Artritis reumatoide
Informe de Posicionamiento Terapéutico de sarilumab (Kevzara®) en artritis reumatoide


Informe de Posicionamiento Terap√©utico de sarilumab (Kevzara¬ģ) en artritis reumatoide

INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de sarilumab (Kevzara¬ģ) en artritis reumatoide

IPT, 14/2018. V1

Fecha de publicación: 24 de abril de 2018†

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria de etiología autoinmune que se caracteriza por la inflamación crónica de la membrana sinovial, la cual conduce a la destrucción progresiva de las estructuras articulares. La sintomatología típica consiste en dolor, tumefacción y rigidez articular, junto con la limitación funcional de las articulaciones afectadas. Pueden aparecer también manifestaciones extra-articulares (fatiga, anorexia, nódulos subcutáneos, serositis o vasculitis). (1)

Su prevalencia es de aproximadamente el 1% de la población mundial, con una incidencia anual de 36/100.000 en mujeres y14/100.000 en hombres. (2)

La prevalencia en Espa√Īa (adultos) es del 0,5% oscilando entre un0,2% en hombres y un 0,8% en mujeres, con un pico de frecuencia entre la franja de edad de los 40-60 a√Īos. (3) Con respecto a la incidencia, los datos disponibles sit√ļan la incidencia anual de AR en8,3 casos/100.000, siendo 11,3 casos/100.000 en mujeres y 5,2 casos/100.000 en hombres. (4)

La AR representa un problema de salud relevante tanto para el propio paciente como para la sociedad y el Sistema Nacional de Salud, ya que es responsable de hasta un 5% de las incapacidades laborales en Espa√Īa. (5)

Se recomienda que el tratamiento de la AR se aborde de forma multidisciplinar, con especial énfasis en el inicio del tratamiento farmacológico específico de forma temprana. (6)

El tratamiento debe estar dirigido a alcanzar un estado de remisi√≥n cl√≠nica sostenida o, en su defecto, un grado bajo de actividad inflamatoria de forma persistente, evaluado mediante √≠ndices objetivos y validados. Este √ļltimo puede ser un objetivo en pacientes con AR de larga evoluci√≥n.

El abordaje farmacol√≥gico incluye el uso de f√°rmacos dirigidos al control de los s√≠ntomas a corto plazo (AINE‚Ä°, ¬Ī corticoides) y el inicio simult√°neo de una estrategia de f√°rmacos modificadores de la enfermedad (FAME). (6)

Los FAME son f√°rmacos de acci√≥n relativamente lenta que adem√°s de proporcionar control sintom√°tico han demostrado evitar la progresi√≥n del da√Īo estructural e inducir la remisi√≥n de la enfermedad. En la actualidad, los FAME se dividen en tres grandes grupos: FAME convencionales (metotrexato [MTX], leflunomida, hidroxicloroquina o sulfasalazina), FAME biol√≥gicos (agentes anti-TNF ¬ß[infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab], abatacept [bloquea la activaci√≥n de linfocitos T], tocilizumab [anti-IL **6] y rituximab [anti-CD20]) y FAME sint√©ticos dirigidos (baricitinib y tofacitinib). (7)

Las recomendaciones actualmente vigentes en nuestro pa√≠s, proponen utilizar de forma temprana FAME convencionales, como tratamiento de inicio de la AR. (6) (8) De los FAME convencionales, el metotrexato sigue siendo el f√°rmaco de elecci√≥n. Cuando no se obtiene una respuesta adecuada al tratamiento con metotrexato, se pueden utilizar otros FAME convencionales en terapia secuencial o combinada o a√Īadir un biol√≥gico, en funci√≥n de las caracter√≠sticas del paciente y la presencia de factores de mal pron√≥stico. (8)

SARILUMAB (KEVZARA¬ģ)

Sarilumab en combinación con MTX está indicado para el tratamiento de la AR activa de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido adecuadamente, o que son intolerantes a uno o más FAME. Se puede administrar sarilumab en monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento con MTX no es adecuado. (9).

La dosis recomendada de sarilumab es de 200 mg cada 2 semanas, vía s.c. La dosis de 150 mg cada 2 semanas se recomienda como parte del manejo de la aparición de toxicidades hematológicas o de elevaciones de enzimas hepáticas.

No es necesario el ajuste de dosis en pacientes ‚Č•65 a√Īos, o coninsuficiencia renal (leve o moderada).

No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave o con cualquier grado de insuficiencia hep√°tica.

