Artritis psoriasica
Informe de Posicionamiento Terapéutico de secukinumab (Cosentyx®) en artritis psoriásica


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT-SECUKINUMAB_APS/V1/29042016

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de secukinumab (Cosentyx®) en artritis psori谩sica

Fecha de publicaci贸n: 29 de abril de 2016

La artritis psori谩sica es una espondiloartropat铆a seronegativa que se puede manifestar con artritis, afectaci贸n axial, dactilitis y entesitis, y que afecta aproximadamente a un tercio de los pacientes con psoriasis cut谩nea (1). Se trata de una patolog铆a cr贸nica, de evoluci贸n progresiva, que se caracteriza por la presencia de inflamaci贸n, destrucci贸n articular y deformidad. La evoluci贸n de la enfermedad afecta a la calidad de vida y contribuye a la discapacidad laboral de los pacientes (2). Algunos trabajos publicados (3) estiman que el impacto de la artritis psori谩sica es similar al de la artritis reumatoide.

En su tratamiento se emplean antiinflamatorios no esteroideos o corticoides intraarticulares, f谩rmacos modificadores de la enfermedad (FAMEs) convencionales (metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, o ciclosporina [en psoriasis]), con la incorporaci贸n en la 煤ltima d茅cada de agentes biol贸gicos, en especial anti-TNF, para las formas resistentes o de afectaci贸n m谩s grave (1,4). Estos agentes han demostrado eficacia en detener o retrasar la progresi贸n de la enfermedad, pero no est谩n exentos de problemas de seguridad.

SECUKINUMAB(COSENTYX®)

Secukinumab est谩 actualmente autorizado en las siguientes indicaciones (5):

  • Psoriasis: Cosentyx® est谩 indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamientos sist茅micos.
  • Artritis psori谩sica: Cosentyx®, en monoterapia o en combinaci贸n con metotrexato (MTX), est谩 indicado para el tratamiento de la artritis psori谩sica activa en pacientes adultos que han mostrado una respuesta inadecuada a tratamientos previos con f谩rmacos antirreum谩ticos modificadores de la enfermedad (FAME).
  • Espondilitis anquilosante: Cosentyx® est谩 indicado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa en adultos que no han respondido al tratamiento convencional.

La dosis recomendada en paciente con artritis psori谩sica sin tratamiento previo con biol贸gicos es de 150 mg por v铆a subcut谩nea en las semanas 0, 1, 2 y 3, seguido de una dosis de mantenimiento mensual, empezando en la semana 4. En el caso de pacientes en los que ha fracasado un anti-TNF o que presentan psoriasis en placa moderada-grave, se sigue el mismo intervalo de administraci贸n, pero utilizando 300 mg (dos inyecciones de 150 mg).

En todas las indicaciones debe considerarse la interrupci贸n del tratamiento en caso de ausencia de respuesta a la semana 16 de tratamiento.

No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Con respecto a pacientes con insuficiencia hep谩tica o renal, no se dispone de informaci贸n para poder hacer recomendaciones posol贸gicas, ya que dichos pacientes no se incluyeron en los estudios cl铆nicos con secukinumab.

Farmacolog铆a(5,8)

Secukinumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG1) dirigido contra la IL-17A, una citocina proinflamatoria implicada en la fisiopatolog铆a de algunas enfermedades inflamatorias cr贸nicas o autoinmunes. El bloqueo selectivo de esta citocina resulta en la inhibici贸n de la liberaci贸n de otras citocinas, de quimiocinas proinflamatorias, y de mediadores del da帽o tisular, lo que resulta en una reducci贸n de los efectos mediados por la IL-17A, los cuales participan en las espondiloartritis.

Eficacia(5,6)

La eficacia de secukinumab en artritis psori谩sica se basa en dos ensayos cl铆nicos pivotales, aleatorizados, doble-ciego y controlados con placebo [FUTURE-1(7), FUTURE-2 (8)], de dise帽o similar en pacientes adultos con artritis psori谩sica activa a pesar del tratamiento previo con FAMEs convencionales o biol贸gicos. En estos estudios, se evalu贸 la eficacia de secukinumab tanto en monoterapia como en terapia combinada con FAMEs.

Entre los criterios de inclusi贸n en los estudios, los pacientes deb铆an presentar 鈮3 articulaciones inflamadas y 鈮3 articulaciones dolorosas a pesar del tratamiento.

La variable principal de eficacia en ambos estudios fue el porcentaje de pacientes tratados con secukinumab que lograron una mejor铆a de al menos el 20% en los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatolog铆a (American College of Rheumatology, [ACR 20]) a la semana 24.

