Antieméticos
Informe de Posicionamiento Terapéutico de netupitant-palonosetrón (Akynzeo®) en la prevención de emesis asociada a quimioterapia moderada y altamente emetógena


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT-NETU-PALON/V1/23022016

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de netupitant- palonosetr贸n (Akynzeo®)en la prevenci贸n de emesis asociada a quimioterapia moderada y altamente emet贸gena

Fecha de publicaci贸n: 23 de febrero de 2016

Las n谩useas y v贸mitos son los efectos secundarios m谩s frecuentes del tratamiento quimioter谩pico en Oncolog铆a, y suponen una alteraci贸n importante en la calidad de vida de los pacientes y un factor relevante en la adherencia terap茅utica al tratamiento (1). La investigaci贸n de nuevos f谩rmacos en los 煤ltimos 25 a帽os ha derivado en una mejor铆a de la tasa de control de la emesis post- quimioterapia de hasta un 70-80%. Los principales grupos f谩rmaco- terap茅uticos empleados en la actualidad son antagonistas del receptor 5HT3, antagonistas del receptor taquicinina-NK1 y glucocorticoides. Sin embargo, las tasas de refractariedad al tratamiento permanecen en torno a un 20-30% (2).

La emesis post-quimioterapia se clasifica en tres categor铆as principales: de inicio agudo, en las primeras 24 horas post- administraci贸n del tratamiento, relacionada mayoritariamente con la liberaci贸n de serotonina y su interacci贸n con receptores 5HT3; de inicio tard铆o, comprendida entre las 24 horas post-quimioterapia y varios d铆as despu茅s, asociada con la liberaci贸n de sustancia P y la interacci贸n con receptores taquicinina-NK1; anticipatoria, desencadenada por olores, sabores, ansiedad y otros est铆mulos (3-5).

Tabla 1. Recomendaciones de las Gu铆as de Pr谩ctica Cl铆nica seg煤n el riesgo emet贸geno

Riesgo emet贸genoFase aguda
(24 horas)
Fase tard铆a
(d铆a 2-d铆a 5)
AltoAntagonista 5HT3 +
dexametasona +
antagonista NK1
Dexametasona durante 3 d铆as +
antagonista NK1 durante 2 d铆as
ModeradoAntagonista 5HT3 +
dexametasona
Dexametasona o antagonista 5HT3
BajoDexametasonaNinguno
M铆nimoNingunoNinguno

Modificada de Jordan K et al (5)

Los f谩rmacos quimioter谩picos se dividen en cuatro categor铆as principales, atendiendo a su potencial emet贸geno: altamente emet贸genos (riesgo de emesis superior al 90%); moderadamente emet贸genos (riesgo de emesis 30-90%); de bajo riesgo (riesgo de emesis 10-30%); no emet贸genos (riesgo de emesis inferior al 10%).

Las recomendaciones de tratamiento de las principales Gu铆as de Pr谩ctica Cl铆nica (MASCC/ESMO, ASCO, NCCN) est谩n basadas en estas dos clasificaciones (5-9).

En la tabla 1 se muestran las principales recomendaciones de tratamiento preventivo en funci贸n del riesgo emet贸geno de cada f谩rmaco.

NETUPITANT-PALONOSETR脫N(AKYNZEO®)

Farmacolog铆a(15)

Netupitant-palonosetr贸n ha sido autorizado en adultos para la prevenci贸n de n谩useas y los v贸mitos agudos y tard铆os asociados a la quimioterapia altamente emet贸gena basada en cisplatino, y la prevenci贸n de las n谩useas y los v贸mitos agudos y tard铆os asociados a la quimioterapia moderadamente emet贸gena. Netupitant- palonosetr贸n se presenta en c谩psulas duras de gelatina que contienen300 mg de netupitant y 0,5 mg de palonosetr贸n. Netupitant es un antagonista selectivo del receptor de taquicinina NK1 de sustancia P de segunda generaci贸n, implicado de forma predominante en laemesis tard铆a. Palonosetr贸n es un antagonista altamente selectivo del receptor 5HT3, implicado en la fase aguda de la emesis post- quimioterapia. Desde un punto de vista farmacol贸gico, en comparaci贸n con otros antagonistas de primera generaci贸n,palonosetr贸n presenta mayor potencia farmacol贸gica, mayor vida media y diferente interacci贸n con el receptor, mediante cooperatividad alost茅rica (si bien este hecho no siempre se traduce en una mayor eficacia cl铆nica) (10,11).