Farmacología (9)

Sarilumab es un anticuerpo monoclonal (subtipo IgG1) dirigido frente a los receptores de la IL-6. La IL-6 es una citoquina que induce diversas respuestas celulares relacionadas con la aparición de inflamación (sistémica y articular) y erosiones óseas en pacientes con AR.

Eficacia (9) (10)

La eficacia de sarilumab se evalu√≥ en 3 estudios fase 3, aleatorizados, doble-ciego, dos de ellos controlados con placebo (MOBILITY y TARGET) y el tercero con adalimumab como comparador activo (MONARCH). La duraci√≥n del estudio MOBILITY fue de 52 semanas, mientras que los estudios TARGET Y MONARCH tuvieron una duraci√≥n de 24 semanas. Todos los estudios valoran la eficacia en el tratamiento de signos, s√≠ntomas (ACR [criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatolog√≠a, del ingl√©s: American College of Rheumatology], DAS-28 [escala de actividad de la enfermedad, del ingl√©s: ‚ÄúDisease Activity Scale‚ÄĚ]) y funci√≥n f√≠sica (HAQ-DI [√ćndice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluaci√≥n de la Salud, del ingl√©s: Disability Index of the Health Assessment Questionnaire]). Solamente en el estudio MOBILITY se incluy√≥ la valoraci√≥n radiogr√°fica del da√Īo estructural (mTSS [√ćndice total de Sharp modificado, del ingl√©s: modified Total Sharp Score]).

De acuerdo a los criterios de inclusi√≥n, comunes para los 3 estudios, los pacientes deb√≠an tener AR con actividad moderada- grave seg√ļn los criterios ACR y presentar al menos 8 articulaciones dolorosas y 6 articulaciones inflamadas al iniciar el tratamiento.

En el estudio MOBILITY se incluyeron pacientes con respuesta inadecuada a MTX y con al menos un factor de riesgo de progresi√≥n del da√Īo articular (al menos una erosi√≥n √≥sea confirmada por radiograf√≠a, anticuerpos anti-CCP [p√©ptido c√≠clico citrulinado] positivos o factor reumatoide positivo).Fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir sarilumab200 mg, sarilumab 150 mg, o placebo cada 2 semanas, en combinaci√≥n con MTX. Las co-variables principales fueron el porcentaje de pacientescon respuesta ACR20 en la semana 24 de tratamiento, los cambios en el√≠ndice HAQ-DI en la semana 16 respecto al valor basal y los cambios en la semana 52 en el √≠ndice mTSS respecto a los valores iniciales. Comovariable secundaria principal se incluy√≥ porcentaje de pacientes conACR70 en la semana 24, mantenida hasta la semana 52.

En el estudio TARGET se incluyeron pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más medicamentos anti-TNF. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir sarilumab 200 mg, sarilumab 150mg, o placebo cada 2 semanas, en combinación con FAME convencionales. Las co-variables principales fueron el porcentaje de pacientes con respuesta ACR20 en la semana 24 de tratamiento y los cambios en el índice HAQ-DI en la semana 12, respecto al valor basal.

En los dos estudios anteriores se permitía pasar a tratar con sarilumab en modalidad abierta a la dosis más alta posible a aquellos pacientes que, a partir de la semana 16 (MOBILITY) o de la semana12 (TARGET), no habían alcanzado criterios de eficacia en 2 visitas. Estos pacientes se consideraron como no respondedores para el análisis de eficacia.

En el estudio MONARCH se incluyeron pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a MTX, los cuales se aleatorizaron a sarilumab 200 mg o adalimumab 40 mg, ambos en monoterapia, vía s.c. y administrados cada 2 semanas. La variable principal fue el cambio en la escala de actividad de la enfermedad DAS28-VSG en la semana 24 de tratamiento (respecto a la basal).

En los 3 ensayos pivotales se incluyeron adem√°s variables secundarias que miden signos, s√≠ntomas de la enfermedad (ACR50/70, puntuaci√≥n en escala de actividad de la enfermedad DAS28-PCR, remisi√≥n seg√ļn DAS28-PCR (<2.6) y CDAI [√ćndice de actividad cl√≠nica, en ingl√©s clinical disease activity index]) y de calidad de vida: valoraci√≥n del resumen del componente f√≠sico y mental de la encuesta de salud SF-36 (en ingl√©s: ‚ÄúShort Form Health Survey‚ÄĚ), y evaluaci√≥n Funcional de la Terapia de Enfermedades Cr√≥nicas-Fatiga [Functional Assessment of Chronic Illness Therapy‚Äď Fatigue: FACIT-F]).

