Anticoagulantes orales y sus antídotos
Informe de Posicionamiento Terapéutico de idarucizumab (Praxbind®) como antídoto específico para revertir el efecto anticoagulante de dabigatrán en situaciones de urgencia


Informe de Posicionamiento Terap√©utico de idarucizumab (Praxbind¬ģ) como ant√≠doto espec√≠fico para revertir el efecto anticoagulante de dabigatr√°n en situaciones de urgencia

Fecha de publicación: 20 de junio de 2016

En los √ļltimos a√Īos, se han comercializado diversos anticoagulantes orales directos (ACOD), entre los que se encuentra dabigatr√°n etexilato, un inhibidor directo de la trombina (1). Dabigatr√°n est√° indicado en diversas situaciones cl√≠nicas, las cuales incluyen la profilaxis del tromboembolismo venoso tras artroplastia de cadera o rodilla, prevenci√≥n del ictus y embolia sist√©mica en pacientes con fibrilaci√≥n auricular no valvular (FANV) con al menos un factor de riesgo adicional y el tratamiento y prevenci√≥n secundaria de la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmonar.

Al igual que con otros anticoagulantes, el uso de dabigatr√°n se asocia con un aumento del riesgo de hemorragia, incluyendo hemorragias graves, que se incrementa en presencia de determinados factores, tales como funci√≥n renal disminuida, edad ‚Č•75 a√Īos, trastornos de la coagulaci√≥n o con su uso concomitante con ciertos medicamentos (1).

La frecuencia con que se producen las hemorragias graves es difícil de estimar. En los ensayos clínicos se han descrito incidencias máximas variables que oscilan entre un 3,3% (estudio RE-LY en FANV) y un 5,2% (en tromboembolismo venoso) (2). En la práctica clínica, donde los pacientes suelen estar menos controlados, se han descrito incidencias de hemorragia mayor con dabigatrán muy variables, que oscilan entre el 3,2% (3) hasta el 9% (4), posiblemente condicionadas por las comorbilidades asociadas que presentan los pacientes.

Hasta la fecha, el manejo de las hemorragias graves asociadas a dabigatrán se ha limitado a terapia de soporte, transfusiones de sangre (en determinados casos), administración de hemoderivados, hemodiálisis o administración de agentes procoagulantes (1).

Del mismo modo, existe un aumento del riesgo de hemorragia en los pacientes tratados con dabigatr√°n durante la cirug√≠a u otros procedimientos invasivos. En el caso de cirug√≠a programada, la actitud terap√©utica consiste en interrumpir temporalmente el tratamiento, entre las 24 horas antes (en situaciones de riesgo est√°ndar y funci√≥n renal normal) hasta 4 d√≠as antes en pacientes con alto riesgo de hemorragia o cirug√≠a mayor y funci√≥n renal alterada (1). No obstante, en caso de cirug√≠a de urgencia, la incidencia de hemorragias graves puede ascender hasta el 18% (5). En pacientes anticoagulados con dabigatr√°n que necesitan cirug√≠a o intervenci√≥n de urgencia, en ausencia de ant√≠doto, la actitud terap√©utica ha consistido en retrasar la misma, siempre que fuese posible, hasta al menos 12 horas despu√©s de la √ļltima dosis (la semivida de dabigatr√°n es de 12-14 horas en pacientes con funci√≥n renal normal) o en caso contrario, valorar el posible riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervenci√≥n (1).

La disponibilidad de un ant√≠doto para la reversi√≥n urgente de la actividad anticoagulante de los ACOD tendr√≠a como principal ventaja la de complementar el manejo de hemorragias graves asociadas a los mismos o, en caso de necesidad, permitir la reversi√≥n de sus efectos anticoagulantes para realizar procedimientos invasivos urgentes, incluyendo cirug√≠a. En los √ļltimos a√Īos se est√°n desarrollando diversos ant√≠dotos espec√≠ficos para los ACOD, de los cuales, el idarucizumab es el primero que ha obtenido la autorizaci√≥n de comercializaci√≥n (6).

