Antibióticos
Informe de Posicionamiento Terapéutico de dalbavancina (Xydalba®)


Informe de Posicionamiento Terap√©utico de dalbavancina (Xydalba®)

Fecha de publicación: 21 de enero de 2016

Las infecciones de la piel y tejidos blandos constituyen una de las infecciones m√°s prevalentes tanto en la comunidad como en el √°mbito hospitalario. El espectro cl√≠nico es muy heterog√©neo, englobando desde cuadros leves como es el caso de la foliculitis, pasando por dolencias moderadas como la celulitis, hasta procesos graves con afectaci√≥n sist√©mica como la fascitis necrotizante o la gangrena de Fournier (1).En general, se clasifican como purulentas o no purulentas y, seg√ļn su gravedad, en leves, moderadas o graves (2).

Bajo el concepto actual de infección bacteriana aguda de la piel y de sus estructuras (ABSSSI), la Food and Drug Administration (FDA) (3) incorpora, en sus recomendaciones para la evaluación clínica de nuevos antibióticos, todas aquellas infecciones con lesiones de una superficie mínima de 75 cm2, que estén incluidas en una de las siguientes categorías: celulitis/erisipelas, infecciones de heridas o abscesos cutáneos mayores. La guía de la Agencia Europeade Medicamentos (EMA), recomienda, además, la presencia de signos o síntomas asociados a un curso agudo del proceso infeccioso (4,5).

Los agentes etiol√≥gicos m√°s frecuentemente implicados en las ABSSSI son los microorganismos Gram-positivos. Si bien la etiolog√≠a predominante var√≠a seg√ļn el tipo de infecci√≥n y su localizaci√≥n, en los estudios realizados en ABSSSI predominan los aislamientos de Staphylococcus aureus (6,7). Estos mismos estudios ponen de manifiesto que el porcentaje de S. aureus resistente a meticilina (SARM) se sit√ļa entre el 28 y el 43,1%. Es conocido que la prevalencia de SARM var√≠a considerablemente entre pa√≠ses, y dentro de √©stos, entre diferentes √°reas geogr√°ficas. En Europa se han descrito prevalencias de SARM en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos situadas entre el 10,2 y el 22,8% (8) mientras que en EEUU pueden alcanzar el 50% (9). En Espa√Īa, la prevalencia de SARM en aislamientos de S. aureus invasivos result√≥ del 23,4% en 2013 (10). Adem√°s de S. aureus, los estreptococos, especialmente Streptococcus pyogenes (estreptococo beta-hemol√≠tico del grupo A) es otro de los microorganismos habitualmente implicado en ABSSSI. Al contrario que en el caso de S. aureus, la relevancia cl√≠nica y terap√©utica de S. pyogenes radica m√°s en su virulencia que en su resistencia a antimicrobianos, pues hoy en d√≠a son uniformemente sensibles a penicilina y otros beta-lact√°micos.

El tratamiento de las ABSSSI requiere un abordaje multidisciplinar que incluye tratamiento antibiótico y, en los casos en los que sea necesario, cirugía, además de medidas de soporte y cuidados críticos en los casos muy graves o fulminantes que asocien sepsis grave o shock séptico, o formas de shock tóxico. El tratamiento antimicrobiano es habitualmente empírico y está condicionado por los microorganismos que colonizan el área afectada, el lugar de adquisición de la infección (comunitaria u hospitalaria), la presentación clínica, los factores de riesgo, la administración previa de antibióticos y la epidemiología local de las resistencias a antimicrobianos (11).

Aunque no hay un consenso generalizado sobre la terapia empírica para este tipo de infección, sí parece reconocido que uno de los tratamientos más adecuados, en los casos en los que no se sospecha la implicación de SARM, son los antibióticos pertenecientes a la familia de los beta-lactámicos (8). Por otro lado, en la guía de consenso de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (guía IDSA) (2), las opciones terapéuticas están basadas fundamentalmente en la presencia de exudado purulento y en la gravedad de las mismas. De esta manera, la guía IDSA, recomienda el uso de vancomicina, daptomicina, linezolid, telavancina (en Europa sólo indicado para el tratamiento de neumonía nosocomial, incluyendo la neumonía asociada a ventilación mecánica) o ceftarolina en el tratamiento empírico de las infecciones purulentas o no purulentas severas de la piel y tejidos blandos (2).