Los pacientes que completaron los estudios pivotales ten√≠an la posibilidad de entrar en un estudio de extensi√≥n con seguimiento a largo plazo (estudio LTS11210). Se trata de un estudio multic√©ntrico, abierto, no controlado con el objetivo principal de evaluar la seguridad de sarilumab a largo plazo, junto con el objetivo secundario de evaluar la eficacia en pacientes con AR. Este estudio contin√ļa en marcha en el momento de la elaboraci√≥n de este informe.

Resultados
En los estudios pivotales se incluyeron un total de 2112 pacientes, aleatorizados a placebo+MTX/FAME convencionales, adalimumab, sarilumab 150 mg o sarilumab 200 mg.

La media de edad se encontraba entre 50,8-52,9 a√Īos y la mayor√≠a de pacientes (> 80%) eran mujeres.

La mediana de tiempo desde el diagn√≥stico de AR era de 4,6 a√Īos en el estudio MONARCH y 9,90 a√Īos en el estudio TARGET. En la inclusi√≥n, los pacientes presentaban una media de 26,85-28,9 articulaciones dolorosas y entre 16,82-19,93 articulaciones inflamadas, alta actividad de la AR (DAS28-PCR 6-6,3), y un √≠ndice HAQ-DI de 1.6-1.8. En el estudio MOBILITY un 28% de los pacientes hab√≠a estado en tratamiento en alg√ļn momento con FAME biol√≥gicos, entre el 84-87% de los incluidos ten√≠an factor reumatoide positivo y entre el 85-90% anticuerpos anti-CCP positivos. En el TARGET, el 23,2% de los pacientes incluidos hab√≠an estado previamente en tratamiento con m√°s de un anti-TNF.

Los resultados principales de eficacia se incluyen en las tablas 1 a la 4.

Sintomatología

En pacientes con respuesta insuficiente a MTX o anti-TNF a√Īadir sarilumab al tratamiento con MTX o FAME convencionales obtuvo un mayor porcentaje de pacientes con respuesta ACR 20 a las24 semanas (variable principal en ambos ensayos). Tambi√©n se obtuvieron mejores resultados en el porcentaje de pacientes conrespuesta cl√≠nica mayor (MOBILITY) y se produjeron mejor√≠as estad√≠sticamente significativas en la actividad de la AR, seg√ļn la escala de actividad de la enfermedad DAS28.

En pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a MTX, los pacientes tratados con sarilumab 200 mg en monoterapia tuvieron mayores reducciones de la actividad de la enfermedad en comparación con los que recibieron la monoterpia con adalimumab. Los resultados del resto de variables secundarias (pacientes en remisión, ACR 20, 50 y 70) también fueron favorables a sarilumab.

Tabla 1: Resumen de resultados de los estudios pivotales controlados con placebo: respuesta clínica (9)

MOBILITY (MTX-RI)TARGET (TNF-RI)

Placebo
+MTX (n=398)

Sarilumab
150 + MTX (n=400)

Sarilumab
200 + MTX (n=399)

Placebo + FAMEcs (n= 181)

Sarilumab
150 + FAMEcs (n= 181)

Sarilumab
200 + FAMEcs (n= 184)
ACR 20ACR 20

Semana 24
Comparación con placebo


33,4%

58%
24,6% (18,0%,
31,3%)

66,4%
33,0% (26,5%,
39,5%)

33,7%

55,8%
22,1% (12,6%,
31,6%)

60,9%
27,4% (17,7%,
37,0%)

Semana 52
Comparación con placebo


31,7%

53,5%
21,9% (15,2%,
28,5%)

58,6%
27,0% (20,5%,
33,6%)
NA
Respuesta clínica mayor

Respondedores
Comparación con placebo


3%

12,8%
9,7% (6,1%,
13,4%)

14,8%
11,8% (7,9%,
15,6%)
NA
ACR 50ACR 50

Semana 24
Comparación con placebo


16,6%

37,0%
20,4% (14,5%,
26,3%)

45,6%
29,1% (23,0%,
35,1%)

18,2%

37,0%
18,8% (10,2%,
27,4%)

40,8%
22,8% (14,0%,
31,6%)

Semana 52
Comparación con placebo


18,1%

40,0%
21,9% (15,8%,
28,0%)

42,9%
24,8% (18,7%,
30,9%)
NA
DAS28- PCR < 2.6DAS28- PCR < 2.6

Semana 24
Comparación con placebo


10,1%

27,8%
17,7% (12,5%,
23,0%)

34,1%
24,0% (18,5%,
29,5%)

7,2%

24,9%
17,7% (10,5%,
24,9%)

28,8%
21,7% (14,3%,
29,1%)

FAMEcs: FAME convencionales sintéticos

Función física

Sarilumab, en combinación con MTX o FAME convencionales, mostró en ambos regímenes posológicos una mejoría significativa en la función física medida por el cuestionario HAQ-DI en comparación con placebo, tanto en pacientes con respuesta inadecuada a MTX o anti TNF. Esta mejoría también se observó en monoterapia frente a adalimumab (tabla 2).

