Anticoagulantes orales y sus antídotos
Criterios y recomendaciones generales para el uso de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO UT_ACOD/V5/21112016

Criterios y recomendaciones generales para el uso de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en la prevenci贸n del ictus y la embolia sist茅mica en pacientes con fibrilaci贸n auricular no valvular

Fecha de publicaci贸n: 21 de noviembre de 2016

La fibrilaci贸n auricular (FA) es la arritmia cardiaca cr贸nica m谩s frecuente y se calcula que afecta a un 1-2% de la poblaci贸n [1,2]. Su prevalencia se incrementa con la edad, de modo que se estima que la padece un 8,5% de la poblaci贸n espa帽ola mayor de 60 a帽os [3].

La FA confiere a los pacientes que la padecen un riesgo de ictus y embolia sist茅mica superior en 5 veces al de la poblaci贸n general. Se estima que 1 de cada 5 ictus isqu茅micos est谩 asociado a la presencia de FA. El tratamiento de la FA comprende dos estrategias complementarias. La primera de ellas tiene como objeto recuperar y mantener el ritmo sinusal (control del ritmo) mediante cardioversi贸n el茅ctrica o farmacol贸gica, que a menudo es seguida de tratamiento antiarr铆tmico de mantenimiento (FA parox铆stica recurrente o FA persistente). En segundo lugar, en fases m谩s evolucionadas o situaciones donde el control del ritmo no es una opci贸n posible o se ha desestimado (FA permanente o cr贸nica), la terap茅utica se dirige al control de la frecuencia cardiaca, minimizando as铆 la repercusi贸n cl铆nica de la FA. En paralelo, dado que la complicaci贸n m谩s importante de la FA por su frecuencia e impacto en la mortalidad prematura y en la discapacidad es el ictus, el tratamiento antitromb贸tico debe acompa帽ar a ambas estrategias. En presencia de riesgo emb贸lico (ej.: CHADS2 鈮 2 puntos) la anticoagulaci贸n oral est谩 plenamente indicada, salvo contraindicaci贸n formal.

Los antagonistas de la vitamina K (AVK) [acenocumarol (Sintrom庐) y warfarina (Aldocumar庐)] han sido durante d茅cadas la 煤nica opci贸n disponible para la terapia anticoagulante oral (TAO) en la prevenci贸n de las complicaciones tromboemb贸licas de la FA. Tradicionalmente, en pacientes con alguna contraindicaci贸n o riesgo especial asociado al uso de los AVK, la alternativa ha sido el tratamiento con antiagregantes plaquetarios [1]. El uso de AVK requiere monitorizaci贸n del tiempo de protrombina (TP), habitualmente expresado como cociente internacional normalizado (INR). Este y otros factores, tales como el riesgo potencial elevado (a veces sobre-percibido) de interacciones y hemorragias graves, han llevado tradicionalmente a la infrautilizaci贸n de los AVK en pacientes con FA, si bien el n煤mero de pacientes tratados ha ido creciendo considerablemente con el tiempo.

En los 煤ltimos a帽os se han desarrollado anticoagulantes orales directos [ACOD; en documentos precedentes denominados NACO (Nuevos AntiCoagulantes Orales)], tales como el inhibidor directo de la trombina dabigatr谩n etexilato (Pradaxa庐) [4,5], y los inhibidores directos del factor X activado (FXa) rivaroxab谩n (Xarelto庐) [6,7] y apixab谩n (Eliquis庐) [8,9]. En Junio de 2015 se ha hecho efectiva la autorizaci贸n de comercializaci贸n de un nuevo inhibidor directo del FXa, edoxab谩n (Lixiana庐) [10,11]. Todos ellos han demostrado un beneficio-riesgo favorable en la prevenci贸n del ictus y la embolia sist茅mica en pacientes con FA no valvular. La utilizaci贸n de los ACOD se asocia con beneficios e inconvenientes respecto del uso de AVK que han sido ya materia de amplia discusi贸n en las evaluaciones de las agencias reguladoras.

Ante la necesidad de establecer unas recomendaciones de uso para los ACOD, identificando aquellos pacientes en los que las ventajas de estos nuevos tratamientos sean mayores y asegurando que el incremento del n煤mero de pacientes tratados se produce de una forma prudente y acompasada con el conocimiento cient铆fico sobre estos medicamentos, la AEMPS public贸 el 24 de Septiembre de 2012 el primer IPT sobre los ACOD (entonces denominados NACO) en la prevenci贸n de eventos tromboemb贸licos en pacientes con FA no valvular. Desde entonces se han publicado actualizaciones de este documento en la medida que se ha dispuesto de informaci贸n que as铆 lo aconsejase. En el momento actual, la nueva evidencia proveniente de la reciente autorizaci贸n de comercializaci贸n de edoxab谩n y la experiencia de uso adquirida durante el curso de los 煤ltimos a帽os han permitido profundizar en el conocimiento de las ventajas y las limitaciones de estos medicamentos en relaci贸n a la estrategia de anticoagulaci贸n cl谩sica con AVK, aportando todo ello mayor solidez a la valoraci贸n de su posicionamiento terap茅utico. Asimismo, debe tenerse en cuenta el impacto presupuestario de la sustituci贸n de los AVK por los ACOD, que aconseja disponer de un an谩lisis que identifique los grupos de pacientes prioritarios para estos nuevos tratamientos y permita as铆 establecer una estrategia racional para su uso en el Sistema Nacional de Salud (SNS) en las indicaciones autorizadas.

Las recomendaciones de uso vertidas en este documento se han basado en la identificaci贸n de aquellos pacientes en los que la sustituci贸n de AVK por ACOD implica un mayor valor a帽adido. Se han tenido tambi茅n en cuenta los principios de equidad y eficiencia que deben presidir la utilizaci贸n de recursos en un SNS como el nuestro. A estos efectos, estas recomendaciones tienen como principios gu铆a los siguientes elementos de juicio:

Evidencia directa proveniente de los ensayos cl铆nicos comparativos individuales con los diferentes ACOD.

Consistencia de los hallazgos entre los diferentes ensayos cl铆nicos comparativos respecto a situaciones cl铆nicas concretas (ej. menor riesgo de hemorragia intracraneal con los ACOD).

En aquellas situaciones cl铆nicas que involucran pacientes complejos para los que no se dispone ni se prev茅 que se pueda disponer de evidencia sobre el riesgo-beneficio de los ACOD obtenida de estudios prospectivos aleatorizados (ej. anticoagulaci贸n en pacientes con historia de hemorragia intracraneal; secci贸n 4.2.1.) las recomendaciones est谩n basadas en la evidencia indirecta disponible y en el consenso del grupo multidisciplinar.

Finalmente, el IPT no ha entrado en valorar situaciones temporales espec铆ficas como la cardioversi贸n o la ablaci贸n por cat茅ter, en las cuales hay diversos an谩lisis post-hoc de los estudios pivotales, un estudio exploratorio finalizado (X-VERT), as铆 como estudios prospectivos en curso con los ACOD, (ej.: EMANATE, ENSURE-AF, RE-CIRCUIT, VENTURE, AXAFA) para evaluar la estrategia m谩s eficaz y segura en estos pacientes. Una vez dispongamos de los datos de los estudios espec铆ficos en curso ser谩 el momento de valorar su inclusi贸n en una secci贸n espec铆fica del IPT o en un IPT separado.

1. EVIDENCIA DE EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA ANTICOAGULACI脫N ORAL EN LA PREVENCI脫N DEL ICTUS YEMBOLIA SIST脡MICA EN PACIENTES CON FIBRILACI脫N AURICULAR Y FACTORES DE RIESGO TROMBOEMB脫LICO ADICIONALES

En pacientes con FA auricular no valvular (FANV), los AVK reducen el riesgo de ictus en un 64% en comparaci贸n con placebo [12] y, asociados a un seguimiento adecuado, presentan una relaci贸n beneficio/riesgo favorable, consider谩ndose coste-efectivos [13]. Los ACOD fueron inicialmente aprobados por las agencias reguladoras europeas para la prevenci贸n del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes sometidos a cirug铆a electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Con posterioridad, estos medicamentos han sido desarrollados para la prevenci贸n de complicaciones tromboemb贸licas en pacientes con FA y en otras indicaciones (ej.: tratamiento del TEV y s铆ndrome coronario agudo).

Tanto dabigatr谩n como rivaroxab谩n, apixab谩n y edoxab谩n han sido autorizados en la indicaci贸n de prevenci贸n del ictus y embolia sist茅mica en pacientes con FANV (Tabla 1).

Pradaxa (dabigatr谩n)

Xarelto (rivaroxab谩n)

Eliquis (apixab谩n)

Lixiana (edoxab谩n)

Indicaci贸n

Prevenci贸n del ictus y de la embolia
sist茅mica en pacientes adultos con
fibrilaci贸n auricular no valvular, con uno o
m谩s factores de riesgo, tales como ictus o
ataque isqu茅mico transitorio previos; edad 鈮
75 a帽os; insuficiencia card铆aca (鈮 Clase II
escala New York Heart Association
(NYHA); diabetes mellitus; hipertensi贸n.

Prevenci贸n del ictus y de la embolia
sist茅mica en pacientes adultos con
fibrilaci贸n auricular no valvular, con
uno o m谩s factores de riesgo, como por
ejemplo, insuficiencia cardiaca
congestiva, hipertensi贸n, edad 鈮 75
a帽os, diabetes mellitus, ictus o ataque
isqu茅mico transitorio previos.

Prevenci贸n del ictus y de la embolia
sist茅mica en pacientes adultos con
fibrilaci贸n auricular no valvular, con
uno o m谩s factores de riesgo, como
por ejemplo, ictus o ataque isqu茅mico
transitorio previos, edad 鈮 75 a帽os
hipertensi贸n, diabetes mellitus,
insuficiencia cardiaca congestiva.