En el desarrollo cl铆nico de netupitant-palonosetr贸n, se dispone de 5 estudios de bioequivalencia, 18 estudios de farmacocin茅tica, 3 estudios de farmacodinamia, 2 ensayos cl铆nicos pivotales y 1 estudio con m煤ltiples ciclos de quimioterapia (15).

Posolog铆a

La dosis recomendada es 1 c谩psula administrada 1 hora antes del inicio de cada ciclo de quimioterapia, pudi茅ndose administrar con o sin alimentos. Dado que netupitant es un inhibidor moderado de CYP3A4, la dosis de dexametasona debe reducirse cuando se prescribe junto con netupitant-palonosetr贸n (14).

Eficacia(12, 16)

La eficacia de netupitant-palonosetr贸n fue evaluada en dos ensayos cl铆nicos pivotales (12,13) y en otro ensayo de m煤ltiples dosis (14):

Eficacia antiem茅tica en el ciclo 1 del tratamiento quimioter谩pico

Evaluaci贸n de la eficacia antiem茅tica con quimioterapia altamente emet贸gena (12)

En el estudio NETU-07-07 de fase II aleatorizado se evaluaron tres dosis de netupitant (100, 200 y 300 mg) combinados con 0,5 mg de palonosetr贸n frente a 0,5 mg de palonosetr贸n en un ensayo cl铆nico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, con 694 pacientes en tratamiento con un primer ciclo de quimioterapia basada en cisplatino (altamente emet贸gena). En este estudio se incluy贸 adem谩s un brazo de tratamiento exploratorio con aprepitant y ondansetr贸n intravenoso durante 3 d铆as. A todos los pacientes se les administr贸 dexametasona en los d铆as 1-4. El objetivo principal fue la tasa de respuesta completa global (hasta las 120 horas post- quimioterapia), definiendo respuesta completa como la ausencia de emesis sin precisar medicaci贸n concomitante durante todo el periodo. Entre los objetivos secundarios se incluyeron la tasa de respuesta durante la fase aguda (0-24 horas), fase tard铆a (25-120 horas) y en global (0-120 horas).

Los resultados se muestran en la tabla 2. Se observ贸 que la combinaci贸n netupitant 300 mg y palonosetr贸n presentaba mejores resultados para todas las variables estudiadas que palonosetr贸n en monoterapia. A dosis de netupitant de 100 y 200 mg, las diferencias fueron significativas s贸lo en la emesis tard铆a. La combinaci贸n de ondansetr贸n y aprepitant mostr贸 diferencias significativas respecto apalonosetr贸n en monoterapia s贸lo en la fase tard铆a de la emesis. Aunque no se realiz贸 una comparaci贸n estad铆stica formal entre las combinaciones netupitant-palonosetr贸n y ondansetr贸n-aprepitant, los resultados de eficacia fueron muy similares entre ambas (tabla2).

Tabla 2. Resultados de eficacia para cada grupo de tratamiento

PALO
N=136
NEPA
100 mg
N=135
NEPA
200mg
N=137
NEPA
300 mg
N=135
APR +
OND
N=134
RC (%)
FA
FT
FG
89,7
80,1
76,5
93,3
90,4*
87,4*
92,7
91,2鈥
87,6*
98,5鈥
90,4*
89,6鈥
94,8
88,8卤
86,6卤
Sin emesis (%)
FA
FT
FG
89,7
80,1
76,5
93,3
90,4*
87,4*
92,7
91,2鈥
87,6*
98,5鈥
91,9鈥
91,1鈥
94,8
89,6卤
87,3卤
Sin n谩useas (%)
FA
FT
FG
93,4
80,9
79,4
94,1
81,5
80,0
94,2
89,8*
86,1
98,5*
90,4鈥
89,6*
94,0
88,1
85,8
Protecci贸n completa (%)
FA
FT
FG
87,5
73,5
69,9
89,6
80,0
76,3
88,3
87,6鈥
80,3*
97,0鈥
84,4*
83,0鈥
89,6
82,1
78,4