Teniendo en cuenta el contexto actual, con el aumento de la prevalencia de infecciones por SARM y la aparici√≥n de cepas de S. aureus con sensibilidad disminuida (GISA) o con hetero-resistencia a glicop√©tidos (hetero-GISA), se hace necesaria la aparici√≥n de nuevos antibi√≥ticos con mayor actividad frente a microorganismos Gram-positivos que puedan ser √ļtiles en el manejo terap√©utico actual de las ABSSSI (12).

DALBAVANCINA(XYDALBA®)

Dalbavancina ha sido autorizado para el tratamiento de la infección bacteriana aguda de la piel y estructuras relacionadas de la piel (ABSSSI) en adultos (13).

Se presenta como polvo liofilizado para administración en solución para infusión intravenosa (durante 30 minutos) conteniendo500 mg de sustancia activa. La posología recomendada es de 1000mg al inicio del tratamiento, seguido de 500 mg una semana después.

Farmacología

Dalbavancina es un antibiótico perteneciente al grupo de lipoglicopéptidos semisintéticos y está estructuralmente relacionado con la teicoplanina.

Como otros glicopéptidos, el mecanismo de acción de dalbavancina es la interferencia en la formación de la pared celular bacteriana por unión al extremo terminal D-alanina-D-alanina del peptidoglicano, evitando su elongación.

Dalbavancina, ha puesto de manifiesto en los estudios farmacodinámicos que, en comparación con otros antibióticos estructuramente relacionados como la vancomina y la teicoplanina, presenta una mayor actividad frente a S.aureus, SARM y GISA.

Debido a sus características farmacocinéticas, y en concreto a su prolongada vida media (372 horas), dalbavancina puede ser administrada una vez a la semana, siguiendo un régimen de una dosis de 1000 mg y otra de 500 mg espaciadas 7 días.

Eficacia

La eficacia de dalbavancina ha sido evaluada para la indicación autorizada (ABSSSI) en dos estudios pivotales de fase III (DUR001-301 -Discover 1- y DUR001-302 -Discover 2-) y un estudio de soporte de fase III (VER001-9).

Estudios DUR001-301 y DUR001-302 (Discover 1 y 2) (6,13):

Se trata de dos estudios pivotales en fase III, aleatorizados, doble ciego, multic√©ntricos, dise√Īados para evaluar la eficacia y seguridad de dalbavancina (1000 mg d√≠a 1 y 500 mg d√≠a 8) en comparaci√≥n con vancomicina (1000 mg/12h durante 14 d√≠as) con posible cambio a terapia oral a los 3 d√≠as con linezolid (600 mg/12h) en infecciones que cumplen los requisitos de ABSSSI.

Ambos estudios tienen un dise√Īo id√©ntico y fueron realizados seg√ļn los criterios de las gu√≠as actuales de la Uni√≥n Europea (4,5). El laboratorio present√≥ dos planes de an√°lisis estad√≠sticos diferentes, contemplando en uno de ellos las variables que deben ser tenidas en cuenta seg√ļn la EMA y otro las variables consideradas por la FDA. En nuestro caso nos centraremos en el de la EMA.

La aleatorizaci√≥n se estratific√≥ seg√ļn el tipo de infecci√≥n y por presencia o ausencia de fiebre, de forma que no m√°s del 30% de los pacientes incluidos tuviera un absceso importante y al menos el 25% de ellos tuvieran fiebre.

Los criterios de inclusi√≥n de ambos estudios fueron pacientes adultos diagnosticados de ABSSSI con procesos compatibles con celulitis, absceso mayor o infecci√≥n de herida. Las lesiones deb√≠an ir asociadas a eritema con una extensi√≥n m√≠nima de 75 cm2. Los pacientes seleccionados deb√≠an requerir al menos 3 d√≠as de tratamiento antibi√≥tico intravenoso, y presentar uno o m√°s signos sist√©micos de infecci√≥n 24 horas antes de la randomizaci√≥n: fiebre>38¬ļC y leucocitosis >12.000 mm3 , o presencia de bandas ‚Č• 10%.Adem√°s de la presencia de eritema, se deb√≠a cumplir al menos dos de los siguientes signos locales: drenaje purulento, calor localizado, sensibilidad a la palpaci√≥n e hinchaz√≥n o induraci√≥n.