IDARUCIZUMAB(PRAXBIND®)

Idarucizumab (código ATC:V03AB) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a dabigatrán actuando como antídoto específico (agente de reversión) (7,8).

Ha sido autorizado para uso en pacientes adultos tratados con Pradaxa¬ģ (dabigatr√°n etexilato) cuando se requiere una reversi√≥n r√°pida de sus efectos anticoagulantes:

  • Para intervenciones quir√ļrgicas de urgencia o procedimientos urgentes.
  • En el caso de hemorragias potencialmente mortales o no controladas.

Se presenta en viales de 50 ml que contienen 2,5 g de idarucizumab.

La dosis recomendada es de 5 g (dos viales de 2,5 g/50 ml) administrados por vía intravenosa mediante dos perfusiones consecutivas de entre 5-10 minutos cada una o mediante inyección en bolus (7).

Se podr√≠a considerar la administraci√≥n de una segunda dosis de5 g de idarucizumab si los par√°metros de coagulaci√≥n contin√ļan prolongados y persiste la necesidad cl√≠nica de revertir r√°pidamenteel efecto anticoagulante.

Este medicamento contiene elevadas cantidades de sorbitol por dosis (4 g). Dado que en pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, la administraci√≥n parenteral de sorbitol se ha asociado con casos de hipoglucemia, hipofosfatemia, acidosis metab√≥lica, aumento del √°cido √ļrico, fallo hep√°tico agudo y muerte, es necesario valorar los posibles beneficios frente a los riesgos potenciales antes de su administraci√≥n en estos pacientes. Si en estos casos se opta por la administraci√≥n de idarucizumab los pacientes deber√°n ser monitorizados estrechamente durante las 24 horas siguientes.

La reintroducción de dabigatrán 24 horas después de la administración de idarucizumab dio lugar a la actividad anticoagulante esperada, por lo que esta práctica puede ser adecuada si existe la necesidad de restaurar el tratamiento con dabigatrán.

Idarucizumab ha sido aprobado mediante procedimiento acelerado, debido a su potencial para responder a una necesidad médica no cubierta (8).

Farmacología

Idarucizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado (Fab) que se une a dabigatrán con muy alta afinidad (Kd = 2.1 pM), aproximadamente 300 veces más potente que la afinidad de unión de dabigatrán a la trombina, neutralizando su efecto anticoagulante (7,8).

Eficacia (7-9)

El programa de desarrollo clínico consistió en tres estudios de fase I con voluntarios sanos (1321.1, 1321.2 y 1321.5) y un estudio fase III con pacientes (1321.3, RE-VERSE AD) (7-9), actualmente en marcha.

Los estudios fase I incluyeron 283 voluntarios sanos, de los cuales 224 recibieron idarucizumab (117 lo hicieron tras el tratamiento previo con dabigatrán) con dosis que oscilaron entre 20 mg y 8 g. Tan sólo 35 sujetos fueron tratados con la dosis autorizada de 5 g.

El análisis conjunto de los tres estudios en voluntarios sanos reveló una reversión dosis dependiente del efecto anticoagulante de dabigatrán (evaluado mediante diferentes pruebas de coagulación).

El efecto de la reversión se observó a los 5 minutos tras el comienzo de la perfusión. La duración media de la reversión para las dosis superiores a 2,5 g fue > 50 horas (mediana de duración: 72 horas).RE-VERSE AD (A study of the RE-VERSal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran) es un estudio prospectivo, no controlado, abierto (serie de casos) que investigó el tratamiento con5 g de idarucizumab, administrados en dos dosis de 2,5 g, separadas entre sí 15 minutos como máximo.

Los pacientes incluidos deb√≠an tener al menos 18 a√Īos de edad y estar siendo tratados con dabigatr√°n, adem√°s de cumplir uno de los dos siguientes criterios:

Grupo A: pacientes con hemorragia incontrolada o con peligro para la vida. Se excluyeron aquéllos con hemorragias menores (epistaxis, hematuria), que podían ser tratados con terapia estándar de soporte, y también a los pacientes sin signos clínicos de hemorragia.