*P 鈮0.05 del an谩lisis de regresi贸n log铆stica vs palonosetr贸n (no ajustado para comparaciones m煤ltiples, excepto para la variable principal, RC en FG); 鈥 P 鈮0.01 del an谩lisis de regresi贸n log铆stica vs palonosetr贸n (no ajustado para comparaciones m煤ltiples, excepto para la variable principal, RC en FG); 卤An谩lisis de regresi贸n log铆stica en comparaci贸n con palonosetr贸n (P 鈮0.05) PALO=palonosetr贸n; NEPA=netupitant-palonosetr贸n; APR=aprepitant; OND=ondansetr贸n; RC: Respuesta Completa FA: fase aguda; FT: fase tard铆a: FG: fase global. Modificada de Hesketh PJ et al (12).

Evaluaci贸n de la eficacia antiem茅tica con quimioterapia moderadamente emet贸gena (13)

En el ensayo cl铆nico NETU-08-18 de fase III multic茅ntrico, aleatorizado, paralelo, doble ciego, con control activo, se evalu贸 la eficacia y seguridad de una dosis 煤nica de netupitant-palonosetr贸n (300 mg/0,5 mg) en comparaci贸n con palonosetr贸n 0,5 mg en pacientes en tratamiento con un primer ciclo de quimioterapia moderadamente emet贸gena basada en antraciclina y ciclofosfamida (AC) para tratamiento de tumores s贸lidos (en el momento de la realizaci贸n del estudio se consideraba quimioterapia moderadamente emet贸gena, pero las nuevas gu铆as la consideran altamente emet贸gena). Todos los pacientes recibieron una dosis 煤nica de dexametasona oral. El objetivo principal fue el porcentaje de pacientes que presentaron respuesta completa en la fase tard铆a (25-120 horas) en el ciclo 1. Los pacientes que concluyeron el estudio pod铆an continuar en una fase de extensi贸n posterior con m煤ltiples ciclos adicionales de quimioterapia.

Un total de 1455 pacientes, aleatorizados en una proporci贸n 1:1, recibieron la medicaci贸n del estudio. De estos, un 98,8% (1438) completaron el ciclo 1 y un 88,4% (1286) continuaron en la fase de extensi贸n en los ciclos posteriores.

Los resultados de eficacia se muestran en la tabla 3. El estudio demostr贸 que la combinaci贸n netupitant-palonosetr贸n era superior a palonosetr贸n en monoterapia para el control de la emesis en la fase tard铆a en el ciclo 1 post-administraci贸n de quimioterapia. La eficacia antiem茅tica se mantuvo en ciclos sucesivos durante la fase de extensi贸n. Asimismo se evalu贸 el impacto de las n谩useas y v贸mitos en la vida diaria de los pacientes empleando el 铆ndice FLIE (鈥淔unctional Living Index鈥揈mesis鈥); la proporci贸n de pacientes sinimpacto en su vida diaria, medido a trav茅s del 铆ndice FLIE, fue significativamente superior con la combinaci贸n, con una diferencia de un 6,3% (78,5% frente a 72,1%).

Tabla 3. Resultados de los objetivos principales y secundarios de eficacia al t茅rmino del ciclo 1

NEPA
(300 mg/ 0,5 mg)
N=724 %
PALO
(0.5 mg)
N=725 %
Variable principal
Respuesta completa:
Fase tard铆a

76,9*

69,5
Variables secundarias
Respuesta completa:
Fase aguda
Fase global

88,4鈥
74,3卤

85,0
66,6

*P=0,001; 鈥燩=0,047; 卤P=0,001. Modificada de Aapro M (13).