Prevenci贸n del ictus y de la embolia
sist茅mica en pacientes adultos con
fibrilaci贸n auricular no valvular con
uno o m谩s factores de riesgo tales
como insuficiencia cardiaca
congestiva, hipertensi贸n, edad 鈮 75
a帽os, diabetes mellitus, ictus o ataque
isqu茅mico transitorio previos.

Posolog铆a habitual

150 mg BID

20 mg OD

5 mg BID

60 mg OD


Ajuste de dosis

110 mg BID en:
- Edad 鈮 80 a帽os.
- Insuficiencia renal moderada (ACr: 30-49
ml/min) y/o edad 75-79 a帽os cuando el
riesgo hemorr谩gico es alto (ej.: peso < 50
kg, AAS, AINE, clopidogrel, etc.)
- Tratamiento con verapamil.

15 mg OD en:
- Insuficiencia renal moderada (ACr:
30-49 ml/min).
- Insuficiencia renal grave (ACr: 15-29
ml/min).

2,5 mg BID en:
Pacientes con al menos 2 de los 3
siguientes criterios:
- Edad 鈮 80 a帽os.
- Peso corporal 鈮 60 kg.
- Creatinina s茅rica 鈮 1,5 mg/dl (133
micromol/l)
- Pacientes con insuficiencia renal
grave (ACr: 15-29 ml/min)

30 mg OD en:
Pacientes con al menos 1 de los 3
siguientes criterios:
- Insuficiencia renal moderada o grave
(ACr: 15-50 ml/min).
- Peso corporal 鈮 60 kg.
- Tratamiento con inhibidores de la
P-gp: ciclosporina, dronedarona,
eritromicina, ketoconazol

Contraindicaciones

- Alergia al principio activo o excipientes
(colorante amarillo anaranjado E-110).
- Insuficiencia renal grave (ACr < 30
ml/min).
- Hemorragia activa cl铆nicamente
significativa.
- Lesi贸n o enfermedad con riesgo
significativo de hemorragia mayor.*
- Tratamiento concomitante con cualquier
otro f谩rmaco anticoagulante, excepto bajo
circunstancias de cambio de terapia
desde/hacia dabigatr谩n, o cuando la HNF se
da a dosis necesarias para mantener la
permeabilidad de un cat茅ter arterial o
venoso central.
- Insuficiencia o enfermedad hep谩tica que
pueda afectar a la supervivencia.
- Administraci贸n concomitante con
ketoconazol por v铆a sist茅mica, ciclosporina,
itraconazol, y dronedarona.
- Pacientes con pr贸tesis valvulares
cardiacas.

- Alergia al principio activo o
excipientes (lactosa monohidrato).
- Hemorragia activa cl铆nicamente
significativa.
- Lesi贸n o enfermedad con riesgo
significativo de hemorragia mayor.*
- Tratamiento concomitante con
cualquier otro f谩rmaco anticoagulante,
excepto bajo circunstancias de cambio
de terapia desde/hacia rivaroxab谩n, o
cuando la HNF se da a dosis necesarias
para mantener la permeabilidad de un
cat茅ter arterial o venoso central.
- Hepatopat铆a asociada a coagulopat铆a y
con riesgo cl铆nicamente relevante de
hemorragia, incluidos los pacientes
cirr贸ticos con Child Pugh B y C.
- Embarazo y lactancia.

- Alergia al principio activo o
excipientes (lactosa monohidrato).
- Hemorragia activa cl铆nicamente
significativa.
- Lesi贸n o enfermedad con riesgo
significativo de hemorragia mayor.*
- Hepatopat铆a asociada a coagulopat铆a y
con riesgo cl铆nicamente relevante de
hemorragia,
- Tratamiento concomitante con
cualquier otro f谩rmaco anticoagulante
excepto bajo circunstancias de cambio
de terapia desde/hacia apixab谩n, o
cuando la HNF se da a dosis necesarias
para mantener la permeabilidad de un
cat茅ter arterial o venoso central.

- Alergia al principio activo o
excipientes.
- Hemorragia activa cl铆nicamente
significativa.
- Lesi贸n o enfermedad con riesgo
significativo de hemorragia mayor.*
- Hepatopat铆a asociada a coagulopat铆a
y con riesgo cl铆nicamente relevante de
hemorragia.
- Tratamiento concomitante con
cualquier otro anticoagulante, excepto
bajo las circunstancias concretas de
cambio de tratamiento anticoagulante
oral o cuando se administre HNF a las
dosis necesarias para mantener un
cat茅ter venoso o arterial central
permeable.
- Hipertensi贸n grave no controlada.
- Embarazo y lactancia.

Precaucionesespeciales

Evaluar la funci贸n renal en todos los
pacientes:
- Antes de iniciar el tratamiento: a fin de
excluir pacientes con insuficiencia renal
grave (ACr < 30 ml/ min).
- Durante el tratamiento: cuando se
sospeche una disminuci贸n de la funci贸n
renal (por ejemplo, hipovolemia,
deshidrataci贸n y en caso de administraci贸n
conjunta con determinados medicamentos).
- Adicionalmente, en pacientes con
insuficiencia renal leve o moderada y en
pacientes > 75 a帽os.
- Como m铆nimo una vez al a帽o o m谩s
frecuentemente si hay sospecha de deterioro
renal (ej.: hipovolemia, deshidrataci贸n,
medicaciones nefrot贸xicas).
- Estrecha monitorizaci贸n cl铆nica en
situaciones de alto riesgo de sangrado

- No recomendado en ACr < 15 ml/min
ni en insuficiencia hep谩tica severa.
- Estrecha monitorizaci贸n cl铆nica en
situaciones de alto riesgo de sangrado.

- No recomendado en ACr < 15 ml/min
ni en insuficiencia hep谩tica severa.
- Pruebas de funci贸n hep谩tica antes de
iniciar el tratamiento. Uso con
precauci贸n en pacientes con ALT/AST
鈮 2xLSN o bilirrubina total 鈮 1,5xLSN.
- Estrecha monitorizaci贸n cl铆nica en
situaciones de alto riesgo de sangrado.

- No recomendado en ACr < 15
ml/min ni en insuficiencia hep谩tica
severa.
- Pruebas de funci贸n hep谩tica antes de
iniciar el tratamiento. Uso con
precauci贸n en pacientes con ALT/AST
鈮 2xLSN o bilirrubina total 鈮
1,5xLSN.
- Se debe vigilar el aclaramiento de
creatinina al comienzo del tratamiento
en todos los pacientes y
posteriormente cuando est茅
cl铆nicamente indicado.
- Utilizar en pacientes con FANV y un
aCr elevado 煤nicamente despu茅s de
una evaluaci贸n minuciosa del riesgo
de trombosis y hemorragia, debido a
tendencia a menor eficacia comparado
con un AVK bien controlado.
- Estrecha monitorizaci贸n cl铆nica en
situaciones de alto riesgo de sangrado.

Tabla 1. Condiciones de autorizaci贸n en la prevenci贸n del ictus y embolia sist茅mica en pacientes con fibrilaci贸n auricular no valvular (FANV).ACr = aclaramiento de creatinina; BID = dos veces al d铆a (cada 12 horas); OD = una vez al d铆a; *Lesiones o enfermedades con riesgo significativo de hemorragia mayor: 煤lcera gastrointestinal actual o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, lesi贸n espinal o cerebral reciente, cirug铆a espinal u ocular, hemorragia intracraneal reciente, varices esof谩gicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anormalidades vasculares intraespinales o intracerebrales importantes. NOTA: la ficha t茅cnica de los medicamentos puede haber variado desde la publicaci贸n de este documento. La ficha t茅cnica actualizada que contiene los 煤ltimos cambios incorporados se encuentra disponible en la p谩gina web de la AEMPS.

Dabigatr谩n (Pradaxa).La conclusi贸n sobre el beneficio/ riesgo favorable de dabigatr谩n en la prevenci贸n del ictus y la embolia sist茅mica en pacientes con FANV y al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones tromboemb贸licas [4, 5] deriva principalmente del estudio pivotal RE-LY [14], un ensayo multic茅ntrico, aleatorizado, abierto, comparativo frente a dosis ajustadas de warfarina para un INR ajustado entre 2-3 (ANEXO I). Los resultados de la extensi贸n del estudio RE-LY durante 2,5 a帽os adicionales (estudio RELY-ABLE; n=5.897 pacientes) [4], confirmaron el perfil de seguridad de dabigatr谩n etexilato.

Rivaroxab谩n (Xarelto).La conclusi贸n sobre el beneficio/ riesgo favorable de rivaroxab谩n en la prevenci贸n del ictus y la embolia sist茅mica en pacientes con FANV y al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones tromboemb贸licas [6, 7] deriva principalmente del estudio pivotal ROCKET-AF [15], un ensayo multic茅ntrico, aleatorizado, doble-ciego, comparativo frente a dosis ajustadas de warfarina para un INR ajustado entre 2-3 (ANEXO I).

Apixab谩n (Eliquis).La conclusi贸n sobre el beneficio/ riesgo favorable de apixab谩n para la prevenci贸n del ictus y la embolia sist茅mica en pacientes con FANV y al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones tromboemb贸licas [8, 9] deriva principalmente del estudio pivotal ARISTOTLE) [16], multic茅ntico, aleatorizado, doble-ciego, comparativo frente a warfarina para un INR ajustado entre 2-3 (ANEXO I). Tambi茅n se evaluaron los datos de un estudio doble-ciego, comparativo con 谩cido acetilsalic铆lico (AAS) (estudio AVERROES) [17] en la prevenci贸n del ictus y embolia sist茅mica en pacientes con FA cuyos resultados no modificaron la indicaci贸n de apixab谩n pero se encuentran disponibles en el apartado 5.1 de la ficha t茅cnica.

