Acromegalia
Informe de Posicionamiento Terapéutico de pasireotida (Signifor®) en acromegalia


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICOPT-PASIREOTIDA/V1/27102016

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de pasireotida (Signifor¬ģ) en acromegalia

Fecha de publicación: 27 de octubre de 2016†

La acromegalia es una enfermedad rara resultado de una excesiva secreci√≥n de hormona del crecimiento (GH) que tiene como principal causa la existencia de un adenoma en la hip√≥fisis anterior. La prevalencia en Espa√Īa es de unos 60 casos por mill√≥n, predominantemente en mujeres (61%). Se diagnostica durante la edad media (40-45 a√Īos), objetiv√°ndose un retraso entre la aparici√≥n de los primeros s√≠ntomas y el diagn√≥stico (1).
La sintomatolog√≠a derivada del exceso de GH y factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) incluye estimulaci√≥n del tejido √≥seo, piel y cart√≠lago, responsable de las caracter√≠sticas faciales y f√≠sicas: crecimiento de manos y pies, prognatismo, rasgos faciales angulosos y en ni√Īos, en los que las ep√≠fisis en los huesos largos no se han fusionado, gigantismo. Crecimiento de partes blandas provocando una macroglosia (desembocando en apnea del sue√Īo), agravamiento de la voz, parestesias en manos y engrosamiento de la piel. Pueden desarrollarse tambi√©n visceromegalias, en forma de bocio, hepatomegalia, esplenomegalia y afectaci√≥n de pulmones, ri√Īones as√≠ como manifestaciones cardiovasculares (hipertensi√≥n, cardiomiopat√≠a, hipertrofia ventricular derecha). Las alteraciones metab√≥licas tambi√©n est√°n presentes (hipertrigliceridemia, resistencia a insulina, hipercalciuria). El riesgo de neoplasia de c√≥lon est√° aumentado as√≠ como la mortalidad por causas cardiovasculares (2).
El diagnóstico se establece mediante la determinación del IGF-1 sérico. Para una correcta interpretación de las concentraciones séricas es preciso disponer de los valores de referencia ajustados a la edad y el sexo. La determinación de la GH sérica después de la sobrecarga oral de glucosa es la prueba que confirma el diagnóstico de acromegalia y complementa la determinación de IGF-1. El valor de GH sérico <1 mcg/l prácticamente excluye el diagnóstico de acromegalia. Tras establecer el diagnóstico bioquímico de acromegalia se debe proceder al diagnóstico morfológico mediante resonancia magnética de la región hipotálamo-hipofisaria que permite detectar un tumor hipofisario en más del 95% de los casos (3).
Los objetivos del tratamiento son el control del crecimiento tumoral, la normalización de las concentraciones elevadas de IGF-1 y GH, control de los síntomas, mejora de la calidad de vida y control de las comorbilidades, así como la prevención de la mortalidad prematura (4).
El abordaje terap√©utico incluye para la mayor√≠a de los pacientes,y como primera l√≠nea de tratamiento, la cirug√≠a. Las situaciones que no permitan la resecci√≥n quir√ļrgica completa o exista riesgo quir√ļrgico elevado, recidiva tras cirug√≠a o por elecci√≥n del paciente,el abordaje es farmacol√≥gico. En estos casos se emplea como primera elecci√≥n los an√°logos de somatostatina (AS) (octre√≥tida y lanre√≥tida), dejando como segunda elecci√≥n a antagonistas dereceptores de GH (pegvisomant). En situaciones concretas pueden emplearse s√≥lo, o asociado a otros tratamientos, los agonistas dopamin√©rgicos (cabergolina). La radioterapia se reserva como tercera l√≠nea de tratamiento en pacientes no controlados con cirug√≠a y en aquellos no respondedores al tratamiento farmacol√≥gico, aunque en algunos casos pueda utilizarse como segunda l√≠nea (4, 5).

PASIREOTIDA(SIGNIFOR¬ģ) (6)

Pasireotida está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con acromegalia en los que la cirugía no es una opción o no ha sido curativa y que no están adecuadamente controlados con el tratamiento con otro AS.
Pasireotida (Signifor¬ģ) est√° disponible en viales de polvo para suspensi√≥n inyectable de 20 mg, 40 mg y 60 mg, requiriendo reconstituci√≥n previa a su utilizaci√≥n.
La dosis inicial recomendada es de 40 mg vía intramuscular cada 4 semanas, pudiendo aumentar la dosis hasta un máximo de60 mg cada 4 semanas, en pacientes no adecuadamente controlados después de 3 meses de tratamiento con la dosis de 40 mg.