Tabla 2: Resumen de resultados de eficacia del estudio MONARCH (9)

Adalimumab
40 mg q2w*
(N=185)
Kevzara
200 mg q2w
(N=184)
DAS28-VSG (Variable principal) valor de p vs. adalimumab-2,20 (0,106)-3,28 (0,105)
< 0,0001
DAS28-VSG remisión (< 2,6), n (%) valor de p vs. adalimumab13 (7%)49 (26,6%)
< 0,0001
Respuesta ACR20, n (%) valor de p vs. adalimumab108 (58,4%)132 (71,7%)
0,0074
Respuesta ACR50, n (%) valor de p vs. adalimumab 0,001755 (29,7%)84 (45,7%)
0,0017
Respuesta ACR70, n (%) valor de p vs. adalimumab22 (11,9%)43 (23,4%)
0,0036
HAQ-DI valor de p vs. adalimumab-0,43 (0,045)-0,61(0,045)
0,0037

*Incluye pacientes que incrementaron la frecuencia de dosis de adalimumab 40 mg semanal debido a una respuesta inadecuada.

Tabla 3: Cambio desde la basal en el cuestionario HAQ-DI* (10)

Mejoría HAQ-DIDiferencia con placebop
Estudio MOBILITY

Placebo + MTX (n=398)

-0,30

N/A

N/A

Sarilumab 150 + MTX (n=400)

-0,54

-0,24

p<0,0001

Sarilumab 200 + MTX (n=399)

-0,58

-0,28

p<0,0001
Estudio TARGET

Placebo + FAMEcs
(n= 181)

-0,29

N/A

N/A

Sarilumab 150 + FAMEcs (n= 181)

-0,50

-0,20

p<0,0007

Sarilumab 200 + FAMEcs (n= 184)

-0,49

-0,21

p<0,0004

FAMEcs: FAME convencionales sintéticos. * Medida a la semana 16 en el estudio

MOBILITY y a la semana 12 en el estudio TARGET.

Progresión radiológica

Se produjo una menor progresi√≥n del da√Īo articular con ambas dosis de sarilumab, tal y como sugieren los resultados radiol√≥gicos (tabla 4).

Otras variables

Con respecto a la calidad de vida, los pacientes tratados con sarilumab notificaron mejorías en la calidad de vida (medida con el cuestionario SF-36) y en fatiga (medida con la escala de FACIT-F).

Seguridad (9) (10)

En los ensayos cl√≠nicos en AR, un total de 2887 pacientes fueron tratados con sarilumab, de los cuales 1546 pacientes estuvieron expuestos al f√°rmaco durante al menos un a√Īo.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con el tratamiento con sarilumab fueron: neutropenia, aumento de enzimas hepáticas (alanina transaminasa [ALT], eritema en el sitio de inyección, infecciones del tracto respiratorio superior e infecciones del tracto urinario.

A continuación se describen las reacciones adversas de especial interés.

Neutropenia

Se notificaron más frecuentemente casos de neutropenia (<1 x109células/l) en pacientes tratados con sarilumab+FAME (3,6% y6,4%, para las dosis de 150 mg y 200 mg, respectivamente) que en los tratados con placebo+FAME (0%). La mayoría de los casos se resolvieron con la modificación del tratamiento con sarilumab (interrupción o reducción de la dosis).

Tabla 4: Cambios radiológicos: estudio MOBILITY (9)

MOBILITY
Respondedores inadecuados a MTX
Placebo
+ MTX
(N = 398)
Kevzara
150 mg q2w*
+ MTX
(N = 400)
Kevzara
200 mg q2w*
+ MTX
(N = 399)

Cambio medio a la Semana 24
√ćndice Total de Sharp modificado (mTSS)
Puntuación de erosión (0-280)
Puntuación del estrechamiento del espacio articular

1,22
0,68
0,54

0,54 ††
0,26††
0,28

0,13†††
0,02†††
0,02††

Cambio medio a la Semana 52
√ćndice Total de Sharp modificado (mTSS)
Puntuación de erosión (0-280)††
Puntuación del estrechamiento del espacio articular

2,78
1,46
1,32

0,90†††
0,42†††
0,47††

0,25†††
0,05†††
0,20†††

* q2w=cada dos semanas;

†† valor de p <0,001;

††† valor de p <0,0001;

‡ Variable principal.