Edoxab谩n (Lixiana).La conclusi贸n sobre el beneficio/ riesgo favorable de edoxab谩n en la prevenci贸n del ictus y la embolia sist茅mica en pacientes con FANV y al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones tromboemb贸licas [10, 11] deriva principalmente del estudio pivotal ENGAGE AF-TIMI 48 [18], un ensayo multic茅ntrico, aleatorizado, doble-ciego, comparativo frente a dosis ajustadas de warfarina para un INR ajustado entre 2-3 (ANEXO I).


No existen estudios que comparen directamente los nuevos anticoagulantes entre s铆 y existen notables diferencias metodol贸gicas entre los estudios que los comparan con AVK (grado de enmascaramiento, edad y riesgo basal de la poblaci贸n, calidad del control del INR entre otras), lo que dificulta la posibilidad de hacer comparaciones indirectas adecuadas entre ellos. Tanto dabigatr谩n como rivaroxab谩n, apixab谩n y edoxab谩n presentan un perfil beneficio/ riesgo favorable para la prevenci贸n del ictus y la embolia sist茅mica en pacientes con FANV y al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones tromboemb贸licas. Todos ellos son alternativas terap茅uticas v谩lidas en esta indicaci贸n.

2. EVALUACI脫N DEL RIESGO TROMBOEMB脫LICO Y HEMORR脕GICO

La decisi贸n de iniciar o no tratamiento antitromb贸tico se debe tomar de forma individualizada a partir de la evaluaci贸n del riesgo tromb贸tico y hemorr谩gico en cada paciente.

2.1. Evaluaci贸n de riesgo tromboemb贸lico

La escala CHADS2 [19] es la escala de evaluaci贸n de riesgo tromboemb贸lico que dispone de mayor experiencia de uso en la pr谩ctica y la m谩s utilizada en la literatura cient铆fica. Existe consenso en las gu铆as internacionales sobre la preferencia de anticoagular,salvo contraindicaci贸n, a aquellos pacientes con una puntuaci贸n CHADS2 鈮 2 [20, 21], mientras que en pacientes con una puntuaci贸n CHADS2 < 2, la decisi贸n terap茅utica debe individualizarse. M谩s recientemente se ha propuesto la escala CHA2DS2-VASc (Tabla 2) [22] que contempla criterios adicionales para discriminar mejor el riesgo emb贸lico de los pacientes con puntuaci贸n CHADS2 < 2. Se asigna un punto adicional a los pacientes con edad entre 65 y 74 a帽os, sexo femenino o enfermedad vascular, y asigna una doble puntuaci贸n a los pacientes 鈮 75 a帽os (Tabla 2) Esta nueva escala ha sido adoptada en las recomendaciones de la Sociedad Europea y Americana de Cardiolog铆a [1, 2].De entre los criterios adicionales considerados en la escala CHA2DS2-VASc, la edad es el factor de riesgo asociado de manera m谩s robusta a un mayor riesgo tromboemb贸lico [21].

2.2. Evaluaci贸n de riesgo hemorr谩gico

El riesgo de hemorragia se debe valorar en todos los pacientes candidatos a la TAO. Las gu铆as de pr谩ctica cl铆nica de la Sociedad Europea de Cardiolog铆a y de la Sociedad Canadiense de Cardiolog铆a [1, 21] propone la utilizaci贸n de la escala HAS- BLED (Tabla 2) [23]. Una puntuaci贸n de 3 o m谩s indica un alto riesgo de sangrado.

CHA2DS2-VASc *

Descripci贸n

Puntos

C (鈥淐ongestive
heart failure鈥)

Insuficiencia card铆aca

1

H (鈥淗ypertension鈥)

Hipertensi贸n arterial

1

A (鈥淎ge鈥)

Edad 鈮 75 a帽os, puntuaci贸n doble

2

D (鈥淒iabetes鈥)

Historia de diabetes mellitus

1

S2 (鈥淪troke鈥)

Historia de ictus/AIT, puntuaci贸n doble

2

V

Enfermedad vascular (EAP, IM)

1

A

Edad 65-74 a帽os

1

Sc

Sexo femenino

1

Puntuaci贸n m谩x

9

HAS-BLED鈥

Descripci贸n

Puntos

H (鈥淗ypertension鈥)

Hipertensi贸n no controlada con presi贸n
arterial sist贸lica 鈮 160 mmHg

1

A (鈥淎bnormal
kidney and/or liver
function鈥)

Insuficiencia renal [Di谩lisis cr贸nica,
trasplante renal o creatinina s茅rica 鈮 200
渭mol/L (鈮 2,3 mg/ dl)] o insuficiencia
hep谩tica (cirrosis o datos bioqu铆micos
indicativos de deterioro hep谩tico, BRB > 2
veces el l铆mite superior normal, AST/ALT
> 3 veces el l铆mite superior normal, etc.).

1 o 2

S (鈥淪troke鈥)

Historia previa de ictus

1

B (鈥淏leeding鈥)

Historia de sangrado, anemia o
predisposici贸n al sangrado (ej.: di谩tesis
hemorr谩gica)

1

L (鈥淟abile INR鈥)

INR inestable/ alto o pobre (menos del 60%
del tiempo dentro de rango terap茅utico)

1

E (鈥淓lderly鈥)

Edad 鈮 65 a帽os

1

D (鈥淒rugs and/or
alcohol鈥)

Medicamentos que afecten la hemostasia
(ej.: AAS, clopidogrel) y/ o ingesta de 鈮 8
bebidas alcoh贸licas a la semana

1 o 2

Puntuaci贸n m谩x

9

Tabla 2. Evaluaci贸n del riesgo tromboemb贸lico y hemorr谩gico.*Lip et al., 2010. 鈥燗daptado de Pisters et al., 2010. AAS = 谩cido acetilsalic铆lico; AST/ALT

= aspartato-transferasa/ alanino-transferasa; AIT = ataque isqu茅mico transitorio; BRB = bilirrubina; EAP = enfermedad arterial perif茅rica; IM = infarto de miocardio.

La utilizaci贸n de dicha escala tiene diversas limitaciones. Por una parte, es dif铆cil diferenciar el riesgo emb贸lico del hemorr谩gico, ya que varios de los factores de riesgo hemorr谩gico lo son tambi茅n de riesgo emb贸lico. Por otra parte, de la evaluaci贸n del riesgo hemorr谩gico por la escala HAS-BLED no se derivan recomendaciones terap茅uticas m谩s all谩 de realizar un seguimiento m谩s estrecho en pacientes con alto riesgo hemorr谩gico.

3. INDICACI脫N DE TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE EN PACIENTES CON FIBRILACI脫N AURICULAR NO VALVULAR

Aun aceptando que la decisi贸n de iniciar tratamiento anticoagulante debe individualizarse [1, 2, 20, 21], el m铆nimo com煤n denominador de las recomendaciones cl铆nicas existentes para iniciar la TAO es una puntuaci贸n CHA2DS2-VASc 鈮 2.
Teniendo en cuenta que la evidencia que tenemos a d铆a de hoy de dos de los factores de riesgo a帽adidos por dicha escala (sexo femenino y enfermedad vascular) no es tan consistente como la existente con el resto de factores de la misma, se deber谩 valorar cuidadosamente el beneficio-riesgo de iniciar la TAO en particular en pacientes con una puntuaci贸n de 2 obtenida por la combinaci贸n de sexo femenino y enfermedad vascular como 煤nicos factores de riesgo tromboemb贸lico.

4. ELECCI脫N DEL ANTICOAGULANTE EN PACIENTES CON FIBRILACI脫N AURICULAR NO VALVULAR QUE REQUIEREN TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL

Se define la FANV como aquella que no se asocia a estenosis mitral u otra valvulopat铆a significativa que requiera tratamiento espec铆fico programado o ya efectuado (pr贸tesis, valvuloplastia). Considerando los datos de eficacia y seguridad evaluados por las autoridades reguladoras europeas sobre los ACOD, las potenciales ventajas e inconvenientes asociados a su uso respecto al de los AVK, la experiencia de uso con cada una de las alternativas terap茅uticas, y en los que la anticoagulaci贸n se considere indicada (secci贸n 3), se establecen las siguientes recomendaciones para la elecci贸n del tipo de anticoagulante:

4.1. Situaciones en las que los AVK contin煤an siendo la opci贸n terap茅utica recomendada en el marco del SNS

Pacientes ya en tratamiento con AVK y buen control de INR. En estos pacientes no se recomienda cambiar a los nuevos anticoagulantes, salvo que exista alguna raz贸n adicional que lo justifique (secci贸n 4.2).

Nuevos pacientes con fibrilaci贸n auricular no valvular en los que est茅 indicada la anticoagulaci贸n. En estos pacientes se recomienda iniciar tratamiento con AVK, salvo que exista alg煤n criterio que justifique iniciar el tratamiento con nuevos anticoagulantes (secci贸n 4.2).

Fibrilaci贸n auricular con afectaci贸n valvular, definida como estenosis mitral u otra valvulopat铆a significativa que requiera tratamiento espec铆fico programado o ya efectuado (pr贸tesis, valvuloplastia). Los AVK son de elecci贸n. Dabigatr谩n se encuentra contraindicado en pacientes con pr贸tesis valvulares card铆acas que requieran tratamiento anticoagulante [24], mientras que no existen datos con los dem谩s ACOD en dicha poblaci贸n.