Farmacología

Pasireotida es un ciclohexapéptido inyectable (también conocida como factor inhibidor de la liberación de somatotropina, SRIF). Al igual que otros AS, pasireotida ejerce su acción mediante la unión a los receptores de somatostatina (hsst1, 2, 3, 4 y 5), que se expresan en diferentes tejidos. Los distintos AS se unen a dichos receptores con diferente potencia. Pasireotida se une con alta afinidad a cuatro de los cinco receptores hsst.

Eficacia(7)

La eficacia ha sido evaluada en dos EC pivotales fase III, multicéntricos, aleatorizados y ciegos, en los que se evaluó pasireotida en el tratamiento de acromegalia, en las siguientes situaciones:

Pacientes na√Įve para el tratamiento farmacol√≥gico (C2305)

Los pacientes incluidos en el estudio deb√≠an estar diagnosticados de acromegalia activa y pod√≠an haber recibido tratamiento quir√ļrgico pero no farmacol√≥gico. La mayor√≠a de los pacientes incluidos ten√≠an menos de 65 a√Īos (95,5%), la mitad eran hombres y el 60% de raza cauc√°sica. El 42% de los pacientes hab√≠a recibido cirug√≠a.
Se incluyeron un total de 358 pacientes, aleatorizados a recibir pasireotida LAR 40 mg/4 semanas intramuscular (n=176) u octreótida LAR 20 mg/4 semanas intramuscular (n=182), durante12 meses (fase core). Los ajustes de dosis permitieron dosis máximas de 60 mg/4 semanas para pasireotida y 30 mg/4 semanas para octreótida. Transcurrido este período comenzó la fase deextensión (mes 13 al 26), en el que se permitió, en aquellos pacientes que no respondieron al tratamiento en cada uno de los brazos, continuar el estudio utilizando el otro AS o bien continuar recibiendo el mismo, en caso de responder al tratamiento.
Se trat√≥ de un an√°lisis por LOCF (Last Observation Carried Foward). En pacientes con ausencia de datos para la variable principal en el mes 12 se cogi√≥ el √ļltimo valor disponible entre los meses 6 y 12 (incluyendo el mes 6).
El objetivo primario fue comparar el porcentaje de pacientes respondedores, definidos como aquellos con reducci√≥n del nivel medio de GH <2,5 mcg/l y normalizaci√≥n del IGF-1 (ajustado por edad y sexo), en el mes 12 de tratamiento. El estudio fue dise√Īado para demostrar la superioridad de pasireotida LAR vs. octre√≥tida.
Los objetivos secundarios fueron comparar el porcentaje de pacientes con reducci√≥n del nivel de GH <2,5 mcg/l, el porcentaje de pacientes con normalizaci√≥n de IGF-1 (ajustado por edad y sexo), reducci√≥n del tama√Īo del tumor, en el mes 12 de tratamiento, cambio en los s√≠ntomas de la acromegalia y en la calidad de vida (cuestionario AcroQoL).
Los resultados se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Resultados de eficacia C2305. Se muestran resultados totales y por subgrupos (pacientes con y sin intervenci√≥n quir√ļrgica previa al tratamiento)

Pasireotida LAR 40 mg/4 semanas (n=176)

Octreótida LAR 20 mg/4 semanas (n=182)

Objetivo primario(mes12)

% pacientes GH <2,5 mcg/l +

normalización IGF-1(1)

55/176 (31,3%)

35/182 (19,2%)

OR (FAS)(2)

1,942 (1,190-3,168) IC95% p=0,007

‚ÄĘPost-cirug√≠a(3)

28/71 (39,4%)

17/78 (21,8%)

OR (FAS)

2,337 (1,140-4,790) IC95%

‚ÄĘDe novo(4)

27/105 (25,7)

18/104 (17,3%)

OR (FAS)

1,654 (0,846-3,234) IC95%

Objetivos secundarios(mes 12)

% pacientes GH <2,5 mcg/l

85/176 (48,3%)

94/182 (51,6%)

OR (FAS)

0,877 (0,579-1,328) IC95% p=0,838

% pacientes normalización IGF-1(1)

68/176 (38,6%)

43/182 (23,6%)

OR (FAS)

2,087 (1,316-3,308) p=0,002

Cambios en volumen tumor (mm3)

-987,1

-801,2

Diferencia entre tratamientos

-185,9 p=0,838

(1)Ajustado seg√ļn edad y sexo,(2)OR: Odds Ratio. FAS: full analisys set,(3)Na√Įve para el tratamiento m√©dico,(4)Na√Įve para cualquier tratamiento