Se excluyeron aqu√©llos pacientes que hubieran recibido tratamiento antibi√≥tico durante los √ļltimos 14 d√≠as previos a la randomizaci√≥n.

En ambos estudios, la variable principal para evaluar la eficacia fue el porcentaje de pacientes con curación clínica al final del tratamiento (día 14-15) en pacientes clínicamente evaluables (CE).La definición de curación clínica se basa en los siguientes criterios:

  • Disminuci√≥n del tama√Īo de la lesi√≥n.
  • Fiebre ‚ȧ 37,6¬ļC.
  • Ausencia de signos de fluctuaci√≥n y calor localizado en la lesi√≥n.
  • Mejor√≠a en el dolor a la palpaci√≥n y en los signos de inflamaci√≥n/ induraci√≥n.
  • En pacientes con infecciones de heridas, mejor√≠a en la cantidad y caracter√≠sticas del drenaje purulento.
  • No necesidad de tratamiento sist√©mico para la infecci√≥n.

Entre las variables secundarias se incluyeron la respuesta cl√≠nica temprana (48-72 h) en la poblaci√≥n con intenci√≥n de tratar (ITT) (se define como: cese de la extensi√≥n del eritema en el lugar de la infecci√≥n, comparado con la zona no afectada, y temperatura ‚ȧ37,6¬ļC despu√©s de tres medidas consecutivas, espaciada cada una de ellas 6 horas)y la curaci√≥n cl√≠nica a corto plazo (d√≠a 28 ¬Ī 2).

La determinación de no inferioridad requirió que el límite inferior del Intervalo de Confianza del 95% (IC-95%) fuera mayor del -10% en cumplimiento de las recomendaciones de la Agencia Europea de Medicamentos (3).

Se incluyeron un total de 1312 pacientes, 573 en Discover 1 y739 en Discover 2. Las características basales de los pacientes estaban bien balanceadas.

M√°s del 85% de los pacientes ten√≠an una temperatura basal superior a los 38¬ļC y el tama√Īo medio del √°rea afectada fue de 351 y 336 cm2 para DISCOVER 1 y 2, respectivamente. Los criterios de s√≠ndrome de respuesta inflamatoria sist√©mica (SIRS) se cumplieron en el 62 y 43% de los pacientes para DISCOVER 1 y 2, respectivamente.

Los microorganismos m√°s frecuentemente aislados en ambos estudios fueron S.aureus (73,5%), de los cuales el 30% correspondieron a cepas SARM, seguido por S. pyogenes (7,2%).

Los principales resultados de eficacia se muestran en las Tablas 1 y 2.

El análisis de la variable principal en ambos ensayos clínicos demuestra la no inferioridad de dalbavancina frente a vancomicina/linezolid en la población de análisis (CE), incluyendo el subgrupo de pacientes con SARM.

Estudio VER001-9 (13):

Se trata de un estudio en fase III, aleatorizado y doble ciego, en el que se compara la eficacia y seguridad de dalbavancina (1000 mg día 1 y 500mg día 8) con linezolid (600 mg/12 horas iv conposibilidad de cambio a vía oral 600 mg/12 horas durante 14 días) en ABSSSI debidas a microorganismos Gram-positivos.

Tabla 1. Resumen de la eficacia de dalbavancina en el estudio Discover 1.

               Dalbavancina n/N (%)Vancomicina/ Linezolid n/N (%)Diferencia absoluta (IC 95%)
Variable principal
Curación clínica al final del tratamiento en la población CE (día 14-15)
214/246 (87%)222/243 (91,4%)-4,4 (-9,6 a 1,6)
Variables secundarias
Respuesta clínica temprana ( 48-72 h) en población ITT
240/288 (83,3%)233/285 (81,8%)1,5 (-4,6 a 7,9)
Curaci√≥n cl√≠nica a corto plazo en poblaci√≥n CE (d√≠a 28 ¬Ī 2)
212/226 (93,8%)220/229 (96,1%)-2,3 (-6,8 a 1,9)

n: n√ļmero de pacientes, N: poblaci√≥n total, IC: intervalo de confianza, ITT:intenci√≥n de tratar, CE: cl√≠nicamente evaluable.