4.2. Situaciones en pacientes con fibrilaci贸n auricular no valvular en las que los ACOD pueden considerarse una opci贸n terap茅utica en el marco del SNS(excluyendo las contraindicaciones generales para la TAO; ver secci贸n 4.3)

4.2.1. Situaciones cl铆nicas:

Pacientes con hipersensibilidad conocida o con contraindicaci贸n espec铆fica al uso acenocumarol o warfarina.

Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC)(excepto durante la fase aguda) en los que se valore que los beneficios de la anticoagulaci贸n superan el riesgo hemorr谩gico.

Pacientes con ictus isqu茅mico que presenten criterioscl铆nicos y de neuroimagen de alto riesgo de HIC, definido como la combinaci贸n de HAS-BLED 鈮 3 y al menos uno de los siguientes: leucoaraiosis grado III-IV [25] y/ o microsangrados corticales m煤ltiples [26]. Los ACOD podr铆an representar un beneficio en comparaci贸n con AVK en estos pacientes debido a su menor potencial para inducir HIC [14-
16, 18; ANEXO I].

Pacientes en tratamiento con AVK que sufren episodios tromboemb贸licos arteriales graves a pesar de un buen control de INR. Entre otras opciones terap茅uticas, los ACOD podr铆an representar una alternativa en estos pacientes.

4.2.2. Situaciones relacionadas con el control de INR

Pacientes que han iniciado tratamiento con AVK en los que no es posible mantener un control de INR dentro de rango (2-3) a pesar de un buen cumplimiento terap茅utico. Se considerar谩 que el control de INR es sub贸ptimo cuando el porcentaje de tiempo en rango terap茅utico (TRT) sea inferior al 65% [27], calculado por el m茅todo de Rosendaal [28]. En los casos en los que este m茅todo no est茅 disponible, se considerar谩 que el control de INR es sub贸ptimo cuando el porcentaje de valores de INR dentro de rango terap茅utico (TRT directo) sea inferior al 60%. En cualquiera de los supuestos, el periodo de valoraci贸n es de al menos los 煤ltimos 6 meses, excluyendo los INR del primer mes (en caso de ajuste inicial de dosis) o periodos de cambio debidos a intervenciones quir煤rgicas o dentales u otros procedimientos invasivos, etc. que conlleven la modificaci贸n de la pauta de AVK.

Imposibilidad de acceso al control de INR convencional.

4.3. Situaciones generales en las que la TAO (ya sea con

AVK o ACOD) est谩 contraindicada o 茅sta es inconveniente

Algunas de estas circunstancias pueden no corresponder a contraindicaciones absolutas, debi茅ndose valorar cuidadosamente e individualmente los beneficios y los riesgos de iniciar o suspender la terapia antitromb贸tica y las posibles alternativas terap茅uticas para anticoagulaci贸n (ej.: utilizaci贸n de heparinas para anticoagulaci贸n durante el embarazo, al menos durante el primer trimestre, ya que los AVK est谩n contraindicados):

Pacientes que no colaboren y no est茅n bajo supervisi贸n. Por ejemplo: pacientes con deterioro cognitivo significativo, alcoh贸licos o con trastornos psiqui谩tricos, no supervisados.

Embarazo.

Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas tras el episodio), incluyendo hemorragia gastrointestinal, intracraneal, urogenital o del sistema respiratorio, pericarditis aguda, derrames peric谩rdicos y endocarditis infecciosa.

Intervenciones quir煤rgicas recientes o previstas en el sistema nervioso central.

Hipertensi贸n grave y/ o no controlada.

Enfermedades hep谩ticas o renales graves (por el riesgo de sangrado).

Alteraci贸n de la hemostasia (coagulaci贸n, fibrinolisis, funci贸n plaquetaria) hereditaria o adquirida con riesgo cl铆nicamente relevante de hemorragia: hepatopat铆a asociada a coagulopat铆a; di谩tesis hemorr谩gica o discrasia sangu铆nea hemorr谩gica; trombocitopenias con recuentos plaquetarios inferiores a 50.000/ mm3; aumento de la actividad fibrinol铆tica (ej.: tras operaciones de pulm贸n, pr贸stata, 煤tero, etc.); tratamiento concomitante con fibrinol铆ticos.

Las contraindicaciones de los ACOD han sido recientemente actualizadas para incluir una definici贸n homog茅nea de lesi贸n o enfermedad con riesgo significativo de hemorragia mayor, as铆 como inclusi贸n de los tratamientos concomitantes con otros antitromb贸ticos que se consideran contraindicados (Tabla 1).

5. PRECAUCIONES EN EL INICIO Y SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE EN PACIENTES CON FIBRILACI脫N AURICULAR NO VALVULAR

5.1 Inicio del tratamiento

Antes de iniciar el tratamiento se deber谩n valorar el riesgo tromboemb贸lico y hemorr谩gico en cada paciente, estableciendo la alternativa terap茅utica m谩s adecuada en cada caso. Asimismo, es muy importante evaluar el grado esperable de cumplimiento terap茅utico, dado que la falta de cumplimiento podr铆a comprometer la eficacia del tratamiento antitromb贸tico. Es probable que un paciente incumplidor con otras medicaciones lo sea tambi茅n con los ACOD.
La decisi贸n de iniciar tratamiento con los ACOD debe tomarse tras informar al paciente sobre los riesgos y beneficios del nuevo anticoagulante en comparaci贸n con los AVK. Para los pacientes en tratamiento con AVK, se deben considerar los riesgos y beneficios potenciales de cambiar al nuevo anticoagulante teniendo en cuenta su nivel de control de INR.
A la hora de iniciar tratamiento con un ACOD, se deben seguir las siguientes recomendaciones generales sobre monitorizaci贸n de la funci贸n renal:

Antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse la funci贸n renal en todos los enfermos y no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave.

Durante el tratamiento, debe evaluarse la funci贸n renal al menos una vez al a帽o y m谩s frecuentemente en determinadas situaciones cl铆nicas cuando se sospeche que la funci贸n renal podr铆a disminuir o deteriorarse.

Por otra parte, es necesario realizar pruebas de funci贸n hep谩tica antes de iniciar el tratamiento con apixab谩n y edoxab谩n (Tabla 1) [8,10].

5.2. Seguimiento de los pacientes

En todos los supuestos en los que la TAO est茅 indicada, se recomienda un seguimiento cl铆nico continuado de los pacientes, evaluando el cumplimiento terap茅utico, as铆 como las situaciones cl铆nicas en las que sea necesario interrumpir o ajustar el tratamiento anticoagulante (ej.: aparici贸n de sangrados y/ o otros efectos adversos, intervenciones quir煤rgicas, ajustes de dosis por variaci贸n en la funci贸n renal, interacciones farmacol贸gicas u otra causa, cambio del tipo de anticoagulante, etc.) (ANEXO II) [30, 31]. Este seguimiento debe efectuarse con frecuencia. La no necesidad de monitorizaci贸n rutinaria de la actividad anticoagulante para los ACOD no es justificaci贸n para relajar el seguimiento cl铆nico. De hecho, dada su menor duraci贸n de la acci贸n, las complicaciones tromboemb贸licas relacionadas con el mal cumplimiento terap茅utico podr铆an ser m谩s frecuentes y tempranas que con los AVK. Se recomienda que dicho seguimiento se efect煤e por personal entrenado en el manejo del tratamiento anticoagulante.
Se recomienda que los centros dispongan de protocolos de actuaci贸n para el manejo de las complicaciones hemorr谩gicas, preparaciones para cirug铆a y exploraciones invasivas en pacientes tratados con los ACOD. Dichos protocolos deben tener en cuenta la informaci贸n recogida en las fichas t茅cnicas autorizadas de los diferentes medicamentos [4, 6, 8, 10], as铆 como las gu铆as de pr谩ctica cl铆nica disponibles (ANEXO II) [30].

Seg煤n las recomendaciones de la ficha t茅cnica, las c谩psulas de dabigatr谩n no deben ser almacenadas fuera del envase original, con el objetivo de preservarlas de la humedad, ya que esto puede afectar a la actividad del f谩rmaco. Por lo que, en caso de ser necesario introducirlas en pastilleros, deber谩 de hacerse con el propio bl铆ster recortado.

6. CRITERIOS PARA EL USO DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS

Con el objetivo de orientar la selecci贸n de pacientes que ser铆an candidatos a tratamiento, la tabla 3 muestra, en formato de listado, los criterios que debe cumplir un paciente para ser tratado con uno de los ACOD, as铆 como su referencia en las secciones anteriores. Para iniciar tratamiento con uno de los ACOD, el paciente debe cumplir TODOS los criterios siguientes:

1

Presencia de fibrilaci贸n auricular NO valvular con indicaci贸n de tratamiento anticoagulante (ver secci贸n 3).

2

Ausencia de contraindicaciones generales para anticoagulaci贸n (ver secci贸n 4.3).

3

Presencia de al menos una de las situaciones cl铆nicas que se detallan en las secciones 4.2.1 o 4.2.2.

4

Ausencia de contraindicaciones espec铆ficas para los anticoagulantes orales directos (ver tabla 1 y referencias 4, 6, 8 y 10).

5

Capacidad para entender el riesgo beneficio de la anticoagulaci贸n y/ o con atenci贸n familiar/social que lo entienda.

6

Historia de buen cumplimiento terap茅utico previo que permita prever de forma razonable la buena adaptaci贸n a las instrucciones del nuevo tratamiento (ver secciones 5.1 y 5.2).

7

Posibilidad fiable de seguimiento peri贸dico de los controles que sean necesarios (cl铆nicos, seguimiento de la funci贸n renal; ver secci贸n 5.2).