En el mes 12 de tratamiento, 38 y 81 pacientes en el grupo pasireotida y octreótida, respectivamente, cruzaron al otro grupo de tratamiento, por considerarse no respondedores. De éstos el 17,3% (14/81) en el grupo pasireotida alcanzaron objetivos GH<2,5 mcg/l y normalización de IGF-1, frente a ninguno en el grupo octreótida, en el mes 24 de tratamiento.
En la fase de extensión (mes 13 al 25) y tras la aprobación de una enmienda al protocolo, se permitió que los pacientes que no habían respondido al tratamiento asignado, recibieran el otro tratamiento disponible (octreótida o pasireotida). Hubo 29 pacientes de cada grupo que no se incluyeron en la fase de extensión ya que en el momento de la aprobación de la enmienda, ya habían concluido el mes 12 de tratamiento, por lo que no tuvieron la opción de cruzar al otro tratamiento disponible. La proporción de pacientes que en el mes 25 alcanzó <2,5 mcg/l y normalización de IGF-1 para los grupos pasireotida y octreótida fue de 24,5% (36/147) y 13,7% (21/153) [OR 2,058 (1,135-3,730)], respectivamente.
La disminuci√≥n media del tama√Īo del tumor fue similar en los pacientes que recibieron pasireotida LAR (39,7%) y octre√≥tida LAR (38%) en el mes 12 de tratamiento. En el mes 25 el porcentaje de descenso en comparaci√≥n con el tama√Īo basal fue de 51,8% en el grupo de pasireotida LAR y de 55% en el de octre√≥tida LAR. Asimismo la proporci√≥n de pacientes con una disminuci√≥n del tama√Īo tumoral de al menos un 20% fue 74,7% y 71,6% en el grupo de pasireotida LAR y octre√≥tida LAR respectivamente.
Los síntomas de la acromegalia y la calidad de vida (cuestionario AcroQoL) mejoraron en ambos brazos sin encontrarse diferencias significativas.
Los resultados de eficacia del estudio C2305 fueron recalculados seg√ļn una actualizaci√≥n de los criterios de respuesta al tratamiento, en los que se considera un control bioqu√≠mico adecuado cuando se alcanza un nivel de GH<1 mcg/l (8). La proporci√≥n de pacientes que en el mes 12 alcanz√≥ <1 mcg/l y normalizaci√≥n de IGF-1 para los grupos pasireotida y octre√≥tida fue de 16,5% (29/176) y 9,9% (18/182), siendo esta diferencia no significativa (OR [95% CI 1.809 (0.964, 3.392] (p = 0.063)).

Pacientes no adecuadamente controlados con an√°logos de somatostatina (C2402)

Se incluyeron un total de 198 pacientes diagnosticados de acromegalia por adenoma e inadecuadamente controlados (GH en perfil de 5 puntos/2 horas >2,5 mcg/l e IGF-1 con valores 1.3 veces superiores al límite normalidad) tratados con dosis máximas de octreótida LAR (30 mg) y lanreótida LAR (120 mg) durante los6 meses previos y que además podían haberse sometido a cirugía.
Fueron aleatorizados, a recibir vía intramuscular pasireotida LAR 40 mg/4 semanas (n=65) doble ciego, pasireotida LAR 60 mg/4 semanas (n=65) o comparador activo abierto (octreótida LAR 30 mg/4 semanas o lanreótida LAR 120 mg/4 semanas) (n=68, de los cuales 51 recibieron octreótida y 17 lanreótida), durante 24 semanas (fase core). La aleatorización fue estratificada de acuerdo al tratamiento previo recibido (octreótida/lanreótida) y el nivel basal de GH (2,5-10 mcg/l y >10 mcg/l).
Transcurrido este período comenzó la fase abierta de extensión (semana 24 a la 28), en la que se permitió que aquellos pacientes que no respondieron al tratamiento en el grupo comparador activo, continuaran el estudio utilizando pasireotida LAR 40 mg/4 semanas, pudiendo aumentar a 60 mg si no se alcanzaba respuesta tras 3 meses. Los pacientes que finalizaron la fase core y no alcanzaron respuesta al tratamiento en cualquiera de los grupos pasireotida, se les ofreció continuar la fase de extensión con 60 mg/4 semanas de pasireotida.
El objetivo primario fue comparar el porcentaje de pacientes con reducción del nivel de GH <2,5 mcg/l y normalización del IGF-1 (ajustado por edad y sexo), en la semana 24 de tratamiento. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Los objetivos secundarios fueron comparar el porcentaje de pacientes que alcanzó normalización de IGF-1 (ajustado por edad y sexo) en la semana 24 de tratamiento. Los resultados se muestran en la tabla 2.
El an√°lisis estratificado en funci√≥n de los niveles basales de GH (‚ȧ10 mcg/l y >10 mcg/l) mostraron resultados consistentes con el objetivo primario, alcanz√°ndose control bioqu√≠mico en la semana 24 de tratamiento, en el grupo de pacientes con GH basal‚ȧ10 mcg/l. En el caso de los pacientes con GH basal >10 mcg/l,los resultados no se consideraron concluyentes por el n√ļmero reducido de pacientes. Del mismo modo, el an√°lisis estratificadode acuerdo al tratamiento previo recibido (octre√≥tido o lanre√≥tida)tampoco fue concluyente debido al bajo n√ļmero de pacientes en tratamiento con lanre√≥tida.
En la fase de extensión (semana 24 a la 28), 29 pacientes (17%) no alcanzaron la semana 28 en el momento de la evaluación: 8, 9 y 12 pacientes en pasireotida LAR 40 mg, pasireotida LAR 60 mg y control activo que cambiaron a pasireotida LAR. En la semana 28 de tratamiento el 22,5% (9 pacientes) en pasireotida LAR 40 mg, 41,7% (15 pacientes) en pasireotida LAR 60 mg y 21,3% (10 pacientes) en el grupo control activo que cambiaron a pasireotida, alcanzaron control bioquímico (GH<2,5 mcg/l y normalización IGF-1).
Los resultados de eficacia en los pacientes no adecuadamente controlados con AS (estudio C2402) fueron recalculados seg√ļn una actualizaci√≥n de los criterios de respuesta al tratamiento, en losque se considera un control bioqu√≠mico adecuado cuando se alcanza un nivel de GH<1 mcg/l, basados en la utilizaci√≥n de t√©cnicas anal√≠ticas m√°s sensibles y espec√≠ficas (8). Los resultados mostraron una diferencia estad√≠sticamente significativa para la dosis de pasireotida LAR 60 mg vs el comparador activo (OR [IC95% (2,06- infinito]), pero no para la dosis de pasireotida LAR 40 mg (OR [IC95% (0,95-infinito]).
En cuanto a la disminuci√≥n o estabilizaci√≥n del tama√Īo tumoral fue alcanzado por el 70-80% y 50% de los pacientes en el grupo de pasireotida LAR y octre√≥tida LAR, respectivamente. El resto de pacientes sufrieron un aumento del tama√Īo tumoral. Una disminuci√≥n del tama√Īo tumoral superior al 25% fue observada en un 28,6%, 18,9% y 2,8% de los pacientes que recibieron pasireotida LAR 40 mg, 60 mg u octre√≥tida LAR, respectivamente.