Otras variables secundarias de eficacia incluidas fueron: ACR50 (semana 24), mejor铆a en la escala de actividad de la enfermedad DAS-28-PCR (Disease Activity Scale [DAS]28 C-reactive protein [CRP]), PASI 75/90 en pacientes con >3% de afectaci贸n cut谩nea basal (Psoriasis Area and Severity Index, proporci贸n de pacientes con una mejor铆a del 75/90% de la afectaci贸n cut谩nea), valoraci贸n del 脥ndice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluaci贸n de la Salud (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire: [HAQ- DI], valoraci贸n del componente f铆sico y mental de la encuesta de salud SF-36 (Short Form Health Survey version 2 [SF-36]), 铆ndice de progresi贸n radiol贸gica de van der Heijde-Sharp (puntuaci贸n vdH- S), proporci贸n de pacientes con dactilitis o entesitis en la semana 24 (en el subgrupo de pacientes que presentaba dactilitis o entesitis, respectivamente, de forma basal).

Aquellos pacientes que en la semana 16 no hubiesen presentando una mejor铆a de al menos un 20%, se consideraron no respondedores. Los pacientes tratados con secukinumab, independientemente de presentar o no respuesta, continuaron el tratamiento asignado hasta la semana 52. En el caso de los pacientes asignados a placebo, tanto los no respondedores como los respondedores, se re-aleatorizaron nuevamente (1:1) a secukinumab 150 mg s.c. o 300 mg s.c. cada 4 semanas, en las semanas 16 y 24, respectivamente.

En estos estudios se aleatorizaron un total de 1.003 pacientes a placebo, secukinumab 75 mg, secukinumab 150 mg o secukinumab300 mg (esta 煤ltima dosis s贸lo en el estudio FUTURE-2). En el estudio FUTURE-1 hab铆a una inducci贸n intravenosa (10 mg/ kg) enla semana basal, semana 2 y semana 4. En el estudio FUTURE-2 la inducci贸n fue subcut谩nea con administraciones a las semanas 0, 1, 2,3 y 4. Desde la semana 4 en adelante se administr贸 la dosis correspondiente de secukinumab o placebo por v铆a subcut谩nea cada4 semanas en ambos estudios.

La mediana de tiempo desde el diagn贸stico de artritis psori谩sica en los pacientes de estos estudios se encontraba entre 3,9 y 5,3 a帽os. La mayor铆a de los pacientes ten铆an adem谩s lesiones psori谩sicas activas o historia documentada de psoriasis, 47% ten铆an dactilitis y>62% entesitis en la evaluaci贸n basal.

En los estudios, entre un 47% y un 61% de los pacientes recibieron secukinumab en combinaci贸n con metotrexato (MTX). Entre un 29% (FUTURE-1) y un 35% (FUTURE-2) hab铆an recibido tratamiento previo con agentes anti-TNF, habi茅ndolo suspendido por intolerancia o falta de respuesta.

Los principales resultados de eficacia se resumen en la tabla 1. El tratamiento con secukinumab 300 mg produjo mejor铆as estad铆sticamente significativas en los signos y s铆ntomas de la artritis psori谩sica, como determinaron los criterios de respuesta ACR20, en comparaci贸n con el placebo, en la semana 24. Los resultados del resto de variables secundarias en los 3 estudios pivotales fueron consistentes.

Tabla 1: Resumen de resultados de eficacia en artritis psori谩sica (7,8)

FUTURE 1FUTURE 2
Placebo 150 mg
SECU
Placebo 150 mg
SECU
300 mg SECU
N煤mero
20220298100100
Respuesta ACR 20, n (%) **
35 (17,3)101 (50)15 (15)51 (51)54 (54)
Respuesta ACR 50, n (%)
15 (7,4%)70 (34,7) **7 (7)35 (35)35 (35) **
DAS 28-CRP **
鈭0,77卤0,12鈭1,62卤0,08鈥0,96 (0,15)鈥1,58 (0,11)鈥1,61 (0,11)
HAQ-DI
鈭0,40卤0,04鈭0.17卤0.05 **鈥0,31 (0,06) 鈥0,48 (0,05)鈥0,56 (0,05) **
PASI 75, n (%) **
9/109 (8,3)66/108 (61,1)7/43 (16%)28/58 (48%)26/41 (63%)
PASI 90, n (%) **
4/109 (3,7)49/108 (45,9)4/43 (9%)19/58 (33%)20/41 (49%)
Resoluci贸n dactilitis, n (%)**
18/116 (15,5)109/208 (52.4)*4/27 (15%)--52/111 (47%) ***
Resoluci贸n entesitis, n (%) **
15/117 (12,8)121/255 (47,5) *14/65 (22%)--76/188 (40%) ***

* Incluye ambas dosis (75mg y 150mg); ** estad铆sticamente significativo para secukinumab vs. placebo; *** Agrupa las 3 dosis de secukinumab

En el subgrupo de pacientes con respuesta inadecuada a anti- TNF, los resultados fueron consistentes con los de la poblaci贸n general del estudio (6).