La variable principal de eficacia fue la respuesta clínica en la población CE en la visita de curación (14 +/- 2 días después de finalizar el tratamiento), y la secundaria la respuesta clínica en la visita de curación en la población ITT.

Se incluyeron un total de 873 pacientes, 583 en el brazo de dalbavancina y 290 en el de linezolid. Un 88,9% de los pacientes alcanzaron la variable primaria para el grupo dalbavancina y un91,2% para el grupo linezolid [RAR: -2,21 (-7,28; 2,86)]. Y un76,5% y 82,7% la variable secundaria respectivamente [RAR: -6,15 (-12,03;-0,27)]. Así, dalbavancina demuestra no inferioridad frente a linezolid.

Tabla 2. Resumen de la eficacia de dalbavancina en el estudio Discover 2.

               Dalbavancina n/N (%)Vancomicina/ Linezolid n/N (%)Diferencia absoluta (IC 95%)
Variable principal
Cura clínica al final del tratamiento en la población CE (día 14-15)
303/324 (93,5%)280/302 (92,7%)0,8 (-3,3 a 4,9)
Variables secundarias
Respuesta clínica temprana ( 48-72 h) en población ITT
285/371 (76,8%)288/368 (78,3)-1,5 (-7,4 a 4,6)
Cura cl√≠nica a corto plazo en poblaci√≥n CE (d√≠a 28 ¬Ī 2)
283/294 (96,3%)257/272 (94,5%)1,8 (-1,8 a 5,6)

n: n√ļmero de pacientes, N: poblaci√≥n total, IC: intervalo de confianza, ITT:intenci√≥n de tratar, CE: cl√≠nicamente evaluable.

Aunque en este estudio, planteado inicialmente como estudio principal, se demuestra la eficacia, en términos de no inferioridad, de dalbavancina respecto a su comparador, los criterios de inclusión de pacientes no se ajustaron a las recomendaciones de la EMA, por lo que el estudio quedó considerado como de apoyo en la evaluación de la eficacia de dalbavancina.

Seguridad

La seguridad de dalbavancina ha sido evaluada en 12 estudios en fase I (8 estudios con sujetos sanos y 4 estudios en poblaciones especiales), y en 2 estudios en fase II con un total de 859 sujetos, así como en 3 ensayos principales en fase III sobre un total de 1.230 pacientes.

Los eventos adversos m√°s frecuentes durante el tratamiento con dalbavancina fueron: n√°useas (5,5%), dolor de cabeza (4,7%) diarrea (4,4%), estre√Īimiento (2,9%) y v√≥mitos (2,8%). Los s√≠ntomas fueron leves o moderados en la mayor√≠a de los casos, y la duraci√≥n media de las n√°useas, dolor de cabeza y diarrea fue de 1 a 2 d√≠as (5,12).

En los estudios de fase II y III se notificaron un total de 3 reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento de los1.778 pacientes (0,2%) tratados con dalbavancina y 9 en los 1.224 pacientes (0,7%) tratados con el comparador. Se registraron un totalde 10 muertes en los pacientes tratados con dalbavancina y 15 en los pacientes tratados con el comparador. Ninguna de las 10 muertes en los pacientes tratados con dalvabancina se relacionó directamente con el tratamiento.

La frecuencia de reacciones al√©rgicas en sujetos tratados con dalbavancina vari√≥ entre el 0,1 y el 2,1% dependiendo de los estudios. Esta reacci√≥n adversa se desarroll√≥ con mayor frecuencia en los individuos a los que se les administr√≥ 2 dosis del antibi√≥tico en comparaci√≥n con aquellos que recibieron una √ļnica dosis. Se registr√≥ un √ļnico suceso de reacci√≥n anafil√°ctica relacionada con el tratamiento con dalbavancina, por lo que se ha incluido una advertencia en la ficha t√©cnica del medicamento.

Los efectos adversos hepatobiliares relacionados con el tratamiento de dalbavancina aparecieron en un 0,3% de los casos, present√°ndose en forma de elevaci√≥n temporal de enzimas hep√°ticas (ALT, AST y GGT). No se document√≥ ning√ļn efecto adverso grave de naturaleza hep√°tica relacionado con el tratamiento.