Tabla 2: Resultados de eficacia C2402

Resultados de eficacia C2402

Pasireótido

40 mg/4 semanas (n=65)

Pasireótido

60 mg/4 semanas (n=65)

Control activo (n=68)

Objetivo primario(semana 24)

% pacientes GH <2,5 mcg/l +

normalización IGF-1(1)

10 (15,4%)

13 (20%)

0

OR (FAS)(2)

16,63 (3,32- infinito) p=0,0006

23,03 (4,72- infinito) p<0,0001

Objetivos secundarios(semana 24)

% pacientes normalización IGF-1(1)

16 (24,6%)

17 (26,2%)

0

OR (FAS)(2)

30,12 (6,28- infinito) p<0,0001

32,66 (6,84- infinito) p<0,0001

% pacientes GH <2,5 mcg/ml

23 (35,4%)

28 (43,1%)

9/68 (13,2%)

OR (FAS)(2)

3,62 (1,42-9,94) p=0,0024

5,05 (2,01-13,77)

p=0,0001

% pacientes reducci√≥n >25% en tama√Īo del tumor

12 (18,5%)

7 (10,8%)

1/68 (1,5%)

OR (FAS)(2)

15,33 (2,14-675,9)

p=0,0007

8,20 (1,01-379,7)

p=0,0245

(1)Ajustado seg√ļn edad y sexo,(2)OR: Odds Ratio. FAS: full analisys set

Seguridad(6,7)