No se observó una relación clara entre los casos de neutropenia y el aumento de riesgo de aparición de infecciones, incluyendo infecciones graves.

Infecciones

Se notificaron infecciones m√°s frecuentemente en los grupos tratados con sarilumab + FAME que en los tratados con placebo + FAME (34,2%, 35,2% y 28,9% en los grupos de sarilumab 150 mg, sarilumab 200 mg y placebo, respectivamente). Las infecciones m√°s frecuentes (entre 5%-7% de pacientes) fueron las del tracto respiratorio superior, las urinarias y la nasofaringitis.

La tasa de infecciones graves en los ensayos controlados con placebo fue ligeramente mayor en los pacientes tratados con sarilumab 200 mg + FAME (4,3 eventos-100 pacientes-a√Īo) que en los tratados con la dosis de 150 mg (3 eventos-100 pacientes-a√Īo) o placebo + FAME (3,1 eventos por 100 pacientes-a√Īo).

Las infecciones graves más frecuentes fueron casos de neumonía y celulitis. En los ensayos clínicos se notificaron casos de reactivación de infecciones latentes tanto virales (herpes zóster) como bacterianas (tuberculosis), así como otros tipos de infecciones oportunistas (candidiasis, infección por Pneumocystis).

Elevación de enzimas hepáticas

Globalmente, en los ensayos del desarrollo cl√≠nico se observaron elevaciones de ALT ‚Č•5x l√≠mite superior de la normalidad [LSN] con m√°s frecuencia en los grupos de sarilumab (ambas dosis) que en los tratados con placebo + FAME (3,2%, 2,4% y 0,6%, para sarilumab150 mg, 200 mg y placebo + FAME, respectivamente). La mayor√≠a de las elevaciones se resolvieron con la interrupci√≥n o reducci√≥n dela dosis de sarilumab. Estas elevaciones no se asociaron con aumentos en bilirrubina directa ni con cuadros de hepatotoxicidad.

Reacciones en el sitio de inyección

En los ensayos controlados con placebo, se notificaron reacciones en el sitio de administración (eritema y prurito) con más frecuencia en los pacientes tratados con sarilumab + FAME que en los tratados con placebo + FAME (8%, 9,5% y 1,4% para sarilumab150 mg, 200 mg y placebo, respectivamente). Estas reacciones fueron de intensidad leve-moderada en la mayoría de los pacientes, y causaron la suspensión permanente del tratamiento en 2 pacientes (0,2%).

Reacciones de hipersensibilidad e inmunogenicidad

La suspensión permanente del tratamiento debido a reacciones de hipersensibilidad fue más frecuente en los pacientes tratados consarilumab (0,5% en la dosis de 150mg, 0,9% en la dosis de 200mg)que con placebo (0,2%).

Con respecto a la inmunogenicidad, en los estudios controlados con placebo se detectaron anticuerpos anti-sarilumab en el 5,6%, 4% y 2% de los pacientes tratados con sarilumab 150 mg + FAME, sarilumab 200 mg + FAME y placebo + FAME, respectivamente. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en el 1,6%, 1% y 0,2% de los pacientes, respectivamente.

La presencia de anticuerpos anti-medicamento puede alterar las características farmacocinéticas del mismo. Hasta la fecha, no se ha observado una correlación entre la presencia de anticuerpos anti- sarilumab y un impacto en su perfil de eficacia/seguridad.

La seguridad de sarilumab en monoterapia fue consistente con la observada en los grupos tratados con sarilumab + FAME.

DISCUSI√ďN

Sarilumab es un anticuerpo monoclonal (subtipo IgG1) dirigido frente a los receptores de la IL-6, autorizado para el tratamiento de artritis reumatoide activa moderada-grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerantes a uno o m√°s FAME.

Su autorizaci√≥n de comercializaci√≥n est√° basada en la demostraci√≥n de eficacia de sarilumab (¬ĪFAME) en el control de signos y s√≠ntomas, y en la mejor√≠a de la actividad funcional en pacientes con AR moderada-grave, con respuesta inadecuada (o intolerancia) a FAME convencionales o FAME biol√≥gicos (principalmente anti-TNF). Por lo tanto, desde la perspectiva de la pr√°ctica cl√≠nica, los usos actualmente autorizados constituyen una segunda o una tercera l√≠nea de tratamiento.

La población incluida en los estudios es representativa de una población con afectación moderada-grave, tal y como sugieren las características demográficas y basales de la enfermedad. Con respecto a los tratamientos previos, los estudios MOBILITY y MONARCH incluyeron pacientes con respuesta inadecuada al menos a un FAME convencional (MTX), mientras que el estudio TARGET incluyó pacientes con respuesta inadecuada a antiTNF.

