con respuesta inadecuada (o intolerancia) a FAME sint茅ticos convencionales y/o con respuesta inadecuada (o intolerancia) a FAME biol贸gicos (principalmente anti- TNF). Por lo tanto, desde la perspectiva de la pr谩ctica cl铆nica, los usos actualmente autorizados constituyen una segunda o una tercera l铆nea de tratamiento.

Con respecto al uso en pacientes no previamente tratados con MTX (estudio RA-BEGIN), ya que la indicaci贸n en pacientes na茂ve al tratamiento no es el objeto de este informe, s贸lo los datos referidos al uso de baricitinib en monoterapia se comentar谩n m谩s adelante.

En los estudios RA-BEAM y RA-BUILD, ambos en pacientes na茂ve a biol贸gicos y con respuesta inadecuada al menos a un FAME convencional sint茅tico, el objetivo principal fue la comparaci贸n con placebo en t茅rminos de ACR20 (semana 12). El estudio RA-BEAM incluy贸 adalimumab como comparador activo, el cual se considera adecuado en este tipo de pacientes.

En los 4 ensayos pivotales controlados con placebo (卤tratamiento de fondo con FAMEs), entre un 55-70% de pacientes tratados con baricitinib 4mg alcanzaron un ACR20 (variable principal) a la semana 12 de tratamiento, en comparaci贸n con 27-40% de los tratados con placebo. Adicionalmente, los resultados en t茅rminos de ACR50 y ACR70, variables de especial inter茅s desde un punto de vista cl铆nico ya que reflejan la situaci贸n cl铆nica del paciente y se relacionan con el objetivo de remisi贸n o baja actividad cl铆nica, tambi茅n fueron superiores a placebo (a las 12 y 24 semanas).

En la comparaci贸n con adalimumab (+tratamiento de fondo con MTX), el tratamiento con baricitinib 4mg/d铆a demostr贸 ser m谩s eficaz que adalimumab 40mg/2 semanas en la variable ACR20 (a las 24 y 52 semanas de tratamiento). En las tasas de baja actividad de la enfermedad, baricitinib 4mg fue ligeramente superior a adalimumab en la semana 52 y fue no-inferior en la remisi贸n o en la progresi贸n radiol贸gica. Se observ贸 la misma tendencia con respecto al porcentaje de pacientes que lograron un ACR50 y ACR70 (semana 12 de tratamiento). Los resultados observados para el resto de variables (funci贸n f铆sica, progresi贸n radiol贸gica, baja actividad/remisi贸n) fueron consistentes. En la actualidad no se dispone de datos comparativos directos con otros anti-TNF, sin embargo puede considerarse que los datos disponibles frente a adalimumab caracterizan adecuadamente la eficacia de baricitinib frente a este grupo farmacol贸gico.

El tratamiento con baricitinib en monoterapia ha sido evaluado fundamentalmente en el estudio RA-BEGIN (en pacientes na茂ve a tratamiento con FAME), con datos de apoyo de un subgrupo de pacientes del estudio RA-BUILD (con respuesta inadecuada/intolerantes a al menos un FAME convencional y na茂ve para biol贸gicos), sin tratamiento de fondo con MTX/FAME convencionales.

En el estudio RA-BEGIN, los resultados (ACR20, ACR50, ACR70) tanto para baricitinib en monoterapia como baricinib + MTX fueron superiores a MTX en monoterapia. La tolerancia de baricitinib en monoterapia, en general fue mejor que para la combinaci贸n.

En el estudio RA-BUILD, el subgrupo de pacientes sin tratamiento de fondo con MTX/FAME convencionales, los resultados fueron consistentes con los de la poblaci贸n general del estudio.

Otro punto a considerar es que cl谩sicamente, en el tratamiento con biol贸gicos, la combinaci贸n con MTX va dirigida al manejo de la inmunogenicidad, por lo cual es habitual que se emplee la combinaci贸n. En el caso de baricitinib, al ser un agente sint茅tico, la aparici贸n de inmunogenicidad es esperable que sea infrecuente.

Por lo tanto, si bien la experiencia con baricitinib en monoterapia es menor que para la combinaci贸n con MTX, la monoterapia puede ser una opci贸n para algunos pacientes con respuesta inadecuada a FAME sint茅ticos convencionales o a FAME biol贸gicos.

En el subgrupo de pacientes con respuesta inadecuada a anti-TNF (estudio RA-BEACON), las diferencias con respecto a placebo obtenidas en ACR20 fueron similares a las de la poblaci贸n global de los estudios, observ谩ndose mejores resultados con la dosis de 4mg que con la de 2mg. En este subgrupo de pacientes, lo cuales presentan una gran necesidad terap茅utica, un inhibidor de las JAK, como baricitinib, puede considerarse una opci贸n v谩lida de tratamiento. Para aquellos pacientes con necesidad de tratamiento con FAME biol贸gicos pero no candidato a recibir anti-TNF, un inhibidor de las JAK, como baricitinib, puede considerarse como una alternativa m谩s, a帽adida a los FAME biol贸gicos disponibles en la actualidad, administrada v铆a oral.