La evaluaci√≥n de la seguridad se basa fundamentalmente en los resultados aportados por los dos ensayos cl√≠nicos pivotales. En el llevado a cabo en pacientes na√Įve (EC2305), la duraci√≥n de la exposici√≥n fue algo superior en el grupo que recibi√≥ pasireotida527,2 d√≠as) que en el que recibi√≥ octre√≥tida (414,6 d√≠as). Fue debido a que alcanzado el mes 12 de tratamiento una mayor proporci√≥n depacientes cruz√≥ al brazo pasireotida; antes de la incorporaci√≥n de laenmienda 4 al protocolo, los pacientes no respondedores con octre√≥tida no pod√≠an cambiar de tratamiento; tras la incorporaci√≥n dela enmienda 4, no hubo seguimiento m√°s all√° del mes 26 de los pacientes que recibieron octre√≥tida en la fase de extensi√≥n. En el estudio llevado a cabo en pacientes no adecuadamente controlados con AS, la duraci√≥n de la exposici√≥n fue comparable en todos losgrupos de tratamiento.
Los efectos adversos relacionados con el tratamiento, reportados en >5% de los pacientes fueron para pasireotida vs. control activo: diarrea (24% vs. 27%), colelitiasis (22,7% vs. 28,2%), hiperglucemia (28,9% vs. 7,4%), diabetes mellitus (20,1% vs. 4,6%), dolor abdominal (8,3% vs. 11,6%), alopecia (9,1% vs. 9,5%),náuseas (6% vs. 9,9%), distensión abdominal (4,7% vs. 7%), aumento creatinina-fosfoquinasa sérica (5,7% vs. 7,4%), mareo (5,2% vs. 4,6%), respectivamente.
Los efectos adversos graves en pacientes na√Įve fueron m√°s frecuentes en el grupo de pasireotida (19,7%) que en el grupo de octre√≥tida (15%). Los m√°s frecuentes fueron biliares y relacionados con el metabolismo de la glucosa. Los efectos adversos graves en pacientes no adecuadamente controlados con AS ocurrieron en 9,5%, 3,2% y 4,5% de los pacientes tratados con pasireotida 40 mg, 60 mg y control activo, respectivamente.
A lo largo del desarrollo del EC2305 hubo 4 muertes, ninguna relacionada con los tratamientos.
Reacciones adversas seleccionadas: Alteraciones del metabolismo de la glucosa
En pacientes na√Įve se notificaron m√°s casos de hiperglucemia grado 3 y 4 en el grupo que recibi√≥ pasireotida (9,7% y 0,6%) vs. los que recibieron octre√≥tida (1,6% y 0%), respectivamente. Hubo dos casos de hiperglucemia que requirieron hospitalizaci√≥n (cetoacidosis diab√©tica y coma hipergluc√©mico diab√©tico), tras un aumento de dosis de pasireotida a 60 mg.
En pacientes no adecuadamente controlados con AS las frecuencias de hiperglucemia grado 3 comunicadas fueron para pasireotida 40 mg, 60 mg y control activo 14,3%, 17,7% y 0%, respectivamente.
Las elevaciones de glucosa observadas con pasireotida fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Alteraciones gastrointestinales

Se consideran efecto adverso de clase de AS. Las n√°useas y diarrea fueron 3 veces m√°s frecuentes en los primeros 3 meses de tratamiento con pasireotida, que en los siguientes meses de tratamiento. Adem√°s fueron m√°s frecuentes en pacientes naive que en los no controlados adecuadamente con an√°logos de somatostatina, probablemente debido a que con el tiempo estos efectos adversos se toleran.

Reacciones en el lugar de la inyección

Se consideraron de gravedad 1 y 2 (dolor y molestias en el lugar de inyecci√≥n) y fueron comparables entre los pacientes que recibieron pasireotida y octre√≥tida v√≠a intramuscular. La incidencia fue superior en los tres primeros meses de tratamiento, y menos frecuentes en pacientes no controlados adecuadamente con AS que en pacientes na√Įve.

Prolongación del intervalo QT

En el estudio C2305 el 9% y 7,2% de los pacientes con pasireotida y octre√≥tida, respectivamente, presentaron prolongaci√≥n del intervalo QT. Tras el cruce en los tratamientos la incidencia fue del 4,9% para pasireotida y 0% para octre√≥tida. La mayor√≠a fue grado 1-2, llevando a interrumpir el tratamiento con octre√≥tida en un paciente con evento grado 3. En el estudio C2402, no se comunic√≥ ning√ļn evento.
No se mostraron incidencias en el aumento del intervalo QT en tratamientos superiores a 1 a√Īo en ninguno de los estudios.
Enzimas hep√°ticas
El 10% y <6,2% de los pacientes na√Įve y no controlados con an√°logos de somatostatina, respectivamente, sufrieron aumentos de AST y/o ALT, siendo las incidencias comparables entre pasireotida y control activo. Para la mayor√≠a de los pacientes se consideraron de grado 1-2, resolvi√©ndose sin intervenci√≥n. Dos pacientes cesaron el tratamiento (ambos en el estudio C2305) por aumento de transaminasas, resolvi√©ndose tras la interrupci√≥n de pasireotida.

Enzimas pancre√°ticas

La pancreatitis es un efecto adverso potencial relacionada con el uso de AS. La incidencia fue mayor en pacientes naive (16,9% y17,8% para pasireotida y octreótida, respectivamente) que para pacientes no adecuadamente controlados con AS (<4%).
La elevación de los valores de lipasa se observó en los pacientes que recibieron pasireotida y control activo. En el estudio C2305 se observaron aumentos de lipasa (grados 1-2) en el 25% de los pacientes, en ambos grupos. En el estudio C2402 las elevaciones en los valores de lipasa fueron raros.
Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada
Existen datos limitados en pacientes de edad avanzada (‚Č•65 a√Īos) y con insuficiencia renal, no existiendo evidencia de necesidad de ajuste de dosis.