Grupo B: pacientes que requirieran cirugía u otro procedimiento invasivo de urgencia. La urgencia se definió como la necesidad de su realización dentro de las 8 horas siguientes. Se excluyeron los procedimientos electivos o en los que el riesgo de hemorragia incontrolada o no manejable era bajo.

Se excluyeron también los pacientes con contraindicaciones al medicamento incluyendo hipersensibilidad conocida a idarucizumab o a sus excipientes (sorbitol).

La variable principal de eficacia fue el porcentaje máximo de reversión del efecto anticoagulante de dabigatrán, medido en cualquier momento desde la finalización del primer bolus hasta 4 horas después del segundo, calculado mediante el tiempo de trombina diluida (TTd) o el tiempo de coagulación de ecarina (TCE), ambos determinados a través de un laboratorio de análisis central.

Además, se realizaron otros test de coagulación como el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), así como la determinación de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán.

Como variable secundaria clave se estudió la proporción de los pacientes en los que se había restaurado la hemostasia, así como otras variables clínicas (cese de hemorragia en pacientes del grupo A y aparición de hemorragia grave en los del grupo B).

Los datos disponibles del estudio REVERSE-AD (7-9) en el momento de la autorización proceden de un análisis intermedio, en el que se incluyeron los datos correspondientes a 123 pacientes reclutados hasta el 1 de abril de 2015: 66 pacientes en el grupo A y57 en el grupo B (8).

Aproximadamente la mitad de la poblaci√≥n del estudio eran hombres (53%). La mediana de edad fue de 77 a√Īos, y la mediana del aclaramiento de creatinina, de 55 ml/min. El 95% de los sujetos incluidos recib√≠a tratamiento con dabigatr√°n para la prevenci√≥n del ictus y embolia sist√©mica en FANV (9). El 68% de pacientes del grupo A y el 63% del grupo B hab√≠an recibido la dosis reducida de dabigatr√°n (110 mg administrado 2 veces al d√≠a) y dentro del tercio restante la mayor√≠a la dosis normal (150 mg administrado 2 veces al d√≠a) (8). Los valores basales de TTd y TCE fueron normales enaproximadamente el 24% y el 10% de los pacientes, respectivamente, por lo que, aunque recibieron el ant√≠doto, fueron excluidos del an√°lisis de eficacia (9). En el grupo A, el tipo de hemorragia fue gastrointestinal (41%), intracraneal (36%), asociado a traumatismo (18%) y otros tipos (22%). Solamente un tercio de los sujetos hab√≠a recibido la √ļltima dosis de dabigatr√°n dentro de las 12 horas previas a su entrada en el estudio.

Los resultados de las evaluaciones de laboratorio estuvieron disponibles para 90 pacientes (51 en el grupo A y 39 en el grupo B), pero en el análisis de eficacia de la variable principal se incluyeron solo los pacientes con valores de TTd y TCE superiores al límite de normalidad, 68 y 81 pacientes respectivamente.

El TTd fue normalizado en el 97,5 % (grupo A) y 92,9% (grupoB) de los pacientes evaluados y el TCE en el 89,4% (grupo A) y88,2% (grupo B).

En conjunto, >89% de los pacientes alcanzaron la reversión completa del efecto anticoagulante de dabigatrán calculado mediante los parámetros anteriores (Figura 1).

Similares resultados fueron obtenidos con TTPa (Figura 2).

Figura 1. Reversión de la prolongación del tiempo de coagulación inducida por dabigatrán determinada mediante el tiempo de trombina diluida (TTd) en 90 pacientes (estudio REVERSE-AD)

Figura 2. Reversión de la prolongación del tiempo de coagulación inducida por dabigatrán determinada mediante el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) en 90 pacientes (estudioREVERSE-AD)

La restauración de la hemostasia (variable secundaria) se alcanzó en el 91% de los pacientes evaluables dentro del grupo con hemorragia grave y en el 92% de los pacientes que requirieron procedimiento de urgencia.