Tabla 3. Criterios para el uso de los anticoagulantes orales directos.Para que un paciente sea candidato a tratamiento con los nuevos anticoagulantes debe cumplir todos los criterios anteriores

7. NOTIFICACI脫N DE REACCIONES ADVERSAS

Se recuerda a los profesionales sanitarios la necesidad de notificar las sospechas de reacciones adversas, en particular por tratarse de f谩rmacos de reciente comercializaci贸n. Todas las sospechas de reacciones adversas atribuidas al medicamento ser谩n notificadas a trav茅s de la tarjeta amarilla a los Centros de Farmacovigilancia de cada Comunidad Aut贸noma.

Para mayor informaci贸n sobre notificaci贸n de reacciones adversas, se puede consultar la web de la AEMPS:http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/SEFV-H/NRA-SEFV-H/home.htm

8. REFERENCIAS

1. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 Focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012; 33: 2719-47.

2. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e1-76.

3. Cea-Calvo L, Red贸n J, Lozano JV, et al. Prevalencia de fibrilaci贸n auricular en la poblaci贸n espa帽ola de 60 o m谩s a帽os de edad. Estudio PREV-ICTUS. Rev Esp Cardiol. 2007; 60: 616-24.

4. Pradaxa庐 Ficha T茅cnica. Disponible en: www.aemps.gob.es(CIMA).

5. CHMP assessment report. Pradaxa庐 procedure No. EMEA/H/C/000829/X/13/G. Doc. Ref.: EMA/CHMP/203468/2011. London, 23 August 2011. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Assessment_Report_-_Variation/human/000829/WC500110875.pdf

6. Xarelto庐 Ficha T茅cnica. Disponible en: www.aemps.gob.es(CIMA).

7. CHMP assessment report. Xarelto庐 procedure EMEA/H/C/000944/II/0012. Doc. Ref: EMA/42547/2012. London, 20 January 2012. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000944/WC500120735.pdf

8. Eliquis庐 Ficha T茅cnica. Disponible en:>www.aemps.gob.es(CIMA)

9. CHMP assessment report. Eliquis庐 procedure No. EMEA/H/C/002148/X/0004/G. Doc. Ref.: EMA/641505/2012. London, 20 September 2012. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/002148/WC500136575.pdf

10. Lixiana 庐 Ficha T茅cnica. Disponible en:www.aemps.gob.es(CIMA).

11. CHMP assessment report. Lixiana庐 procedure EMEA/H/C/002629/0000. Doc. Ref: EMA/321083/2015. London, 23 April 2015. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002629/WC500189047.pdf

12. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007: 146: 857-67.

13. Navarro JL, C茅sar JM, Fern谩ndez MA, et al. Tratamiento anticoagulante oral. Estudio coste/beneficio. Rev Adm Sanit. 2008; 6: 525-42.

14. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigatros. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.

15. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883-91.

16. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981-92.

17. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: 806-17.

18. Giuliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-104.

19. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the national registry of atrial fibrillation. JAMA. 2001; 285: 2864-70.

20.You JJ, Singer DE, Howard PA, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(2 Suppl): e531S-75S.

21. Verma A, Cairns JA, Mitchell LB, et al. 2014 focused update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the management of atrial fibrillation. Can J Cardiol. 2014;30:1114-30.

22. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Chest. 2010; 137: 263鈥72.

23. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel user- friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010; 138: 1093-100.

24. Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Dabigatr谩n (Pradaxa庐): contraindicaci贸n en pacientes con pr贸tesis valvulares card铆acas. Diciembre 2012. Disponible en:http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2012/NI-MUH_FV_17-2012- dabigatran.htm

25. Smith EE, Rosand J, Knudsen KA, et al. Leukoaraiosis is associated with warfarin-related hemorrhage following ischemic stroke. Neurology. 2002; 59: 193-7.

26. Lee SH, Ryu WS, Roh JK. Cerebral microbleeds are a risk factor for warfarin-related intracerebral hemorrhage. Neurology. 2009; 72: 171-6.
27. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Guideline CG180. June 2014. Disponible en: http://www.nice.org.uk/guidance/cg180.

28. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, et al. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost. 1993; 69: 236-9.

29. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm Association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patientes with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15: 625-651.

30. Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Precauciones a tener en cuenta respecto a los factores de riesgo de sangrado y cumplimiento de las recomendaciones acerca de la posolog铆a, contraindicaciones, y advertencias y precauciones de empleo para reducir el riesgo de hemorragia. Septiembre 2013. Disponible en:https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2013/AC Os_DHPCL_11sept2013.pdf.

GRUPO DE EXPERTOS

(Por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Eva Roc铆o Alfaro Lara

Agencia de Evaluaci贸n de Tecnolog铆as Sanitarias de Andaluc铆a (AETSA).

Consejer铆a de Salud. Junta de Andaluc铆a. Sevilla.

Cristina Avenda帽o Sol谩

Servicio de Farmacolog铆a Cl铆nica. Hospital Puerta de Hierro. Madrid.

Gonzalo Calvo Rojas

Servicio de Farmacolog铆a Cl铆nica. Hospital Cl铆nic. Barcelona.

Centro de Informacion Farmacoterapeutica del Servizo Galego de Saude

Comit茅 de Evaluaci贸n de Nuevos Medicamentos de Atenci贸n Primaria de Euskadi

Comunidad Aut贸noma de Andaluc铆a

Antoni D谩valos Errando

Departamento de Neurociencias. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.

Ra煤l Garc铆a Estepa

Agencia de Evaluaci贸n de Tecnolog铆as Sanitarias de Andaluc铆a (AETSA).

Consejer铆a de Salud. Junta de Andaluc铆a. Sevilla.

Jos茅 Mar铆a Lobos Bejarano

Centro de Salud Jazm铆n. Madrid.

Jos茅 Luis L贸pez-Send贸n

Servicio de Cardiolog铆a. Hospital de La Paz. Madrid.

Pascual Marco Vera

Servicio de Hematolog铆a Y Hemoterapia. Hospital General Universitario.

Alicante.

Programa Armonizaci贸n del CatSalut

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

Los Laboratorios Titulares, la Sociedad Espa帽ola de la Sociedad Espa帽ola de Anestesiolog铆a, Reanimaci贸n y Terap茅utica del Dolor, la Sociedad Espa帽ola de Cardiolog铆a, la Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola Neurolog铆a y la Federaci贸n Espa帽ola de Anticoagulados han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

ANEXO I: RESUMEN DE LOS ESTUDIOS PRINCIPALES DE DABIGATR脕N, RIVAROXAB脕N, APIXAB脕N Y EDOXAB脕N EN LA PREVENCI脫N DEL ICTUS Y EMBOLIA SIST脡MICA EN PACIENTES CON FIBRILACI脫N AURICULAR NO VALVULAR

Estudio y Referencia

Dise帽o y objetivo, validez interna

Poblaci贸n estudiada

Pauta de tratamiento

Variables principales de eficacia y seguridad

Resultados

RE-LYPradaxa EPAR EMEA/H/C/000829/ X/13/G

Connolly, et al. NEJM.

2009; 361: 1139-51.

Dise帽o:ECA, prospectivo, multic茅ntrico, de no-inferioridad, doble ciego para grupos DE, abierto grupo WA.

Objetivo:comparar la eficacia y seguridad de DE (dos dosis, ambas a doble ciego) respecto a WA

(abierto, no ciego) en pacientes con

FA y riesgo aumentado de ictus. Validez interna: Estudio abierto, no ciego, lo que limita su validez interna.

An谩lisis de no-inferioridad en la poblaci贸n ITT en lugar de en la poblaci贸n PP, aunque an谩lisis 鈥減ost- hoc鈥 PP fue consistente con en an谩lisis ITT.

Sujetos aleatorizados:N = 18.113 pacientes Media de edad: 71 a帽os. Varones: 64%.

- DE 150 mg (n=6.076)

- DE 110 mg (n=6.015)

- WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n=6022)

Criterios de inclusi贸n:

FA y al menos uno de los siguientes

(CHADS2鈮1): ictus o AIT previo; FEVI

<40%; ICC clase funcional 鈮 II de la

NYHA; edad 鈮 75 a帽os o 65-74 en caso de DM, HTA o enfermedad coronaria. Criterios principales de exclusi贸n (14 en

total):

Ictus reciente (14 d铆as) o ictus severo (6 meses antes); riesgo aumentado de hemorragia; ACr <30 ml/min; enfermedad hep谩tica, enfermedad valvular significativa, embarazo;antecedentes de hemorragia intracraneal.

Tratamientos:

- DE 150 mg BID

- DE 110 mg BID

- WA (dosis ajustada; INR: 2-3)

Duraci贸n:2 a帽os (mediana de seguimiento).

Eficacia:

Incidencia combinada de ictus y ES. Criterio de no inferioridad: l铆mite superior del IC 95% bilateral (97,5% unilateral) del riesgo relativo de ictus o ES con DE

comparado con WA < 1,46. Todos los

an谩lisis (no-inferioridad y superioridad) por

ITT. Tiempo hasta el primer evento. Modelo de regresi贸n de Cox.

Seguridad:

Hemorragia mayor (descenso Hb 鈮 20 g/L, transfusi贸n 2 unidades sangu铆neas, o hemorragia fatal o en 贸rgano cr铆tico).