Los datos disponibles indican que la eficacia de secukinumab se mantiene a las 52 semanas de tratamiento (6).

Seguridad(5,6)

El perfil de seguridad observado para secukinumab durante el desarrollo cl铆nico del mismo en artritis psori谩sica fue muy similar al caracterizado para la indicaci贸n de psoriasis. El perfil de seguridad de secukinumab 300 mg no difiere sustancialmente de la dosis de150 mg.

En general, los efectos adversos asociados al tratamiento con secukinumab son los t铆picos de otros tratamientos biol贸gicos indicados en el tratamiento de la psoriasis, lo que incluye infecciones, neutropenia, y reacciones de hipersensibilidad. No se ha observado un incremento en la incidencia de infecciones por micobacterias o infecciones oportunistas graves, as铆 como tampoco se han identificado nuevos problemas de seguridad no previamente descritos para agentes biol贸gicos.

Se ha descrito que secukinumab incrementa la incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior frente a placebo, y tambi茅n se ha observado un aumento de la incidencia de infeccionesmuco-cut谩neas por c谩ndida, infecciones del o铆do medio, as铆 como infecciones por herpes simplex, respecto de placebo. Estos casos fueron leves y manejables con los tratamientos habituales, sin necesidad de discontinuar secukinumab. Tambi茅n se ha observado un aumento en la incidencia de s铆ntomas gastrointestinales, fundamentalmente diarrea, y una baja incidencia de conjuntivitis.

Los datos disponibles no sugieren que secukinumab incremente el riesgo de eventos cardiovasculares o de neoplasias. Sin embargo, los datos de seguimiento a largo plazo son limitados y por tanto, no puede descartarse una posible asociaci贸n entre secukinumab y estos riesgos. Como parte de las actividades de post-comercializaci贸n, se implementar谩 un registro de seguridad que aportar谩 informaci贸n relevante al respecto.

Otros posibles riesgos potenciales incluyen la inmunogenicidad. Los datos disponibles muestran que este riesgo ser铆a bajo: 0,8% de pacientes de todas las indicaciones desarroll贸 anticuerpos, aproximadamente la mitad fueron neutralizantes, aunque no se ha observado p茅rdida de eficacia asociada, o problemas de seguridad. Se ha descrito alg煤n caso grave y exacerbaciones de la Enfermedad de Crohn (en el estudio FUTURE-1 se describi贸 un caso con secukinumab y otro con placebo), por lo que se recomienda precauci贸n en el uso en estos pacientes. Asimismo, no existen datos de uso de vacunas vivas en pacientes en tratamiento con secukinumab y, por tanto, no se recomienda su uso concurrente.

DISCUSI脫N

Secukinumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-17A, actualmente autorizado en el tratamiento de psoriasis en placas, artritis psori谩sica (objeto de este informe de posicionamiento terap茅utico) y espondilitis anquilosante.

La eficacia de secukinumab en artritis psori谩sica se ha evaluado en dos estudios fase III, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Dichos estudios se llevaron a cabo en pacientes con artritis psori谩sica y con actividad moderada. La mayor铆a de los pacientes presentaba adem谩s psoriasis activa (50% de los pacientes con PASI absoluto 鈮 10) (8) o historia documentada de la misma.

En los dos ensayos pivotales realizados en artritis psori谩sica, entre un 50 y 54% de pacientes tratados con secukinumab s.c. cada 4 semanas alcanzaron un ACR20 a la semana 24 de tratamiento, en comparaci贸n con 15%-17,3% de los pacientes tratados con placebo. Con respecto al efecto sobre las placas de psoriasis, el 61,1-63% de los pacientes tratados con secukinumab alcanzaron un PASI75 a la semana 24 de tratamiento, en comparaci贸n con 8%-16% de los pacientes tratados con placebo, en los estudios FUTURE 1 y 2, respectivamente.

En el subgrupo de pacientes con respuesta inadecuada a anti- TNF, los resultados obtenidos fueron similares a los de la poblaci贸n global de los estudios (6). Al ser 茅ste un subgrupo de pacientes con una gran necesidad terap茅utica, secukinumab puede considerarse una alternativa razonable para el tratamiento de los mismos, tal y como recogen las 煤ltimas recomendaciones de la European League Against Rheumatism (EULAR) (9).

La falta de datos comparativos directos entre secukinumab y otros tratamientos activos en la indicaci贸n de artritis psori谩sica representa una limitaci贸n para poder caracterizar su eficacia relativa frente a las alternativas existentes en la actualidad.