En cuanto al cese de hemorragia en el grupo A, la mediana obtenida en los pacientes evaluados (n=48) fue de 9,8 horas (rango0,2 horas a 62 días). En el grupo B, la mediana del tiempo entre la administración del primer vial de idarucizumab y el inicio de lacirugía fue de 1,7 horas (rango: -0,2 a 26,4 horas); durante la cirugía33 de los 36 pacientes mostraron una hemostasia normal.

Seguridad (7-9)

La seguridad de idarucizumab ha sido evaluada en 224 voluntarios sanos y en 123 pacientes incluidos en el estudio fase III (8). Con respecto a la inmunogenicidad, en el 13% de los voluntarios sanos se identificaron anticuerpos inespecíficos pre- existentes que mostraron reactividad cruzada a idarucizumab. La presencia de estos anticuerpos no afectó a la eficacia del antídoto ni mostró una mayor incidencia de hipersensibilidad. En un subgrupo de 6 sujetos, que fueron re-expuestos a idarucizumab (2 meses después de la primera dosis), no se observaron anticuerpos anti- idarucizumab antes de la segunda administración. Todo ello sugiere que el potencial inmunógeno de idarucizumab es bajo.

Por otra parte, se notificaron casos aislados de proteinuria transitoria no asociada a da√Īo renal.

De los 123 pacientes tratados con dabigatrán incluidos en el estudio REVERSE-AD, 26 fallecieron (13 en cada uno de los grupos). Las muertes se atribuyeron a la progresión del evento (hemorragia) y también se asociaron a co-morbilidades previas. Trece de las muertes ocurrieron en los primeros 5 días del estudio y el resto a partir del sexto.

En ocho de las 26 muertes, se observó hemorragia asociada: colapso circulatorio, shock, hemorragia gastrointestinal (n=2), progresión de hemorragia intracraneal (n=3), anemia hemorrágica.

En el grupo A, la tasa de mortalidad por hemorragia intracraneal fue del 25% (6/24) y por hemorragia gastrointestinal del 11,1% (3/27 pacientes).

La √ļnica muerte relacionada con un evento tromb√≥tico fue un ictus isqu√©mico (paciente incluido en el grupo B), aunque √©sta se produjo 26 d√≠as tras el tratamiento con idarucizumab y el paciente no estaba recibiendo tratamiento antitromb√≥tico en el momento del evento.

Se comunicaron eventos trombóticos en 5 pacientes, ninguno de los cuales estaba en tratamiento antitrombótico en el momento del evento, y en todos los casos, el evento trombótico podría atribuirse a la patología médica subyacente.

Tambi√©n se comunicaron s√≠ntomas leves de posible hipersensibilidad (pirexia, broncoespasmo, hiperventilaci√≥n, exantema o prurito). Otros acontecimientos adversos comunicados con una frecuencia igual o superior al 5% fueron hipopotasemia (9/123; 7%), delirio (9/123; 7%), estre√Īimiento (8/123; 7%), pirexia (7/123; 6%) y neumon√≠a (7/123; 6%). En ninguno de los casos pudo establecerse una relaci√≥n causal con idarucizumab.

DISCUSI√ďN

Los datos preliminares de idarucizumab han demostrado su eficacia en la reversi√≥n del efecto anticoagulante de dabigatr√°n, cuantificada por pruebas de coagulaci√≥n, tanto en los estudios realizados en voluntarios sanos como en los datos disponibles del estudio fase III REVERSE-AD (7-9). No obstante, se desconoce la contribuci√≥n del ant√≠doto en la reducci√≥n de la mortalidad o morbilidad a√Īadido al manejo habitual de las hemorragias en pacientes tratados con dabigatr√°n, dado que no ser√≠a √©tico realizar un estudio comparativo con placebo. Idarucizumab debe utilizarse junto con las medidas de soporte generales que se consideren apropiadas, tales como suspensi√≥n del tratamiento anticoagulante, localizaci√≥n del origen de la hemorragia, diuresis adecuada y tratamiento de apoyo, como mantenimiento de la hemostasia quir√ļrgica y reemplazo de volumen sangu√≠neo si procede (1). El desarrollo de un ant√≠doto espec√≠fico para dabigatr√°n cubre una importante necesidad terap√©utica para poder manejar los eventos hemorr√°gicos graves asociados al uso de este anticoagulante.