No se observaron evidencias de mielosupresión o de anemia asociados al tratamiento con dalbavancina, en ninguno de los estudios de seguridad realizados.

Se registraron 3 casos de diarrea a causa de infección por Clostridium difficile de intensidad moderada que fueron relacionados con el tratamiento. Se ha incluido una advertencia en la ficha técnica.

La frecuencia de aparici√≥n de efectos adversos renales relacionados con el tratamiento resultaron similares en los sujetos tratados con dalbavancina que en aquellos a los que se les suministr√≥ el comparador (0,2 y 0,5%, respectivamente). Entre estos efectos adversos, la disuria y polaquiuria fueron los √ļnicos relacionados con dalbavancina. No se report√≥ ning√ļn efecto adverso renal grave relacionado con el tratamiento.

En ninguno de los 4 estudios de seguridad en fase I en los que se revisaba cuidadosamente la ototoxicidad de dalbavancina se encontraron resultados sugerentes de este efecto adverso. Posteriormente, en los estudios fase II y III, se encontró 1 evento de tinnitus (<0,1%) y otro de vértigo (<0,1%) relacionados con el tratamiento. Por tanto, los datos parecen indicar que dalbavancina, a las dosis propuestas, no tiene efectos adversos ototóxicos destacables.

Aunque en los estudios reportados no se encontr√≥ ning√ļn efecto adverso grave en lo referente a ototoxicidad y nefrotoxicidad, √©stos son comunes en la familia de antibi√≥ticos glicopept√≠dicos, como la vancomicina y teicoplanina. Por su similitud estructural, no se puede excluir el hallazgo de estos efectos adversos despu√©s de tratamientos prolongados o repetidos con dalbavancina.

DISCUSI√ďN

Desde el punto de vista conceptual, las infecciones complicadas de la piel y sus estructuras representan, en realidad, un amplio rango de enfermedades, que van desde aquellas infecciones graves en pacientes previamente sanos, hasta infecciones de menor severidad en pacientes con comorbilidad subyacente (8). Debido a esta heterogeneidad, y para poder abordar la evaluación clínica de nuevos antibióticos para este tipo de infección, tanto la FDA como la EMA han estandarizado los criterios de definición de la ABSSSI y han establecido parámetros clínicos para concretar aquellas situaciones en los que el efecto de los antibióticos pueda relacionarse de una forma directa con el curso clínico de la enfermedad.

Así mismo se establecen, en ambos documentos, los criterios de evaluación de la eficacia terapéutica (3-5). La EMA recomienda como variable principal para evaluar la eficacia de un antibiótico el resultado clínico documentado en la visita de curación, realizada entre los días 7-14 después de finalizar el tratamiento. Este punto es elegido para asegurar la evaluación clínica en ausencia de niveles terapéuticos del antibiótico. Sin embargo, los datos presentados en los dos estudios pivotales, DISCOVER-1 y 2, utilizaron como variable principal el resultado clínico al final del tratamiento (día 14-15). Aunque los niveles plasmáticos de dalbavancina, debido a su elevada vida media, se mantienen por encima de los nivelesterapéuticos hasta 70 días después del inicio del tratamiento, la EMA finalmente aceptó la variable primaria de evaluación presentada en los 2 ensayos pivotales al considerar el muy escaso riesgo de recaída posterior a la evaluación.

El espectro de actividad bactericida de dalbavancina respecto a los microrganismos más frecuentemente aislados en las ABSSSI, es similar al del resto de glicopéptidos y al de otros antibióticos aprobados por la EMA para esa finalidad (tigeciclina, daptomicina, linezolid y ceftarolina). (14)

La prevalencia de infección por SARM en ambos estudios pivotales fue del 30%. En este contexto, la elección del comparador (vancomicina/linezolid) podría ser cuestionable, al considerarse los antibióticos beta-lactámicos de elección en infecciones por S. aureus sensible a meticilina. No obstante, y en base a que ambos estudios se llevaron a cabo en zonas de alta prevalencia SARM, podemos considerar la elección del comparador aceptable.

Ambos estudios pivotales, DISCOVER 1 y 2, pusieron de manifiesto la eficacia de dalbavancina en términos de no- inferioridad respecto al comparador (vancomicina/linezolid). Esto se cumplió tanto para la variable principal como para las secundarias (6,13).