Eficacia antiem茅tica evaluada en m煤ltiples ciclos de tratamiento (14)

En el ensayo cl铆nico NETU-10-29 de fase III, aleatorizado, doble ciego se evalu贸 la seguridad y la eficacia (como objetivo secundario) de una dosis 煤nica de netupitant-palonosetr贸n (300 mg/0,5 mg) + dexametasona en 413 pacientes tratados con m煤ltiples ciclos de quimioterapia alta y moderadamente emet贸gena . Se excluyeron las pacientes con c谩ncer de mama que recib铆an quimioterapia moderadamente emet贸gena basada en antraciclina y ciclofosfamida. En el brazo control se incluy贸 aprepitant durante 3 d铆as + palonosetr贸n el dia 1+ dexametasona. En los esquemas de quimioterapia altamente emet贸gena la dexametasona se administr贸 los d铆as 1-4, mientras que en los esquemas de quimioterapia moderadamente emet贸gena s贸lo se administr贸 el d铆a 1 del ciclo. Se aleatoriz贸 en una proporci贸n 3:1. La variable principal de eficacia fue la proporci贸n de pacientes con respuesta completa en la fase global (0-120 horas) para cada ciclo.

Los resultados demostraron que la combinaci贸n netupitant- palonosetr贸n presentaba un perfil adecuado de seguridad. Sin embargo, en cuanto a la eficacia, netupitant-palonosetron fue s贸lo ligeramente superior a palonosetr贸n-aprepitant, con diferencias no significativas de 2-7%. No se encontraron diferencias de eficacia entre los diferentes tipos de quimioterapia.

Seguridad(15)

La seguridad de netupitant-palonosetr贸n se evalu贸 en tres ensayos cl铆nicos controlados frente a tratamientos activos, en un total de 1.538 pacientes, incluyendo 1.169 pacientes tratados con al menos un ciclo de quimioterapia altamente emet贸gena o moderadamente emet贸gena. Globalmente, la mayor铆a de efectos adversos fueron leves y relacionados con el tratamiento quimioter谩pico. Las reacciones adversas m谩s frecuentes fueron: cefalea (3,6%), estre帽imiento (3%) y fatiga (1,2%). Ninguna de ellas fue grave y su incidencia fue similar en pacientes tratados con palonosetr贸n en monoterapia (0,5 mg). Netupitant-palonosetr贸n no se asoci贸 a cambios electrocardiogr谩ficos significativos y la incidencia de 茅stos fue similar a la de la asociaci贸n aprepitantondansetr贸n.

La interacci贸n de netupitant con el citocromo CYP3A4 se asocia con un incremento de la exposici贸n sist茅mica de los agentes quimioter谩picos que se metabolizan por esta v铆a (como docetaxel yetop贸sido), as铆 como a otros f谩rmacos como dexametasona, eritromicina, ketoconazol y benzodiacepinas (midazolam, alprazolam, triazolam). Asimismo, es preciso tener precauci贸n con la administraci贸n concomitante con otros f谩rmacos serotonin茅rgicos (como antagonistas selectivos de la recaptaci贸n de serotonina, ISRS, y los inhibidores de la recaptaci贸n de serotonina y noradrenalina, ISRN), en cuyo contexto se han descrito casos de s铆ndrome serotonin茅rgico. Dado que netupitant-palonosetron no es metabolizado por CYP2C9, no presenta interacci贸n con f谩rmacos metabolizados por este citocromo, como warfarina. Asimismo, tampoco presenta interacci贸n con contraceptivos orales (15).

DISCUSI脫N

Previamente al desarrollo de la combinaci贸n netupitant- palonosetr贸n, palonosetr贸n en monoterapia ha sido comparado con otros antagonistas de los receptores 5HT3, como dolasetr贸n, ondansetr贸n y granisetr贸n (16-19) en ensayos de no inferioridad, no habiendo hasta el momento evidencias consistentes de que palonosetr贸n en monoterapia sea superior a otras alternativas terap茅uticas.