Seg√ļn se ha podido observar en el estudio REVERSE-AD (9), una de las limitaciones en la pr√°ctica cl√≠nica es que no todos los pacientes con hemorragia grave en tratamiento con dabigatr√°n tienen alterados los par√°metros de coagulaci√≥n cuando acuden a urgencias. De hecho, en este estudio, un 24% de los pacientes presentaron un TTd basal normal, por lo que fueron excluidos del an√°lisis de eficacia (9). Ello podr√≠a deberse a que en la mayor√≠a de casos hab√≠an transcurrido m√°s de 12 horas desde la toma del medicamento. Con respecto a los tests de coagulaci√≥n, tanto el TTd, el TTPa y el TCE pueden proporcionar informaci√≥n √ļtil en la estimaci√≥n, mayormente en t√©rminos cualitativos, del efecto anticoagulante del dabigatr√°n (1), pero no todos ellos est√°n disponibles en todos los centros. Con las limitaciones de los datos disponibles, probablemente el TTPa se adapte mejor al riesgo hemorr√°gico real (niveles < 1,4 pueden sugerir bajo riesgo dehemorragia), y si el TTd es normal es razonable asumir que la concentraci√≥n plasm√°tica de dabigatr√°n es muy baja y que el riesgo hemorr√°gico no est√° aumentado. En dicha situaci√≥n, que puede suponer hasta una cuarta parte de los casos (9), se podr√≠a evitar la administraci√≥n innecesaria del ant√≠doto.

Es importante se√Īalar que, aunque no se han registrado efectos adversos atribuibles al tratamiento con idarucizumab, los datos de seguridad en la poblaci√≥n diana proceden de una base de datos muy limitada (123 pacientes).

Por otra parte, existe incertidumbre sobre el grado de correlación entre el efecto positivo observado en la normalización de las pruebas de coagulación (variables subrogadas), y el subsiguiente potencial beneficio clínico en el desenlace de la hemorragia grave, pudiendo depender en gran medida de la situación individual del paciente, así como de la enfermedad o gravedad y de la localización de la hemorragia. Aproximadamente, el 25% de las hemorragias intracraneales y el 11% de las hemorragias gastrointestinales graves estudiadas en el estudio REVERSE-AD tuvieron desenlace fatal (9). El porcentaje de HIC que resultaron fatales en este estudio (25%) es inferior al 35-41% de HIC fatales en un análisis post-hoc del estudio RE-LY (10), pero similar al 20% de desenlaces fatales de HIC asociada a dabigatrán notificado sin la administración del antídoto en la práctica habitual (11), si bien la comparación está limitada por diferencias en las poblaciones y seguimiento entre estudios. Todo ello, unido a la ausencia de grupo control en el estudio REVERSE-AD, limita la interpretación sobre el potencial beneficio clínico de idarucizumab en el desenlace de las hemorragias graves en pacientes tratados con dabigatrán.

A la vista de estos resultados, probablemente realizar un adecuado ajuste posol√≥gico de los ACOD, de acuerdo a las caracter√≠sticas cl√≠nicas de los pacientes y las condiciones de uso autorizadas, sea la medida m√°s beneficiosa para prevenir las hemorragias. √öltimamente se ha cuestionado si una dosificaci√≥n individualizada de los ACOD basada en la monitorizaci√≥n de concentraciones plasm√°ticas, podr√≠a contribuir a reducir el riesgo de hemorragia (12). No obstante, no existen ensayos cl√≠nicos prospectivos aleatorizados que comparen la eficacia y seguridad de una pauta de ACOD individualizada seg√ļn niveles plasm√°ticos frente al ajuste de dosis actualmente autorizado basado en caracter√≠sticas cl√≠nicas.