Insuficiencia hep√°tica

En pacientes con insuficiencia hep√°tica leve (Child Pugh A), no se requiere ajuste de dosis. La dosis inicial y m√°xima recomendadaen pacientes con insuficiencia moderada (Child Pugh B) es de 20 mg y 40 mg cada 4 semanas, respectivamente. No se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hep√°tica grave (Child Pugh C).

Insuficiencia renal

No se requieren ajustes de dosis, si bien los datos son limitados y actualmente está en marcha un estudio específico para estudiar a esta población.

DISCUSI√ďN

La eficacia de pasireotida se basa en dos estudios pivotales en los que se investigaron dos poblaciones claramente diferenciadas. En el estudio C2305 se evaluaron pacientes na√Įve al tratamiento farmacol√≥gico, que pudieron haberse sometido a cirug√≠a, mientras que en el estudio C2402 se incluyeron pacientes que hab√≠an sido tratados con AS, pero no adecuadamente controlados con √©stos.
En el primer estudio el 42% de los pacientes había recibido cirugía. El estudio cumplió la variable primaria de eficacia mostrando que el porcentaje de pacientes respondedores fue estadísticamente superior en el grupo que recibió pasireotida (31%) comparado con el grupo que recibió octreótida (19%) [OR 1,94 (IC95% 1,19-3,17) p=0,007]. Las diferencias fueron más marcadas, exclusivamente, debido al descenso de IGF-1 comparando ambos grupos de tratamiento (39% vs. 24%) sobre todo en aquellospacientes que habían sido sometidos a cirugía previamente. Asimismo en la fase de cruzamiento hubo un mayor porcentaje de respondedores en el grupo que cambio a pasireotida (17,3%) frente a un 0% en el grupo que cambio a octreótida, tras 12 meses de tratamiento.
En el segundo estudio, en pacientes que no habían sido controlados con otros AS, se consiguió demostrar la superioridad de pasireotida LAR comparado con el grupo de control activo, consiguiendo un control bioquímico en la semana 24 en un 15,4% y un 20% en el grupo de pasireotida 40 mg y 60 mg respectivamente vs. 0% en el brazo de control activo [OR 16,63 (IC95% 3,32- infinito)] para dosis 40 mg p=0,0006 y [OR 23,03 (IC95% 4,72; infinito)] para dosis 60 mg p<0,0001.
Cabe destacar en ambos estudios que la dosis utilizada de octre√≥tida LAR no fue la m√°xima permitida, ya que es posible aumentar la dosis hasta 40 mg/4 semanas en aquellos que, tras 3 meses de tratamiento con 30 mg/4 semanas, no est√©n adecuadamente controlados (9). Esto podr√≠a explicar los peores resultados deoctre√≥tida en el ensayo en pacientes na√Įve. Otros estudios disponibles demostraron que el tratamiento con octre√≥tida o con lanre√≥tida consiguieron una reducci√≥n de GH e IGF-1 en el 50-70% de los pacientes, con normalizaci√≥n de IGF-1 en el 30% de los pacientes en los que la cirug√≠a ha fracasado (4).
Los resultados de eficacia en el estudio C2402, pacientes no adecuadamente controlados con AS, mostraron una diferencia estadísticamente significativa para la dosis de pasireotida LAR 60 mg vs. comparador activo, pero no para la dosis de pasireotida LAR 40 mg con los criterios actualizados de respuesta al tratamiento (GH<1 mcg/l) (8).
Este estudio presenta similares limitaciones en relación a las dosis máximas permitidas para el grupo control. Además los resultados obtenidos en este estudio no permiten tener datos a largo plazo (>12 meses), si bien es cierto que el efecto se mantiene hasta los 12 meses de duración del mismo.
Tanto el tiempo de tratamiento como las dosis utilizadas de AS pueden ser determinantes en la reducci√≥n del tama√Īo tumoral. Se considera resistencia al tratamiento con AS cuando la reducci√≥n en el tama√Īo tumoral <20% (4).
La reducci√≥n en el tama√Īo tumoral se considera relevante sobre todo en aquellos pacientes en los que no se puede llevar a cabo una cirug√≠a. La disminuci√≥n del tama√Īo del tumor fue similar en los pacientes na√Įve (estudio C2305) que recibieron pasireotida LAR u octre√≥tida LAR. En el estudio C2402 que inclu√≠a pacientes tratados previamente, el porcentaje de pacientes con estabilizaci√≥n o disminuci√≥n del tama√Īo tumoral fue superior en el grupo que recibi√≥ pasireotida en comparaci√≥n con el grupo de control activo. Pero se describi√≥ un aumento del tama√Īo tumoral para algunos pacientes en todos los grupos de tratamiento (20-30% en pasireotida y 50% en octre√≥tida) (7). Por tanto la monitorizaci√≥n del tama√Īo del tumor sigue estando recomendada en el seguimiento de la acromegalia a largo plazo (4,7).