En los 2 ensayos pivotales controlados con placebo (más tratamiento de fondo con FAME), entre un 55,8-66,4% de pacientes tratados con sarilumab (ambas dosis) alcanzaron un ACR20 (co- variable principal) a la semana 24, en comparación con un 33,4-33,7% de los tratados con placebo. (10)

En la actualidad, el objetivo recomendado en las gu√≠as es tratar para alcanzar remisi√≥n de la AR o baja actividad inflamatoria. Teniendo en cuenta estas recomendaciones la utilizaci√≥n de respuesta ACR20 como co-variable principal en pacientes con AR activa de moderada a grave que tienen de media 27-29 articulaciones dolorosas y 17-20 articulaciones inflamadas es poco exigente, pero aceptada desde el punto de vista regulatorio (11). Adicionalmente, entre las variables secundarias se med√≠a el porcentaje de pacientes que alcanzaban remisi√≥n siendo √©ste del 34-29% seg√ļn se utilizara sarilumab 200 mg en segunda o tercera l√≠nea (tabla 2). En la misma l√≠nea se sit√ļan los resultados en t√©rminos de respuesta cl√≠nica mayor, ACR50 y ACR70, variables de especial inter√©s desde un punto de vista cl√≠nico ya que reflejan la situaci√≥n cl√≠nica del paciente y se relacionan con el objetivo de remisi√≥n o baja actividad cl√≠nica, tambi√©n fueron superiores a placebo (a las 24 semanas).

Con respecto al efecto en la progresi√≥n radiol√≥gica (co-variable principal en el estudio MOBILITY), ambas dosis de sarilumab (+MTX) demostraron ser superiores (cambios en el √≠ndice mTSS, desde el valor basal a las semanas 24 y 52, se defini√≥ ‚Äúno progresi√≥n‚ÄĚ como cambio mTSS‚ȧ0)) frente al grupo tratado con placebo (+MTX), observ√°ndose entre 47,8%-55,6% de pacientes delgrupo de salirumab sin progresi√≥n a las 52 semanas, en comparaci√≥n con 38,7% del placebo tabla 4).

El tratamiento con sarilumab en monoterapia ha sido evaluado en el estudio MONARCH realizado en pacientes intolerantes o con respuesta insuficiente a FAME, en el que se incluyó adalimumab como comparador activo, el cual se considera adecuado en este tipo de pacientes. En la comparación con adalimumab, el tratamiento con sarilumab 200 mg/2 semanas demostró ser más eficaz que adalimumab 40 mg/2 semanas en la variable principal (DAS28- VSG, a las 24 semanas). No hay datos comparativos con la pauta de adalimumab 40 mg semanal. Los resultados en términos de ACR50 y ACR70 también reflejaron la superioridad de sarilumab frente a adalimumab. El perfil de seguridad observado para sarilumab en monoterapia, en general, fue consistente con el observado para la combinación sarilumab+FAME.

Por lo tanto, aunque la experiencia con sarilumab en monoterapia es menor que para la combinación con MTX, la monoterapia podría representar una opción viable para algunos pacientes con respuesta inadecuada a FAME (convencionales o biológicos).

En la actualidad no se dispone de datos comparativos directos con otros anti-TNF, sin embargo puede considerarse que los datos disponibles frente a adalimumab, terapia est√°ndar en AR, caracterizan adecuadamente la eficacia de sarilumab frente a este grupo farmacol√≥gico. Tampoco se dispone de datos comparativos con biol√≥gicos que act√ļan sobre otras dianas. Con respecto a la comparaci√≥n con tocilizumab, f√°rmaco que tambi√©n tiene un mecanismo de acci√≥n anti-IL6 y que est√° aprobado para el tratamiento de la AR (12), en los registros de ensayos cl√≠nicos hay inscritos dos ensayos (NCT01768572, NCT02097524) que describen la tolerabilidad frente a ambos f√°rmacos, pero los resultados no est√°n publicados en la actualidad (13). En general, aparte de observarse diferencias en la frecuencia de administraci√≥n (sarilumab se administra cada dos semanas, tocilizumab semanalmente), la informaci√≥n disponible no permite posicionar estos dos f√°rmacos entre s√≠.