Ictus/ES:

DE 150 mg BID vs. WA (ITT):

% anual: 1,12% vs. 1,72%; RAR = -0,60% anual

HR: 0,65; IC95%: 0,52 a 0,81

P no-inferioridad < 0,0001

P superioridad = 0,0001

DE 110 mg BID vs. WA (ITT):

% anual: 1,54% vs. 1,72%; RAR = -0,18% anual (NS)

HR: 0,90; IC95%: 0,73 a 1,09

P no-inferioridad < 0,0001

P superioridad = 0,2721

Mortalidad por cualquier causa:

DE 150 mg BID vs. WA:

% anual: 3,64% vs. 4,13%; RAR = -0,49% anual (NS) HR: 0,88; IC95%: 0,77 a 1,00

P superioridad = 0,0517

DE 110 mg BID vs. WA:

% anual: 3,75% vs. 4,13%; RAR = -0,38% anual (NS)HR: 0,91; IC95%: 0,80 a 1,03

P superioridad = 0,1308

Hemorragia mayor:

DE 150 mg BID vs. WA:

% anual: 3,40% vs. 3,61%; RAR = -0,21% anual (NS) HR: 0,93; IC95%: 0,81 a 1,07

P superioridad = 0,3146

DE 110 mg BID vs. WA:

% anual: 2,92% vs. 3,61%; RAR = -0,69% anual

HR: 0,81; IC95%: 0,70 a 0,93

P superioridad = 0,0027

Otros:reducci贸n significativa de HIC (RAR 鈮 -0,5% anual) y con hemorragia con amenaza para la vida (RAR 鈮 -0,5% anual) con ambas dosis de DE, pero aumento significativo de hemorragia GI (RAR 鈮 +0,5% anual; dosis de 150 mg BID) y dispepsia (RAR 鈮 + 3% anual), y tendencia no significativa a m谩s IM (RAR 鈮 +0,2% anual).

ROCKET-AFXarelto EPAR EMEA/H/C/000944/ II/0012

Patel, et al. NEJM.

2011; 365: 883-91.

Dise帽o:ECA, prospectivo, multic茅ntrico, de no-inferioridad, doble ciego.

Objetivo:comparar la eficacia y seguridad de RIV respecto a WA en pacientes con FA y riesgo aumentado de ictus.

Validez interna:Estudio doble- ciego.

An谩lisis de no-inferioridad en la poblaci贸n PP. An谩lisis de superioridad por ITT con disminuci贸n del efecto con respecto al an谩lisis PP.

Sujetos aleatorizados:N = 14.264 pacientes Mediana de edad: 73 a帽os. Varones: 60%.

- RIV 20 mg (n=7.131)

- WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n=7.133)

Criterios de inclusi贸n:

FA con riesgo moderado/alto de ictus (puntuaci贸n CHADS2鈮 2): historia de ictus, AIT o ES previo, o al menos 2 de los siguientes factores de riesgo: ICC o FEVI 鈮35%; HTA; edad 鈮 75 a帽os; DM.

Criterios principales de exclusi贸n (31 en total): Ictus reciente (14 d铆as) o ictus severo (6 meses antes); riesgo aumentado de hemorragia; ACr <30 ml/min; enfermedad hep谩tica, enfermedad valvular significativa, embarazo;antecedentes de hemorragia intracraneal.

Tratamientos:

- RIV 20 mg OD. Reducci贸n de dosis a 15 mg OD si ACr 15-49 ml/min (IR moderada- grave).

- WA (dosis ajustada; INR:2-3)

Duraci贸n:590 d铆as (mediana de seguimiento

PP) (707 d铆as ITT).

Eficacia:

Incidencia combinada de ictus y ES. Criterio de no inferioridad: l铆mite superior del IC 95% bilateral (97,5% unilateral) del riesgo relativo de ictus o ES con RIV

comparado con WA < 1,46. An谩lisis de no-

inferioridad PP y superioridad ITT. Tiempo hasta el primer evento. Modelo de regresi贸n de Cox.

Seguridad:

Hemorragia cl铆nicamente relevante: incidencia combinada de hemorragia mayor (descenso Hb 鈮 20 g/L, transfusi贸n 2 unidades sangu铆neas, o hemorragia fatal o en 贸rgano cr铆tico o incapacidad permanente) y menor cl铆nicamente relevante (no cumple criterios de hemorragia mayor pero requiere atenci贸n m茅dica).

Ictus/ES:

RIV 20 mg OD vs. WA (No-inferio ridad PP)

% anual: 1,71% vs. 2,16%; RAR = -0,45% anual

HR: 0,79; IC95%: 0,66 a 0,96

P no-inferioridad < 0,001

RIV 20 mg OD vs. WA (Superioridad ITT)

% anual: 2,12% vs. 2,42%; RAR = -0,30% anual (NS) HR: 0,88; IC95%: 0,74 a 1,03

P superioridad = 0,117

Mortalidad por cualquier causa:

RIV 20 mg OD vs. WA:

% anual: 4,52% vs. 4,91%; RAR = -0,39% anual (NS) HR: 0,92; IC95%: 0,82 a 1,03

P superioridad = 0,152

Hemorragia cl铆nicamente relevante:

RIV 20 mg OD vs. WA:

% anual: 14,91% vs. 14,52%; RAR = +0,61% anual (NS)

HR: 1,03; IC95%: 0,96 a 1,11

P superioridad = 0,442

Hemorragia mayor:

RIV 20 mg OD vs. WA:

% anual: 3,60% vs. 3,45%; RAR = +0,15% anual (NS)

HR: 1,04; IC95%: 0,90 a 1,20

P superioridad = 0,576

Otros:reducci贸n significativa de HIC (RAR 鈮 -0,3% anual) y hemorragia fatal (RAR

鈮 -0,2% anual) con RIV, pero aumento significativo de hemorragia GI (RAR 鈮 +0,6%

anual).

ARISTOTLE
Eliquis庐 EPAR
EMEA/H/C/002148/X/0
004/G
Granger et al. NEJM
2011; 365: 981-92.

Dise帽o: ECA, prospectivo,
multic茅ntrico, de no-inferioridad,
doble ciego.
Objetivo: comparar la eficacia y
seguridad de API respecto a WA en
pacientes con FA y riesgo
aumentado de ictus.
Validez interna: Estudio dobleciego.
An谩lisis de no-inferioridad y
superioridad en la poblaci贸n ITT.
An谩lisis secundario PP consistente
con el an谩lisis ITT.

Sujetos aleatorizados:
N = 18.201 pacientes
Mediana de edad: 70 a帽os.
Varones: 65%.
- API 5 mg BID (n=9.120)
- WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n=9.081)
Criterios de inclusi贸n:
FA permanente o persistente con riesgo
moderado/alto de ictus (puntuaci贸n
CHADS
鈮 1): edad 鈮 75 a帽os; historia de
ictus, AIT o ES previo; ICC sintom谩t ica
en los 煤lt imos 3 meses o FEVI 鈮40%;
DM; HTA en tto farmacol贸gico.
2
Criterios principales de exclusi贸n (19 en
total):
AF debida a causas reversibles;
estenosis mitral cl铆nicamente significativa
o pr贸tesis mec谩nica; riesgo aumentado de
hemorragia; hemorragia intracraneal
previa; ACr <25 ml/min; ALT o AST
>2脳LSN o bilirrubina total 鈮1,5脳LSN;
antecedentes de hemorragia intracraneal.

Tratamientos:
- 5 mg BID. Reducci贸n de dosis a 2,5 mg
BID en pacientes con al menos 2 de los 3
criterios siguientes: 1) Edad 鈮 80 a帽os; 2)
Peso corporal 鈮 60 kg; 3) Creatinina s茅rica
鈮 1,5 mg/dl (133 micromol/l)

- WA (dosis ajustada; INR:2-3)
Duraci贸n: 1,8 a帽os (mediana de seguimiento
ITT).

Eficacia:
Incidencia combinada de ictus y ES.
Criterio de no inferioridad: l铆mite superior
del IC 95% bilateral (97,5% unilateral) del
riesgo relativo de ictus o ES con RIV
comparado con WA < 1,38. An谩lisis de no inferioridad
y superioridad ITT.
Tiempo hasta el primer evento.
Modelo de regresi贸n de Cox.
Seguridad:
- Hemorragia mayor (descenso Hb 鈮 20 g/L,
transfusi贸n 2 unidades sangu铆neas, o
hemorragia fatal o en 贸rgano cr铆tico).

Ictus/ES:
API 5 mg BID vs. WA (No-inferioridad y superioridad ITT)
% anual: 1,27% vs. 1,60%; RAR = -0,33% anual
HR: 0,79; IC95%: 0,66 a 0,95
P no-inferioridad < 0,001
P superioridad = 0,01
Mortalidad por cualquier causa:
API 5 mg BID vs. WA:
% anual: 3,52% vs. 3,94%; RAR = -0,42% anual
HR: 0,89; IC95%: 0,80 a 0,99
P superioridad = 0,047
Hemorragia mayor:
API 5 mg BID vs. WA:
% anual: 2,13% vs. 3,09%; RAR = -0,96% anual
HR: 0,69; IC95%: 0,60 a 0,80
P superioridad < 0,001
Otros: reducci贸n significativa de HIC (RAR 鈮 -0,5% anual) y hemorragia
cl铆nicamente relevante (RAR 鈮 -1,94% anual) con API, sin diferencias significativas
en hemorragia GI.

ENGAGE AF-TIMI 48
Lixiana庐 EPAR
EMEA/H/C/002629/0000

Giugliano, et al NEJM.
2013;369:2093-2104.

Dise帽o: ECA, prospectivo,
multic茅ntrico, de no inferioridad,
doble ciego.
Objetivo: Comparar la eficacia y
seguridad de dos reg铆menes de dosis
de EDO respecto a WA en pacientes
con FA y riesgo aumentado de ictus.
Validez interna: Estudio doble
ciego.
An谩lisis de no inferioridad en la
poblaci贸n mITT. An谩lisis de
superioridad en la poblaci贸n ITT.
An谩lisis preespecificado PP
consistente con el an谩lisis mITT.