La reducci√≥n del tama√Īo del tumor descrita en la literatura para los AS (octre√≥tida y lanre√≥tida) es de un 75% en pacientes na√Įve, siendo este dato superior al alcanzado en el estudio C2402. Esta disminuci√≥n est√° condicionada por diversos factores como los niveles de GH al inicio del tratamiento. En otros estudios se describe una disminuci√≥n del tama√Īo tumoral menor (10).
Pasireotida presenta un perfil de seguridad en l√≠nea con el resto de AS incluyendo alteraciones gastrointestinales, aumento de las enzimas hep√°ticas y prolongaci√≥n del intervalo QT, sin existir diferencias entre los pacientes na√Įve y los no respondedores a otros AS. Sin embargo existe una clara diferencia en cuanto a aparici√≥n de hiperglucemia en el caso de pasireotida. Los casos descritos de hiperglucemia fueron m√°s frecuentes y m√°s graves en el grupo de pasireotida (64%) que en el grupo que recibi√≥ octre√≥tida (25%). Tambi√©n hubo una mayor proporci√≥n de pacientes que iniciaron tratamiento con antidiab√©ticos durante el estudio en el grupo de pasireotida (36%) en comparaci√≥n con el grupo que recibi√≥ octre√≥tida (4,4%). Teniendo en cuenta estos resultados no se puede excluir el mayor riesgo de complicaciones agudas graves como cetoacidosis y coma hipergluc√©mico as√≠ como complicaciones vasculares a largo plazo asociadas a la diabetes en los pacientes que reciben pasireotida. Esto fue decisivo a la hora de definir la indicaci√≥n para pasireotida, excluyendo a los pacientes naive de √©sta. Se considera un riesgo no asumible por la existencia de otros AS con una eficacia demostrada y un perfil de seguridad en este sentido, m√°s aceptable (7).
Pegvisomant es un antagonista de receptores de GH, aprobado para el tratamiento de la acromegalia en pacientes adultos que no hayan respondido al tratamiento quir√ļrgico y en los que no exista un control bioqu√≠mico de la enfermedad tras tratamiento con AS (11).
La eficacia de pegvisomant ha sido demostrada en un ensayo cl√≠nico pivotal, aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas de duraci√≥n que incluy√≥ 112 pacientes con acromegalia. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir pegvisomant 10 mg/d√≠a, 15 mg/d√≠a, 20 mg/d√≠a o placebo. En la semana 12 de tratamiento el 10%, 38%, 75% y 82% de los pacientes normaliz√≥ las concentraciones plasm√°ticas de IGF-1, para placebo vs. pegvisomant a dosis de 10 mg/d√≠a, 15 mg/d√≠a, 20 mg/d√≠a, respectivamente. Las diferencias se consideraron estad√≠sticamente significativas. No hubo disminuci√≥n del tama√Īo tumoral en comparaci√≥n con placebo. El aumento en los niveles de GH, derivado del propio mecanismo de acci√≥n de pegvisomant, fue peque√Īo y no progresivo y no se relacion√≥ con aumento en el tama√Īo del tumor (12).
Datos aportados por el estudio observacional ACROSTUDY mostraron un aumento del tama√Īo tumoral en algunos pacientes (22/792), si bien el n√ļmero es limitado para poder emitir conclusiones robustas (13). Por esto se recomienda hacer un seguimiento del tama√Īo tumoral durante el tratamiento con pegvisomant (11).
En el German Pegvisomant Observational Study (GPOS), con229 pacientes tratados con pegvisomant que habían sido tratados previamente con cirugía (90,4%), radioterapia (43,2%) y tratamiento farmacológico (94,3%), se logró una normalización de IGF-I del70,9% a los 12 meses y del 76,3% a los 24 meses. Esta menor eficacia en los estudios observacionales con respecto al ensayo clínico pivotal realizado con pegvisomant descrito previamente, probablemente es debida a que las dosis no fueron convenientemente ajustadas, y a que el tratamiento con pegvisomant se utilizó en casos de resistencia a otros tratamientos (4).