En el grupo de pacientes con respuesta inadecuada a anti-TNF (estudio TARGET), las diferencias con respecto a placebo obtenidas en ACR20 y el resto de variables secundarias relevantes fueron similares a las de la población global de los estudios. En estos pacientes, los cuales presentan una gran necesidad terapéutica, sarilumab, puede considerarse una opción válida más de tratamiento. Para aquellos pacientes con necesidad de tratamiento con FAME biológicos pero no candidato a recibir anti-TNF, sarilumab representa una alternativa más al grupo de FAME biológicos y FAME sintéticos dirigidos disponibles, aunque en la actualidad no se dispone de comparaciones frente a ellos.

El perfil de seguridad de sarilumab no presenta nuevas se√Īales o reacciones previamente no descritas para los FAME biol√≥gicos, incluido tocilizumab. Como en el caso de otros biol√≥gicos, el tratamiento con sarilumab requiere realizar una serie de pruebas y controles anal√≠ticos, antes de su inicio (por ej., detecci√≥n de tuberculosis) y posteriormente durante el mismo (seg√ļn rutina y/o recomendaciones de las gu√≠as cl√≠nicas), como son niveles de l√≠pidos en sangre, hemograma con recuento de c√©lulas sangu√≠neas y hemoglobina y determinaci√≥n de enzimas hep√°ticas. En l√≠neas generales, el seguimiento que requiere el tratamiento con sarilumab no difiere sustancialmente de las medidas que manejan habitualmente los m√©dicos especialistas en el tratamiento de AR.

En el manejo de pacientes con AR se deben seguir los principios generales establecidos en las guías clínicas de consenso (7, 8). De acuerdo a estas recomendaciones, se debe iniciar un tratamiento efectivo tan pronto como se tenga el diagnóstico de AR, con el objetivo de alcanzar una remisión completa de la actividad (o al menos baja actividad de la enfermedad en los casos más avanzados). Hasta que este objetivo se alcance, se debe hacer un seguimiento estrecho delpaciente y se debe considerar el cambio o intensificación del tratamiento en pacientes con actividad persistente a pesar del mismo.

De acuerdo a las guías de práctica clínica relevantes en nuestro entorno, MTX debe formar parte del tratamiento inicial de pacientes con AR (en caso de intolerancia o contraindicación a MTX se pueden utilizar otros FAME convencionales como por ejemplo, leflunomida, o sulfasalazina). En general, el uso de FAME biológicos o FAME sintéticos dirigidos (de forma preferente en combinación con FAME convencionales) se reserva a pacientes con fallo a los FAME convencionales. La ausencia de datos comparativos directos frente a biológicos distintos a los anti-TNF, no permiten establecer diferencias entre éstos y sarilumab. En base a la amplia experiencia de uso, en nuestro entorno se sigue dando prioridad al uso de anti-TNF frente a otros FAME biológicos en pacientes con insuficiente respuesta a FAME convencionales.

CONCLUSI√ďN

Sarilumab es un antagonista de los receptores de la IL6, autorizado para el tratamiento de artritis reumatoide activa moderada-grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerantes a uno o más FAME convencionales.Sarilumab, ha mostrado beneficios clínicamente relevantes frente a placebo, en los signos, síntomas, función física, progresión radiológica y calidad de vida en pacientes con AR activa de moderada a grave (ACR50 37%-45,6%, en la semana 24 de tratamiento). Los resultados favorables se confirman tanto en pacientes sin tratamiento previo con FAME biológicos como en aquellos que presentaron respuesta inadecuada a FAME convencionales o a medicamentos anti-TNF.

En relaci√≥n a la seguridad, de forma cualitativa, no se han observado hasta la fecha nuevas se√Īales o reacciones previamente no descritas para agentes biol√≥gicos. Si bien se trata de un perfil de seguridad complejo, que requiere monitorizaci√≥n estrecha, estas necesidades de seguimiento no parecen diferir sustancialmente de las que manejan habitualmente los m√©dicos especialistas en AR.

De acuerdo a los resultados disponibles hasta la fecha, sarilumab puede considerarse una opción válida más de tratamiento en pacientes con respuesta inadecuada a FAME convencionales o a medicamentos anti-TNF.

Los resultados de los estudios disponibles no permiten establecer diferencias entre sarilumab y otros fármacos biológicos, incluido tocilizumab, o FAME sintéticos dirigidos, en el manejo de la AR.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Dado que no se han encontrado diferencias clínicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas, la elección entre ellos se basará fundamentalmente en criterios de eficiencia.