Sujetos aleatorizados:
N= 21.105Mediana de edad: 72 a帽os
Varones: 62%
-EDO 60mg (n=7035)
-EDO 30mg (n=7034)
-WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n=7036)
Criterios de inclusi贸n:
FA parox铆stica, permanente o persistente
con riesgo moderado/alto de ictus
(puntuaci贸n CHADS
鈮 2); historia de
ictus, AIT o ES previo; edad 鈮 75 a帽os;
ICC; HTA; DM.
2
Criterios principales de exclusi贸n (25 en
total):

AF debida a causas reversibles; ACr
<30ml/min; riesgo aumentado de
hemorragia; terapia antiplaquetaria doble;
estenosis mitral moderada a grave; otras
indicaciones para terapia anticoagulante;
s铆ndrome coronario agudo,
revascularizaci贸n coronaria o ictus (30
d铆as antes); antecedentes de hemorragia
intracraneal.

Tratamientos:
-EDO 60mg OD. Reducci贸n de dosis a 30mg
OD en pacientes con ACr 30-49 ml/min o
peso corporal <60kg o en tratamiento con
inhibidores potentes de P-gp.
-EDO 30mg OD.
Reducci贸n de dosis a 15mg OD en pacientes
con ACr 30-49 ml/min o peso corporal
<60kg o en tratamiento con inhibidores
potentes de P-gp.
-WA (dosis ajustada, INR: 2-3)
Duraci贸n: 2,8 a帽os (mediana de
seguimiento).

Eficacia:
Incidencia combinada de ictus y ES.
Criterio de no inferioridad: l铆mite superior
del IC 97,5% unilateral del riesgo relativo de
ictus o ES con EDO comparado con WA
<1,38.
An谩lisis de no-inferioridad mITT y
superioridad ITT. Tiempo hasta el primer
evento. Modelo de regresi贸n de Cox.
Seguridad:
Hemorragia mayor (hemorragia mortal;
hemorragia sintom谩tica en 谩rea u 贸rgano
cr铆tico; descenso de Hb鈮 2,0 g/L o
transfusi贸n de 2 unidades sangu铆neas).

Ictus/ES:
EDO 60 mg OD vs WA
(No-inferioridad mITT)
% anual: 1,18% vs. 1,50%; RAR = -0,32% anual
HR: 0,79; IC97,5%: 0,63 a 0,99
P no-inferioridad < 0,001.
EDO 60 mg OD vs WA
(Superioridad ITT)
% anual: 1,57% vs 1,80%; RAR = -0,23% anual (NS)
HR: 0,87; IC97,5%: 0,73 a 1,04
P superioridad = 0,08
Mortalidad por cualquier causa:
EDO 60 mg OD vs WA
% anual: 3,99% vs 4,35%; RAR = -0,36% anual (NS)
HR: 0,92; IC95%: 0,83 a 1,01
P superioridad = 0,08
Hemorragia mayor:
EDO 60 mg OD vs WA
% anual: 2,75% vs 3,43%; RAR = -0,68% anual
HR: 0,80; IC95%: 0,71 a 0,91
P superioridad <0,001
Otros: reducci贸n significativa de HIC (RAR 鈮 -0,5% anual) y hemorragia fatal (RAR
鈮 -1,2% anual) con EDO 60 mg, pero aumento significativo de hemorragia GI (RAR 鈮
+0,3% anual).

cr铆tico; descenso de Hb鈮 2,0 g/L o

ACr = aclaramiento de creatinina;; AIT = ataque isqu茅mico transitorio; ALT = alanino-transferasa; API = apixab谩n; AST = aspartato-transferasa; BID = dos veces al d铆a; DE = dabigatr谩n etexilato; DM = diabetes mellitus; ECA = ensayo cl铆nico aleatorizado; ES = embolismo sist茅mico; FA = fibrilaci贸n auricular; FEVI = fracci贸n de eyecci贸n del ventr铆culo izquierdo; GI = gastrointestinal; HIC = hemorragia intracraneal; HR = 鈥渉azard ratio鈥; HTA = hipertensi贸n arterial; IC = intervalo de confianza; ICC = insuficiencia cardiaca congestiva; IM = infarto de miocardio; INR = cociente internacional normalizado; ITT = intenci贸n de tratar; LSN = l铆mite superior de la normalidad; NYHA = 鈥淣ew York Heart Association鈥; OD = una vez al d铆a; PP = por protocolo; RAR = reducci贸n absoluta del riesgo; RIV = rivaroxab谩n; tto = tratamiento; WA = warfarina.

ANEXO II: Consideraciones pr谩cticas sobre el manejo de las complicaciones hemorr谩gicas y actitud perioperatoria con los anticoagulantes orales directos (ACOD)[Basado en referencias 4, 6, 8, 10 y 29]

MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HEMORR脕GICAS DE LOS ACOD

La experiencia del manejo de las complicaciones hemorr谩gicas de los ACOD es escasa. Las recomendaciones generales no difieren de los protocolos de actuaci贸n ante una hemorragia secundaria a un f谩rmaco antitromb贸tico, ya que no disponemos de ning煤n ant铆doto espec铆fico que neutralice la acci贸n de los ACOD, salvo el idarucizumab (ant铆doto espec铆fico de dabigatr谩n).

Pradaxa
(dabigatr谩n)

Xarelto
(rivaroxab谩n)

Eliquis
(apixab谩n)

Lixiana
(edoxab谩n)

Ant铆doto espec铆fico
disponible
(idarucizumab)

No ant铆doto
espec铆fico disponible

No ant铆doto
espec铆fico
disponible

No ant铆doto
espec铆fico disponible

Discontinuaci贸n del
tratamiento

Discontinuaci贸n del
tratamiento

Discontinuaci贸n
del tratamiento

Discontinuaci贸n del
tratamiento

Investigaci贸n/tratamiento del
origen del sangrado y medidas
generales (e. j.:
mediante hemostasia
quir煤rgica y
reemplazo del
volumen sangu铆neo).

Investigaci贸n/tratamiento
del origen del sangrado
y medidas generales (e. j.:
mediante compresi贸n
mec谩nica,
intervenciones
quir煤rgicas,
reemplazo h铆drico y
apoyo
hemodin谩mico, y
transfusi贸n de
hemoderivados o
componentes
hem谩ticos).

Investigaci贸n/tratamiento
del origen del sangrado y
medidas generales
(ej.: hemostasia
quir煤rgica y/o
transfusi贸n de
plasma fresco).

Investigaci贸n/tratamiento
del origen del sangrado y
medidas generales (ej.;
compresi贸n
mec谩nica, hemostasia
quir煤rgica, reposici贸n
de l铆quidos, soporte
hemodin谩mico, y
transfusi贸n de
hemoderivados o
plaquetas).

Dado que el
dabigatr谩n se
elimina
principalmente por
v铆a renal, debe
mantenerse una
diuresis adecuada.

Puede considerarse el
uso de carb贸n
activado para reducir
la absorci贸n en caso
de sobredosis por
rivaroxab谩n.

La administraci贸n
de carb贸n activado
tras la ingesti贸n de
apixab谩n entre 2 y
6 h redujo la
exposici贸n al
f谩rmaco entre un
50% y 27%,
respectivamente, y
la vida media
disminuy贸 a 5,3 h
y 4,9 h,
respectivamente.

Se puede considerar
la administraci贸n
temprana de carb贸n
activado en caso de
sobredosis por
edoxab谩n para
reducir la absorci贸n..

Si el sangrado
amenaza la vida del
paciente, no puede
controlarse con las
medidas anteriores e
idaricizumab no est谩
disponible, se puede
considerar el uso de
concentrados del
complejo de
protrombina activado
(p. ej. FEIBA), FactorVIIa recombinante o
concentrados de los
factores de la
coagulaci贸n II, IX y
X. Hay cierta
evidencia
experimental que
apoya el papel de
estos agentes en
revertir el efecto
anticoagulante de
dabigatr谩n, pero los
datos sobre su utilidaden t茅rminos cl铆nicos y
tambi茅n sobre el
posible riesgo de un
tromboembolismo de
rebote son muy
limitados.

Si el sangrado
amenaza la vida del
paciente y no puede
controlarse con las
medidas anteriores,
se puede considerar
la administraci贸n de
factor VIIa
recombinante. No
obstante, no hay
experiencia cl铆nica
con el uso de factor
VIIa y rivaroxab谩n

Si el sangrado
amenaza la vida
del paciente y no
puede controlarse
con las medidas
anteriores, se
puede considerar
la administraci贸n
de factor VIIa
recombinante. No
obstante, no hay
experiencia cl铆nica
con el uso de
factor VIIa y
apixab谩n.

Si el sangrado
amenaza la vida del
paciente y no puede
controlarse con las
medidas anteriores, la
administraci贸n de un
concentrado de
complejo de
protrombina (CCP)
de 4 factores a 50
UI/kg ha demostrado
revertir los efectos de
Lixiana 30 minutos
despu茅s de finalizar
la perfusi贸n. Se
puede considerar la
administraci贸n de
factor VIIa
recombinante (rFVIIa).
Sin embargo,
hay una experiencia
cl铆nica limitada con
el uso de este
producto en pacientes
que reciben edoxab谩n.

Se debe considerar la
administraci贸n de
concentrados de
plaquetas en caso de
trombocitopenia o
cuando se hayan
utilizado medicamentos
antiagregantes de
acci贸n prolongada.

No se espera que el
sulfato de protamina
y la vitamina K
afecten a la actividad
anticoagulante de
rivaroxab谩n. No hay
una justificaci贸n
cient铆fica sobre la
ventaja ni la
experiencia con
hemost谩ticos
sist茅micos (por
ejemplo,
desmopresina,
aprotinina, 谩cido
tranex谩mico, 谩cido
aminocaproico) en las
personas que reciben
rivaroxab谩n.