En general, los resultados obtenidos por secukinumab podr铆an estar en la misma l铆nea que los publicados para infliximab (10), etanercept (11), adalimumab (12), certolizumab (13), y golimumab (14), mientras que las tasas de respuesta parecen estar por encima de las publicadas para ustekinumab (15,16) y apremilast (17,18). Estas apreciaciones se han visto confirmadas en comparaciones indirectasajustadas por el m茅todo de Bucher para los anti-TNF-伪 infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab y golimumab para un ACR50 en la semana 24 (19), ustekinumab (20) y secukinumab y apremilast (datos pendientes de publicaci贸n). En todo caso, hay que tener en cuenta las limitaciones inherentes a las comparaciones indirectas y la amplitud de los intervalos de confianza obtenidos.

En relaci贸n a la seguridad, de forma cualitativa, el perfil observado es similar al descrito en sus otras indicaciones autorizadas, sin observarse hasta la fecha nuevas se帽ales o reacciones previamente no descritas.

Por lo general, la mayor铆a de reacciones adversas notificadas fueron de intensidad leve-moderada, con un porcentaje bajo de ellas motivando la suspensi贸n del tratamiento.

CONCLUSI脫N

Secukinumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-17A, actualmente autorizado en el tratamiento de psoriasis en placas, artritis psori谩sica y espondilitis anquilosante.

Con los resultados disponibles hasta la fecha, secukinumab constituye una alternativa de tratamiento para pacientes con artritis psori谩sica que no hayan respondido a la terapia sist茅mica convencional.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Dado que no se han encontrado diferencias cl铆nicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas, la elecci贸n entre ellos se basar谩 fundamentalmente en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

1. Tintle SJ., Gottlieb AB. Psoriatic Arthritis for the Dermatologist.Dermatol Clin 33 (2015) 127鈥148.

2. Mease P.J., Menter M.A. Quality-of-life issues in psoriasis and psoriatic arthritis: Outcome measures and therapies from a dermatological perspective. J Am Acad Dermatol 2006; 54:685-704.

3. Sokoll KB, Helliwell PS. Comparison of disability and quality of life in rheumatoid and psoriatic arthritis. J Rheumatol. 2001Aug; 28(8):1842-6.

4. Menter M.A. et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. J Am Acad Dermatol 2011;65:137-74.

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6. European Public Assessment Report de Secukinumab (Cosentyx庐). Disponible en:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003729/human_med_001832.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.

7. Mease PJ, McInnes IB, Kirkham B, Kavanaugh A, Rahman P, van der Heijde D et al.; FUTURE 1 Study Group. Secukinumab Inhibition of Interleukin-17A in Patients with Psoriatic Arthritis. N Engl J Med. 2015 Oct; 373(14):1329-39.

8. McInnes IB, Mease PJ, Kirkham B, Kavanaugh A, Ritchlin CT, Rahman P et al; FUTURE 2 Study Group. Secukinumab, ahuman anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURE 2): a randomised, double- blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;386(9999):1137-46.

9. Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis. 2016 Mar; 75(3):499-510.

10. Antoni C, Krueger GG, de Vlam K et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT2 trial. Ann Rheum Dis. 2005; 64(8):1150-7.

11. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch F et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum. 2004; 50(7):2264-72.

12. Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo- controlled trial. Arthritis Rheum. 2005; 52(10):3279-89.

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14. Ficha t茅cnica de Simponi庐 (golimumab) Disponible en:www.aemps.es/cima.

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16. Ritchlin C, Rahman P, Kavanaugh A et al. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non- biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6- month and 1-year results of the phase 3, multicentre, double- blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis. 2014; 73(6):990-9.

17. Ficha t茅cnica de Otezla庐 (apremilast). Disponible en:www.aemps.es/cima

18. Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, et al. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. 2014, Ann Rheum Dis, p谩gs. 1020-1026.

19. F茅nix-Caballero S, Alegre-del Rey EJ, Casta帽o-Lara R, Puigvent贸s-Latorre F, Borrero-Rubio JM, L贸pez-Vallejo JF. Direct and indirect comparison of the efficacy and safety of adalimumab, etanercept, infliximab and golimumab in psoriatic arthritis. J Clin Pharm Ther. 2013 Aug; 38(4):286-93.

20. Cantudo Cuenca MD, Alegre Del Rey EJ, Fenix Caballero S, Alcal谩 Sanz A, Acu帽a Vega A, Horno Ure帽a F. An谩lisis de terapia biol贸gica en artritis psori谩sica como posibles alternativas terap茅uticas equivalentes. Farm Hosp. 2014; Supl-1:74-5.

GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos SanitariosConcepci贸n Payares
Instituto de Investigaci贸n Biom茅dica Puerta de Hierro. Farmacolog铆aCl铆nica.

Arantxa Sancho
Instituto de Investigaci贸n Biom茅dica Puerta de Hierro. Farmacolog铆aCl铆nica. Representante de la AEMPS en el CHMP.

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola de Reumatolog铆a y la Asociaci贸n de Pacientes de Psoriasis y Familiares han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.