ABREVIATURAS

ACR= criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (abreviado del inglés: American College of Rheumatology).
CDAI: √ćndice de actividad cl√≠nica (clinical disease activity index) DAS28-: escala de actividad de la enfermedad (abreviado del ingl√©s: ‚ÄúDisease Activity Scale‚ÄĚ).
EULAR= Liga europea frente al reumatismo (abreviado del inglés: European League Against Rheumatism).
FACIT-F: Evaluaci√≥n Funcional de la Terapia de Enfermedades Cr√≥nicas-Fatiga (abreviado del ingl√©s: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy‚ÄďFatigue).
FAMEcs: FAME convencionales sintéticos.
HAQ-DI= √ćndice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluaci√≥n de la Salud (abreviado del ingl√©s: Disability Index of the Health Assessment Questionnaire).
MTX = metotrexato.
mTSS = √ćndice total de Sharp modificado (abreviado del ingl√©s: modified Total Sharp Score).
Q2W = Una vez cada 2 semanas. PCR= prote√≠na C reactiva. SC = V√≠a subcut√°nea.SDAI = √ćndice simplificado de actividad de la enfermedad. (abreviado del ingl√©s: Simplified Disease Activitity Index).SF-36: encuesta de salud SF-36 (abreviado del ingl√©s: ‚ÄúShort Form Health Survey‚ÄĚ).
VSG= velocidad de sedimentación globular.

REFERENCIAS

  1. 1. Firestein G, Budd R, Gabriel S, McInnes I, O'Dell J. Kelley¬īs and Firesten¬īs Textbook of Rheumatology. 10th ed. Philadelphia. Elsevier Saunders; 2017.
  2. Gabriel SE. The epidemiology of rheumatoid arthritis. RheumDis Clin North Am.2001; 27(2):269-81.
  3. Carmona L, Villaverde V, Hernandez-Garcia C, Ballina J Gabriel R, Laffon A. The prevalence of rheumatoid arthritis in the general population of Spain. Rheumatology. 2002; 41: 793-800.
  4. J. Carbonell1, T. Cobo, A. Balsa, M. A .Descalzo, L. Carmona and SERAP Study Group. The incidence of rheumatoid arthritis in Spain: results from a nationwide primary care registry. Rheumatology. 2008;47:1088‚Äď1092.
  5. Carmona L, Ballina J, Gabriel R, Laffon A. The burden of musculoskeletal diseases in the general population of Spain:results from a national survey. An Rheum Dis 2001;60:1040-1045.
  6. Sociedad Espa√Īola de Reumatolog√≠a. Gu√≠a De Pr√°ctica Cl√≠nica Para El Manejo De La Artritis Reumatoide En Espa√Īa. Disponible en:http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/Proyectos/GUIPCA">http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/Proyectos/GUIPCAR_2007/GUIPCAR_2011_V7_definitiva.pdf">http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/Proyectos/GUIPCA. [√ļltimo acceso: febrero 2017].
  7. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 06 March 2017. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715. (Acceso 03/2017).
  8. Sanmart√≠ R, Garc√≠a-Rodr√≠guez S, √Ālvaro-Gracia JM et al.Actualizaci√≥n 2014 del Documento de Consenso de la Sociedad Espa√Īola de Reumatolog√≠a sobre el uso de terapias biol√≥gicas en la artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2015; 11(5):279‚Äď294.
  9. Ficha t√©cnica de Kevzara¬ģ. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004254/WC500230068.pdf Acceso: 30/06/17.
  10. Informe P√ļblico de Evaluaci√≥n Europea de Kevzara¬ģ. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004254/WC500230070.pdfAcceso: 30/06/17.
  11. Guideline on clinical investigation of medicinal products 5 other than NSAIDs for treatment of rheumatoid arthritis- Draft Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/06/WC500187583.pdf Acceso: 04/10/17.
  12. Ficha t√©cnica Roactemra¬ģ. Disponible en:https://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/08492001/FT_08492001.pdf. Acceso: 04/10/2017.
  13. Clinical Trials.Gov [p√°gina web de internet]. Disponible en:www.clinicaltrials.gov. Acceso: Octubre 2017.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de la Región de Murcia

Grupo Técnico de Utilidad de Medicamentos de la Comunidad de Madrid

Concepción Payares Herrera

IIS Puerta de Hierro-Segovia de Arana. Grupo de Farmacologíaclínica. Hospital Puerta de Hierro.

Arantxa Sancho

IIS Puerta de Hierro-Segovia de Arana. Grupo de Farmacologíaclínica. Hospital Puerta de Hierro.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.
El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa√Īola de Reumatolog√≠a y la Asociaci√≥n Espa√Īola de Pacientes con Artritis han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

†Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 17 de octubre de 2017.Analgésicos antiinflamatorios no esteroideos.

§Anti-factor de necrosis tumoral.

**Interleuquina.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

[email protected] Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.