La insuficiencia renal no influyó en el efecto de reversión de idarucizumab (7). No obstante, dicha conclusión se basa en datos clínicos limitados. Dado que la insuficiencia renal es relativamente frecuente en la población diana y que el fármaco se elimina por vía renal (7,8), idarucizumab debe utilizarse con precaución en dicha población, sin que ello sea un impedimento para su uso cuando esté clínicamente indicado.

Finalmente, dado su alto contenido en sorbitol, es importante descartar que el paciente padezca de intolerancia hereditaria a la fructosa para evitar reacciones adversas graves en estos pacientes.

CONCLUSI√ďN

Idarucizumab es un ant√≠doto espec√≠fico de dabigatr√°n autorizado mediante un procedimiento acelerado para su uso en pacientes adultos tratados con Pradaxa¬ģ (dabigatr√°n etexilato) cuando se requiere una reversi√≥n r√°pida del efecto anticoagulante en las siguientes situaciones:

Para intervenciones quir√ļrgicas de urgencia o procedimientos urgentes.

En el caso de hemorragias potencialmente mortales o no controladas, se debe individualizar y evaluar en cada caso el beneficio clínico esperable de revertir la anticoagulación frente a los posibles riesgos. Para evitar el uso innecesario de este antídoto y si la situación lo permite, es importante identificar que existe una alteración significativa de los tiempos de coagulación debida a dabigatrán (TTd, TTPa y/o TCE). Asimismo, idarucizumab debe utilizarse junto con las medidas de soporte generales que se consideren apropiadas (1), no siendo un sustituto de éstas.

Los datos de eficacia y seguridad disponibles en pacientes proceden del an√°lisis intermedio de un √ļnico estudio pivotal actualmente en curso (REVERSE-AD) incluyendo un n√ļmero limitado de pacientes (9).

A pesar de dichas limitaciones, idarucizumab constituye la √ļnica alternativa para revertir espec√≠ficamente el efecto anticoagulante de dabigatr√°n en las situaciones anteriores.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Tras la decisión de financiación y precio, no se han identificado aspectos que puedan modificar el posicionamiento de idarucizumab.

REFERENCIAS

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3. Beyer-Westendorf J, Ebertz F, Förster K, Gelbricht V, Michalski F, Köhler C, et al. Effectiveness and safety of dabigatran therapy in daily-care patients with atrial fibrillation. Results from the Dresden NOAC Registry. Thromb Haemost.clínicamente indicado.

4. Hernandez I, Baik SH, Pi√Īera A, Zhang Y. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med. 2015;175:18-24.

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6. Gómez-Outes A, Suarez-Gea ML, Lecumberri R, Terleira- Fernandez AI, Vargas-Castrillon E. Specific antidotes in development for reversal of novel anticoagulants: a review. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2014; 9:2-10.

7. Ficha Técnica Praxbind. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003986/WC500197462.pdf

8. EPAR idarucizumab. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003986/WC500197465.pdf

9. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med. 2015; 373:511‚Äď20.

10. Hart RG, Diener HC, Yang S, Connolly SJ, Wallentin L, Reilly PA, et al. Intracranial hemorrhage in atrial fibrillation patients during anticoagulation with warfarin or dabigatran: the RE-LY trial. Stroke. 2012; 43:1511-7.

11. Alonso A, Bengtson LG, MacLehose RF, Lutsey PL, Chen LY, Lakshminarayan K. Intracranial hemorrhage mortality in atrial fibrillation patients treated with dabigatran or warfarin. Stroke.2014; 45: 2286-91.

12. Scridon A, Ňěerban RC. Laboratory monitoring: a turning point in the use of new oral anticoagulants. Ther Drug Monit. 2016;38: 12-21.

GRUPO DE EXPERTOS

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comité de Medicamentos de Sacyl

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa√Īola de Cardiolog√≠a, la Sociedad Espa√Īola de Neurolog√≠a, la Sociedad Espa√Īola de Neurocirug√≠a, la Sociedad Espa√Īola de Medicina de Urgencias y Emergencias y la Federaci√≥n Espa√Īola de Asociaciones de Anticoagulados han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.