En general, el perfil de seguridad de dalbavancina es el esperado para un antibiótico glicopéptido y resultó similar a los comparadores en ambos estudios pivotales. Sin embargo, vancomicina y teicoplanina, se han asociado con toxicidad renal y ótica en diversos estudios (nefrotoxicidad y ototoxicidad respectivamente). En los ensayos clínicos con dalbavancina, no se ha encontrado una asociación clara entre el tratamiento con este antibiótico (a las dosis recomendadas) y la aparición de estos efectos tóxicos. Sin embargo, y debido a la similitud estructural con los antibióticos glicopéptidos, se desconoce la posibilidad de que estos efectos puedan aparecer después de tratamientos prolongados o repetidos con dalbavancina.

Por otro lado, con la difusi√≥n y puesta en marcha de programas de optimizaci√≥n y de uso racional de antibi√≥ticos, se han generado discusiones sobre diferentes estrategias en el manejo terap√©utico de este tipo de infecci√≥n (15-17). En este contexto, la utilizaci√≥n de pautas de tratamiento antibi√≥tico por v√≠a parenteral inicialmente, continuadas con pautas de administraci√≥n por v√≠a oral hasta el final de tratamiento empieza a ser habitual en la pr√°ctica cl√≠nica actual, facilitando el manejo extrahospitalario del paciente (15,17). De hecho, en el dise√Īo de ambos estudios pivotales se tiene en cuenta la posibilidad de cambio a terapia oral con linezolid a los tres d√≠as de iniciado el tratamiento parenteral con vancomicina.

Con la introducci√≥n de este nuevo antibi√≥tico de larga vida media, se abren nuevas opciones de manejo terap√©utico para este tipo de infecci√≥n, ya que, la posibilidad de administraci√≥n de pautas de tratamiento parenteral en dos √ļnicas dosis espaciadas 7 d√≠as (15,16), facilitar√≠a el manejo extrahospitalario del paciente, en situaciones de baja adherencia al tratamiento. Dalbavancina, por sus peculiaridades farmacocin√©ticas, se situar√≠a como una opci√≥n en esta √ļltima estrategia siempre que se instauren los mecanismos de seguimiento y monitorizaci√≥n cl√≠nica del paciente que garanticen la administraci√≥n de la segunda dosis del antibi√≥tico (15).

CONCLUSI√ďN

Dalbavancina, a la dosis de 1000 mg en el día 1 y 500 mg en día8, ha demostrado su eficacia, en base a criterios de no inferioridad, frente a vancomicina (1000 mg/ 12 h/ 14 días) con posibilidad decambio a terapia oral con linezolid (600 mg/12 h) a partir del tercer día.

Respecto al perfil de seguridad, es aceptable y similar al que presentan los comparadores.

Este antibi√≥tico constituye una alternativa terap√©utica v√°lida al tratamiento actual con glicop√©ptidos y otros antibi√≥ticos comercializados para esta finalidad (daptomicina, tigeciclina, linezolid y ceftarolina), en aquellos casos de infecci√≥n bacteriana aguda de la piel y sus estructuras en los que haya una alta sospecha cl√≠nica o una alta prevalencia local de infecci√≥n por SARM en adultos. En aquellas situaciones cl√≠nicas en las que se plantee un tratamiento parenteral prolongado, dalbavancina, ofrecer√≠a como ventaja, su r√©gimen de administraci√≥n (dos dosis espaciadas 7 d√≠as), que potencialmente reducir√≠a el riesgo de complicaciones asociadas a la terapia parenteral en m√ļltiples dosis.

En aquellas situaciones en las que, tras un período de hospitalización, se contemple el manejo extrahospitalario de la infección, dalbavancina constituye una alternativa terapéutica al tratamiento secuencial con linezolid oral.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Dado que no se han encontrado diferencias clínicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas, la elección entre ellos se basará fundamentalmente en criterios de eficiencia.

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GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía


Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, Grupo de Estudio de Infecci√≥n Hospitalaria de la Sociedad Espa√Īola de Enfermedades Infecciosas y Microbiolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica y la Sociedad Espa√Īola de Medicina Interna han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.