Con respecto a la combinaci贸n netupitant-palonosetr贸n, los estudios in vitro observaron una sinergia positiva en la interacci贸n de ambas v铆as a nivel intracelular (5HT3-NK1) (20-23). En los ensayos cl铆nicos esta sinergia se tradujo en el beneficio cl铆nico esperable para la combinaci贸n, con mejores resultados de eficacia en comparaci贸n con palonosetr贸n en monoterapia, aunque sin diferencias notables en la comparaci贸n con otros esquemas de tratamiento. En uno de los estudios pivotales (13), netupitant- palonosetr贸n no mostr贸 resultados significativamente superiores a la combinaci贸n ondansetr贸n-aprepitant. Asimismo, en el estudio NETU-10-2, las diferencias con respecto a aprepitant y palonosetr贸n fueron num茅ricamente peque帽as y estad铆sticamente no significativas (2-6%). En el estudio NETU-08-18, el an谩lisis exploratorio del 铆ndice funcional de la calidad de vida FLIE mostr贸 diferencias de6,3%, que si bien eran estad铆sticamente significativas, num茅ricamente eran peque帽as (14). No hay otros estudios comparativos que eval煤en el beneficio cl铆nico de la combinaci贸n netupitant-palonosetr贸n frente a otras combinaciones de antagonistas 5HT3-NK1. Por lo tanto, por el momento no hay suficiente evidencia que justifique el valor a帽adido de la combinaci贸n netupitant-palonosetr贸n frente a otras combinaciones de f谩rmacos de la misma clase, y las evidencias obtenidas hasta ahora se帽alan una eficacia comparable con ondansetr贸n y aprepitant y un impacto discutible en la mejor铆a de la calidad de vida de los pacientes en tratamiento con quimioterapia a trav茅s del control de la emesis en pacientes tratados con quimioterapia alta y moderadamente emet贸gena (esta 煤ltima basada en esquemas tipo AC, actualmente considerada altamente emet贸gena).

En cuanto a la seguridad, el perfil de efectos adversos fue similar entre los diferentes grupos de tratamiento, en todos los estudios analizados. Aunque algunos estudios previos se帽alan que palonosetr贸n no genera alteraciones electrocardiogr谩ficas, tanto en pacientes en tratamiento quimioter谩pico como en voluntarios sanos (24-26), en los ensayos cl铆nicos la incidencia de bradicardia, prolongaci贸n del QTc y de bloqueo de rama izquierda fueron comparables con otros antagonistas de 5HT3. Deben tenerse en cuenta las interacciones de nepupitant v铆a CYP3A4 con quimioter谩picos y otros medicamentos.

Finalmente, desde el punto de vista de la pr谩ctica cl铆nica asistencial, la combinaci贸n netupitant-palonosetr贸n podr铆a facilitar el cumplimiento de las recomendaciones de las Gu铆as Cl铆nicas en la fase aguda de la emesis (tabla 1), con una forma farmac茅utica combinada que permite la administraci贸n conjunta de ambosf谩rmacos antes del inicio del ciclo de quimioterapia, y con una v铆a de administraci贸n c贸moda para el paciente en relaci贸n a otras alternativas terap茅uticas existentes, (aunque esta posible mejora tampoco ha sido demostrada en estudios).

CONCLUSI脫N

La combinaci贸n netupitant-palonosetr贸n mostr贸 mejores resultados de eficacia que la monoterapia con palonosetr贸n. Sin embargo, la evidencia de la comparaci贸n con otras combinaciones es escasa y los datos cl铆nicos de eficacia y seguridad obtenidos hasta ahora sit煤an a netupitant-palonosetr贸n como una alternativa terap茅utica adicional. Por tanto, aunque ha demostrado ser eficaz y seguro, se requieren estudios adicionales para demostrar su valor a帽adido con respecto al tratamiento est谩ndar actual.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Dado que no se han encontrado diferencias cl铆nicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas, la elecci贸n entre ellos se basar谩 fundamentalmente en criterios de eficiencia.

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Aut贸noma de Andaluc铆a

Comunidad Aut贸noma del Principado de Asturias

Joaqu铆n S谩ez Pe帽ataro
Servicio de Farmacolog铆a Cl铆nica. Hospital Cl铆nico de Barcelona.

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad de Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola de Oncolog铆a M茅dica y el Grupo Espa帽ol de Pacientes con C谩ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.