-

No se espera que el
sulfato de protamina
y la vitamina K
afecten a la actividad
anticoagulante de
edoxab谩n.
No hay experiencia
con antifibrinol铆ticos
(谩cido tranex谩mico,
谩cido aminocaproico)
en pacientes tratados
con edoxab谩n. No
hay una just ificaci贸n
cient铆fica sobre la
ventaja ni experiencia
con hemost谩ticos
sist茅micos
(desmopresina,
aprotinina) en
pacientes tratados con
edoxab谩n.

Dado que la uni贸n a
prote铆nas es baja, el
dabigatr谩n es
dializable.

Debido a su elevada
fijaci贸n a las
prote铆nas plasm谩ticas,
no se espera que el
rivaroxab谩n sea
dializable.

La hemodi谩lisis
disminuy贸 el AUC
de apixaban en un
14% en sujetos
con enfermedad
renal terminal
(ERT), cuando se
administr贸 por v铆a
oral una dosis
煤nica de 5 mg de
apixaban. Por
tanto, es poco
probable que la
hemodi谩lisis sea
una medida
efectiva para
manejar la
sobredosis de
apixaban.

Debido a su elevada
fijaci贸n a las
prote铆nas plasm谩ticas,
no se espera que
edoxab谩n sea
dializable.

Tabla II.1. Fuente: Fichas t茅cnicas autorizadas (secci贸n 4.9) de Pradaxa, Xarelto, Eliquis y Lixiana.

En la tabla de la izquierda (tabla II.1) se detallan las recomendaciones establecidas en las fichas t茅cnicas autorizadas de los ACOD en caso de sobredosis y/o sangrado.

RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HEMORR脕GICAS DE LOS ACOD

1. Evaluaci贸n de la gravedad y localizaci贸n de la hemorragia.

2. Discontinuaci贸n del anticoagulante.

3. Tratamiento de soporte:carb贸n activado (disminuci贸n de la absorci贸n del ACOD en las primeras 6 horas tras su administraci贸n oral); control hemodin谩mico (repleci贸n de volumen, transfusi贸n, ionotr贸picos); localizaci贸n de la hemorragia y correcci贸n quir煤rgica/ endosc贸pica si procede.

4. Administraci贸n de ant铆dotos espec铆ficos: solo disponible en la actualidad para dabigatr谩n (idarucizumab).

5. Hemodi谩lisis/ hemoperfusi贸n:s贸lo v谩lida para dabigatr谩n, debido a su baja uni贸n a prote铆nas plasm谩ticas.

6. Administraci贸n de procoagulantes:s贸lo en casos de amenaza para la vida, ya que pueden asociarse a trombosis.

Dabigatr谩n (en caso de no disponibilidad de idarucizumab): Concentrados del complejo de protrombina activado (p. ej. FEIBA), Factor VIIa recombinante o concentrados de los factores de la coagulaci贸n II, IX y X.

Rivaroxab谩n y apixab谩n: Factor VIIa recombinante.

Edoxab谩n: concentrado del complejo de protrombina de 4 factores, Factor VIIa recombinante.

MANEJO PERIOPERATORIO DE LOS ACOD

Reversi贸n antes de la cirug铆a

El efecto de los ACOD es de m谩s corta duraci贸n que el de los dicumar铆nicos y aparece a partir de las 2 horas de su administraci贸n oral, siempre que la absorci贸n intestinal no est茅 alterada. Los datos disponibles se帽alan que se puede establecer un per铆odo de tiempo de seguridad previo a la intervenci贸n, sin necesidad de control biol贸gico, teniendo en cuenta la funci贸n renal del paciente y el tipo de cirug铆a (Tabla II-2).
Solo en caso de hemorragia significativa con amenaza vital se considerar谩 el complejo de protrombina activado o el factor VIIa, ya que su uso no est谩 exento de riesgo tromb贸tico.

Elecci贸n del tipo de anestesia

En situaciones quir煤rgicas de urgencia s贸lo podr铆a contemplarse la opci贸n de anestesia epidural o espinal cuando exista un alto grado de certeza de ausencia de actividad anticoagulante. En los casos de cirug铆a programada, para la pr谩ctica de anestesia locorregional se deber谩n respetar los siguientes intervalos de tiempo (Tabla II-3).

Reintroducci贸n de la anticoagulaci贸n a largo plazo tras cirug铆a

En un paciente en tratamiento a largo plazo con ACOD (por ejemplo: fibrilaci贸n auricular no valvular) que ha sido intervenido quir煤rgicamente, la reanudaci贸n del tratamiento con el nuevo anticoagulante tras la cirug铆a deber谩 instaurarse tan pronto como sea posible, supuesto que se haya establecido una adecuada hemostasia. En procedimientos con buena hemostasia, se puede reanudar el tratamiento a las 4-6 horas de la cirug铆a. En el caso de cirug铆a abdominal mayor o urol贸gica se debe esperar a que no haya hemorragia activa por los drenajes.

anticoagulante

ClCr

Vida media
(h.)

Tiempo dosis previa.
Riesgo
bajo/moderado de
sangradob

Tiempo dosis previa. Riesgo alto de sangrado

Pradaxa (dabigatr谩n)a

鈮80 ml/min.

14

24 horas antes

48 horas antes

鈮50- 鈮80 ml/min.

14

36 horas antes

72 horas antes

鈮50- 鈮80 ml/min.

14

36 horas antes

72 horas antes

鈮30- <50 ml/min

18

48 horas antes

96 horas antes

鈮15- 鈮30 ml/min.
(contraindicado)

28

Xarelto (rivaroxab谩n)

鈮80 ml/min.

5-9

24 horas antes

48 horas antes

鈮50- 鈮80 ml/min.

9

24 horas antes

48 horas antes

鈮30- <50 ml/min.

9

24 horas antes

48 horas antes

鈮15- 鈮30 ml/min.

9,5

36 horas antes

48 horas antes

Eliquis (apixab谩n)

鈮80 ml/min.

5-9

24 horas antes

48 horas antes

鈮50- 鈮80 ml/min.

9

24 horas antes

48 horas antes

鈮30- <50 ml/min.

9

24 horas antes

48 horas antes

鈮15- 鈮30 ml/min.

9,5

36 horas antes

48 horas antes

Lixiana (edoxab谩n)

鈮80 ml/min.

9-11

24 horas antes

48 horas antes

鈮50- 鈮80 ml/min.

9

24 horas antes

48 horas antes

鈮30- <50 ml/min.

9

24 horas antes

48 horas antes

鈮15- 鈮30 ml/min.

17

36 horas antes

48 horas antes

Tabla II-2. Reversi贸n en cirug铆a seg煤n funci贸n renal y riesgo hemorr谩gico quir煤rgico. ClCr = aclaramiento de creatinina. a. Para interrupciones del tratamiento inferiores a las 48 horas no es preciso instaurar terapia puente con heparina. b. En situaciones de muy bajo riesgo puede ser suficiente suspender la dosis de la noche anterior y reanudar el tratamiento inmediatamente despu茅s del procedimiento. Fuente: Gu铆a pr谩ctica para el uso de los anticoagulantes antagonistas no-Vitamina K en pacientes con FANV de la EHRA de agosto de 2015 [29] y fichas t茅cnicas autorizadas de Pradaxa, Xarelto, Eliquis y Lixiana.

Pradaxa
(dabigatr谩n)

Xarelto
(rivaroxab谩n)

Eliquis
(apixab谩n)

Lixiana
(edoxab谩n)

Tiempo entre
inserci贸n o retirada
del cat茅ter y
(siguiente) dosis del
anticoagulantea

鈮 2 horas

鈮 6 horas (24
horas en caso
de punci贸n
traum谩tica)

鈮 5 horas

鈮 2 horas鈥

Tiempo entre
煤ltima dosis del
anticogulante e
inserci贸n o retirada
del cat茅ter

No
especificado en
la ficha t茅cnica.
Al menos 2
vidas medias*
(鈮 26 horas)

鈮 18 horas

20-30 horas

鈮 12 horas鈥

Tabla II-3. Intervalos de tiempo a tener en cuenta cuando se utiliza la anestesia espinal con los anticoagulantes orales de acci贸n directa. Fuentes: Fichas T茅cnicas autorizadas de Pradaxa, Xarelto y Eliquis; *Rosencher et al. 2007. a. Si existe una punci贸n traum谩tica, la siguiente/ primera dosis del anticoagulante se debe retrasar 24 horas. 鈥燬avaysa庐 (edoxaban) product information (FDA).

RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO PERIOPERATORIO DE LOS ACOD

1. En todo paciente se debe evaluar el riesgo hemorr谩gico de la intervenci贸n, as铆 como la funci贸n renal.
2. Es fundamental conocer cu谩ndo se administr贸 la 煤ltima dosis.
3. En cirug铆a programada, se recomienda esperar al menos 24 h en caso de riesgo hemorr谩gico bajo y al menos 48 h en caso de riesgo hemorr谩gico moderado-alto.
4. En cirug铆a urgente, se recomienda esperar al menos 12 h tras la 煤ltima dosis si es posible, y se deber谩 optar habitualmente por anestesia general.
5. Solo en caso de hemorragia significativa con amenaza vital se considerar谩 la administraci贸n de un ant铆doto espec铆fico (idarucizumab en el caso de dabigatr谩n) o concentrado de complejo protromb铆nico o factor VIIa (cuando no haya ant铆doto espec铆fico; ej.: inhibidores del FXa), ya que su uso no est谩 exento de riesgo tromb贸tico.
6. En caso de anestesia espinal concomitante, se deber谩n respetar unos tiempos m铆nimos entre inserci贸n/retirada del cat茅ter y dosis del anticoagulante.
7. La reanudaci贸n del tratamiento con el nuevo anticoagulante tras la cirug铆a deber谩 instaurarse tan pronto como sea posible, siempre que se haya establecido una adecuada hemostasia.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.