En el GPOS se comunicaron algunos casos de crecimiento tumoral (3,2%), aunque puede relacionarse también con la historia natural del tumor o por un efecto rebote tras la retirada de los AS (4).

En cuanto a la seguridad de pegvisomant se ha descrito un aumento de las enzimas hepáticas, lo que requiere una monitorización de éstas durante el tratamiento y lipohipertrofia en la zona de inyección.

Teniendo en cuenta el manejo de la acromegalia, la primera opci√≥n de tratamiento farmacol√≥gico para los pacientes na√Įve o en los que la cirug√≠a ha fallado o no es una opci√≥n, ser√≠a un AS diferente a pasireotida ya que √©ste no tiene la indicaci√≥n en pacientes na√Įve por el riesgo de hiperglucemia y desarrollo de diabetes.

Algunas guías contemplan la posibilidad de usar cabergolina en monoterapia o asociada a octreótida o lanreótida.

Los resultados mostrados en el ensayo pivotal de pegvisomant difieren de los obtenidos en el ensayo C2402 con pasireotida LAR (82% pegvisomant 20 mg/día vs. 20% pasireotida LAR 60 mg/4 semanas).

Hay que tener en cuenta que no es posible hacer comparaciones indirectas entre ambos estudios por tratarse de poblaciones no comparables (parte de los pacientes incluidos en el ensayo de pegvisomant no hab√≠an recibido previamente tratamiento con AS) y por las variables de eficacia utilizadas en el tratamiento con pegvisomant (antagonista de receptores de GH, que no impide liberaci√≥n de GH, por lo que la eficacia se eval√ļa midiendo niveles de IGF-1).
En el caso de pacientes sin respuesta a octreótida o lanreótida utilizados a dosis máximas la siguiente opción de tratamiento sería pegvisomant o pasireotida en monoterapia sin existir actualmente una evidencia clara en relación a la de eficacia de uno frente a otro. Está contemplado el uso de la combinación de octreótida o lanreótida asociados a pegvisomant (4).
A diferencia de pasireotida, diversos estudios demuestran que pegvisomant mejora la homeostasis de la glucosa, por lo que podría ser una opción preferente frente a pasireotida en pacientes diabéticos o con intolerancia a la glucosa (4).
2010. 95(7):3141-3148.

CONCLUSI√ďN

Pasireotida puede considerarse una opción de tratamiento en pacientes adultos con acromegalia en los que la cirugía no es una opción o no ha sido curativa y que además no están adecuadamente controlados con el tratamiento con otro AS.
La elección frente a pegvisomant se debe realizar en base a las diferencias en el perfil de seguridad para ambos fármacos y a las preferencias relacionadas con la vía y pauta de administración.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

La elección entre pasireotida y pegvisomant se basará fundamentalmente en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

1. Sesmilo G. Epidemiolog√≠a de la acromegalia en Espa√Īa.    Endocrinolog√≠a y Nutrici√≥n, 2013. 60(8); 470-474.

2. Melmed S. Causes and clinical manifestatios of acromegaly.Disponible en:http://www.uptodate.com/contents/causes-and- clinical-manifestations-of- acromegaly?source=search_result&search=Melmed+S.+Causes+and+clinical+manifestatios+of+acromegaly&selectedTitle=1%7E150. (Consultado 16/noviembre/2015).

3. Villabona C, Soler J. Acromegalia. Diagnóstico bioquímico y morfológico: criterios y algoritmo diagnóstico.Endocrinoogía y Nutrición, 2013;60:457. e1-457. e15.

4. Cordido F, García Arnés JA, Marazuela Aspiroz M, Torres VelaE. Guía práctica de diagnóstico y tratamiento de la acromegalia.Endocrinologia y Nutrición, 2005;52(supl 3): 23-7.

5. Melmed S. Treatment of acromegaly. Disponible en:http://www.uptodate.com/contents/treatment-of-acromegaly?source=preview&search=%2Fcontents%2Fsearch&anchor=H33#H1. (Consultado 16/noviembre/2015).

6. Ficha t√©cnica Signifor¬ģ. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR _- Product_Information/human/002052/WC500128056.pdf. (Consultado 16/noviembre/2015).

7. EPAR Signifor¬ģ. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR _-_Public_assessment_report/human/002052/WC500128058.pdf. (Consultado 16/noviembre/2015).

8. Giustina A, Chanson P, Bronstein MD et al. A consensus on criteria for cure of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab.

9. Ficha t√©cnica Sandostatin¬ģ. Disponible en:http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/62141/FT_62141.pd f. (consultado 27/noviembre/2015).

10. Melmed S, Bonert V, Fleseriu M et al. Endocr Pract. 2014;20Suppl 1:7-17.

11. Ficha t√©cnica Somavert¬ģ. Disponible en.  http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000409/WC500054629.pdf. (Consultado 27/noviembre/2015).

12. Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med. 2000. 20;342(16):1171-7.

13. Trainer P. Acrostudy: the first 5 years. Eur J Endocrinol.    2009. 161(S19-S24).

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

María Martín de Santa-Olalla y Llanes.

Doctora en Medicina y Cirugía. Especialista en Endocrinología,
metabolismo y Nutrición
Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.
Este informe de posicionamiento terapéutico ha sido elaborado a petición de la Comisión Interministerial de Precios.
El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Endocrinolog√≠a y Nutrici√≥n, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Asociaci√≥n Espa√Īola de Afectados por Acromegalia y la Federaci√≥n Espa√Īola de Enfermedades Raras, han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el Grupo de Coordinaci√≥n del Posicionamiento Terap√©utico.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.