El perfil de seguridad de baricitinib no presenta nuevas se帽ales o reacciones previamente no descritas para los FAME biol贸gicos, con la excepci贸n de una mayor incidencia de herpes z贸ster y elevaciones de l铆pidos (12).

El tratamiento con baricitinib requiere realizar una serie de pruebas y controles anal铆ticos, antes de su inicio (por ej., detecci贸n de tuberculosis [TBC]) y posteriormente durante el mismo (seg煤n rutina y/o recomendaciones de las gu铆as cl铆nicas), como son niveles de l铆pidos en sangre, hemograma con recuento de c茅lulas sangu铆neas y hemoglobina y determinaci贸n de enzimas hep谩ticas. Debido a la reactivaci贸n del herpes z贸ster, antes de iniciar el tratamiento con baricitinib, se recomienda valorar la vacunaci贸n frente a varicela- z贸ster. En el caso de que se valore la vacunaci贸n frente a varicela- z贸ster antes de comenzar el tratamiento con baricitinib, deben seguirse las gu铆as internacionales de tratamiento sobre vacunaci贸n en pacientes con artritis reumatoide.

En la actualidad no se dispone de datos sobre la respuesta a vacunas vivas atenuadas o inactivadas en pacientes en tratamiento con baricitinib. En l铆neas generales, el seguimiento que requiere el tratamiento con baricitinib no difiere sustancialmente de las medidas que manejan habitualmente los m茅dicos especialistas en el tratamiento de AR.

La ausencia de datos comparativos frente a biol贸gicos distintos a los anti-TNF, no permiten establecer diferencias entre 茅stos y baricitinib. En cuanto a la comparaci贸n con tofactinib, un inhibidor selectivo del JAK 1 y JAK 3 recientemente autorizado, con los datos disponibles y en ausencia de comparaci贸n directa, no es posible determinar diferencias en eficacia o seguridad de un medicamento frente al otro. Sobre la base de la amplia experiencia de uso, se sigue dando prioridad en nuestro entorno al uso de anti-TNFs frente a otros FAME biol贸gicos en pacientes con insuficiente respuesta a csFAME.

La conveniencia de la v铆a oral con baricitinib se considera un aspecto relevante a considerar, aunque no debe ser la base de la selecci贸n del tratamiento entre este medicamento y los FAME biol贸gicos.

CONCLUSI脫N

Baricitinib es un inhibidor reversible y selectivo de la kinasas JAK1 y JAK2, autorizado para el tratamiento de artritis reumatoide activa moderada-grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerantes a uno o m谩s FAMEs.

Baricitinib, ha mostrado beneficios cl铆nicamente relevantes frente a placebo, en los signos, s铆ntomas, funci贸n f铆sica y calidad de vida en pacientes con AR activa de moderada a grave (ACR50 28%- 55%, en la semana 12 de tratamiento). Los resultados favorables se confirman tanto en pacientes sin tratamiento previo con FAME biol贸gicos como en aquellos que presentaron respuesta inadecuada a FAME sint茅ticos convencionales o a medicamentos anti-TNF.

En relaci贸n a la seguridad, de forma cualitativa, no se han observado hasta la fecha nuevas se帽ales o reacciones previamente no descritas para agentes biol贸gicos, exceptuando una mayor incidencia de herpes z贸ster y elevaciones de l铆pidos, con un 8% de reacciones adversas graves para baricitinib 4 mg y 4% para adalimumab a las 52 semanas, incluyendo un 2% de infecciones graves, con ambos medicamentos (12). Si bien se trata de un perfil de seguridad complejo, que requiere monitorizaci贸n estrecha, estas necesidades de seguimiento no parecen diferir sustancialmente de las que manejan habitualmente los m茅dicos especialistas en AR.

De acuerdo a los resultados disponibles hasta la fecha, baricitinib puede considerarse una opci贸n v谩lida de tratamiento en pacientes con respuesta inadecuada a FAME sint茅ticos convencionales o a medicamentos anti-TNF.

Los resultados de los estudios disponibles no permiten establecer una diferencias entre baricitinib y otros medicamentos biol贸gicos en esta situaci贸n. Asimismo, dada la ausencia de comparaciones directas entre baricitinib y tofacitinib, los resultados de los ensayos cl铆nicos de cada uno de ellos no permiten establecer diferencias cl铆nicamente relevantes en relaci贸n a la respuesta.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Una vez realizados los an谩lisis farmacoecon贸micos, la selecci贸n entre baricitinib y sus alternativas se basar谩 en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Comit茅 de Evaluaci贸n de Nuevos Medicamentos en el 脕mbito Hospitalario de Euskadi.

Comunidad Aut贸noma de Canarias. Comunidad Aut贸noma de Murcia.

Grupo T茅cnico de Utilidad de Medicamentos de la Comunidad de Madrid.

Concepci贸n Payares

IIS Puerta de Hierro. Grupo de Farmacolog铆a cl铆nica. Hospital Puerta de Hierro.

Arantxa Sancho
IIS Puerta de Hierro. Grupo de Farmacolog铆a cl铆nica. Hospital Puerta de Hierro.

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Reumatolog铆a, la Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria y la Asociaci贸n ConArtritis han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

1Fecha de adopci贸n de la fase I del informe por el GCPT: 4 de julio de 2017.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.