Subgrupo M09 ? Otros fármacos para alteraciones del sistema musculoesqueléticos
Informe de Posicionamiento Terapéutico de atalureno (Translarna®) en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne


Informe de Posicionamiento Terap茅utico de ataluren (Translarna®)

Fecha de publicaci贸n: 31 de mayo de 2016

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad gen茅tica que produce debilidad muscular progresiva y atrofia. Es una enfermedad de herencia recesiva ligada al cromosoma X y afecta principalmente a los varones, con una incidencia de 1 por cada3.500-6.000 varones nacidos (1). Las mujeres son habitualmente asintom谩ticas, pero un porcentaje peque帽o de mujeres portadoraspresenta formas moderadas de la enfermedad (2). Aproximadamente0,5 por cada 10.000 habitantes de la Uni贸n Europea sufren DMD, lo que equivale a un total de alrededor de 25.000 personas (3).

Est谩 causada por la mutaci贸n del gen de la distrofina, una prote铆na sub-sarcol茅mica esencial para la estabilidad estructural del m煤sculo. Existen diferentes tipos de mutaciones que son mayoritariamente deleciones (60-80 %), aunque tambi茅n pueden presentarse duplicaciones (7-11 %) y mutaciones puntuales (10-30%). Entre estas 煤ltimas se incluyen entre otras las mutaciones sin- sentido, presentes en aproximadamente 13-15 % de los pacientes con la enfermedad. (2,4).

Se inicia precozmente, antes de los 3-4 a帽os, con debilidad en las extremidades inferiores. Los ni帽os empiezan a tener dificultades para subir escaleras y comienzan a caerse con frecuencia. La capacidad para caminar se pierde entre los 6 y 13 a帽os de edad, la edad media es de 9,5 a帽os en pacientes no tratados con esteroides. Una vez que la marcha resulta imposible, las contracturas de articulaciones y la escoliosis se desarrollan r谩pidamente. La cardiomiopat铆a y la insuficiencia respiratoria restrictiva pueden ser causa de muerte durante la adolescencia o al inicio de la edad adulta. El diagn贸stico se basa en el cuadro cl铆nico, la historia familiar y los resultados electromiogr谩ficos y de laboratorio (niveles de creatina- quinasa s茅rica). La biopsia muscular muestra signos de distrofia y ausencia total de distrofina. La detecci贸n de la mutaci贸n en una muestra de sangre o, si fuera preciso, la biopsia muscular confirman el diagn贸stico (5-7).

Actualmente no se dispone de tratamiento curativo. La terapia se dirige principalmente hacia el mantenimiento de la fuerza muscular del paciente, la prevenci贸n del desarrollo de deformidades de la columna vertebral, el manejo de complicaciones respiratorias, y la prevenci贸n y tratamiento de alteraciones card铆acas (8). El 煤nico tratamiento farmacol贸gico que ha demostrado mejorar la progresi贸n de la enfermedad son los corticoides. Retrasan la disminuci贸n de la fuerza muscular y la funci贸n en la DMD, que a su vez reduce el riesgo de escoliosis y estabiliza la funci贸n pulmonar. Sin embargo, no modifican la evoluci贸n fatal de la enfermedad. (9,10).

ATALUREN(TRANSLARNA®)

Translarna (ataluren) ha sido autorizado para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne producida por una mutaci贸n sin- sentido en el gen de la distrofina (diagn贸stico gen茅tico) en pacientes a partir de los 5 a帽os que conserven la capacidad de deambulaci贸n.

Se recomienda administrar una dosis de 40 mg/kg/d铆a (repartida en 10 mg/kg por la ma帽ana, 10 mg/kg a mediod铆a y 20 mg/kg por la noche). La administraci贸n con alimento no altera su absorci贸n. (11,12).

Farmacolog铆a

Ataluren es un compuesto qu铆mico destinado a restaurar la lectura del ARN mensajero, que en los pacientes que portan una mutaci贸n sin-sentido contiene un cod贸n de parada prematuro. Este cod贸n finaliza la traducci贸n antes de que se genere la prote铆na completa. Ataluren facilitar铆a la terminaci贸n de la lectura ribos贸mica del ARNm y como resultado, se producir铆a una prote铆na funcional.

Translarna庐 se presenta en una formulaci贸n en gr谩nulos (125,500 贸 1.000 mg) para elaborar una suspensi贸n oral, que puede reconstituirse con l铆quidos (agua, leche, zumo) o semis贸lidos (yogur,puding) facilitando su administraci贸n, ya que su absorci贸n no se modifica con la toma de alimentos.

La exposici贸n plasm谩tica no se modifica en funci贸n de la edad o del sexo. No hay interacci贸n con corticoides, y por tanto el tratamiento conjunto no requiere ajuste de dosis. Su caracterizaci贸n farmacodin谩mica procede de los resultados de estudios in vitro (cultivos celulares y de larvas de peces ba帽ados en una soluci贸n de ataluren) y modelos animales en rat贸n y pez cebra. En los experimentos in vitro se observ贸 una inducci贸n m谩xima de distrofina con concentraciones de ataluren de 10 渭g/ml, detect谩ndose una relaci贸n concentraci贸n/respuesta en forma de campana, que no ha podido confirmarse en los estudios in vivo llevados a cabo en animales ni en humanos.

La actividad farmacodin谩mica (pD) no mostr贸 una clara relaci贸n dosis-respuesta. La dosis de 20, 20, 40 mg/kg alcanz贸 la exposici贸n m谩xima (Cmax y AUC) dentro del rango identificado como seguro en los estudios animales (precl铆nicos) y a la explorada en los ensayos cl铆nicos llevados a cabo en paralelo en fibrosis qu铆stica. La dosis de10, 10, 20 mg/kg alcanz贸 asimismo una exposici贸n dentro del rango de 2 a 10 mcg/ml, que se asoci贸,con la actividad farmacodin谩mica en los modelos precl铆nicos.

Eficacia

La dosis de ataluren se determin贸 a partir de los resultados de los estudios en animales y de un estudio de titulaci贸n de dosis abierto (estudio 004) en el que se administraron tres dosis (4/4/8 mg/kg;10/10/20 mg/kg; 20/20/40 mg/kg) a 38 pacientes entre 5 y 17 a帽os durante 4 semanas.

La eficacia de este medicamento fue evaluada fundamentalmente en un estudio controlado con placebo aleatorizado a doble ciego de fase 2b (estudio 007) llevados a cabo en ni帽os y adolescentes con enfermedad de Duchenne portadores de una mutaci贸n sin-sentido del gen de la distrofina y de 48 semanas de duraci贸n.

Ambos estudios (004 y 007) fueron seguidos de una fase de extensi贸n abierta. Por 煤ltimo, tambi茅n se evalu贸 la eficacia de ataluren en un peque帽o estudio en 6 pacientes de corta duraci贸n (hasta 7 semanas).

En el estudio 007 se compararon dos dosis de ataluren: 10/10/20 mg/kg (dosis baja) y 20/20/40 mg/kg (dosis alta) y placebo en 174 varones mayores de 5 a帽os. Adem谩s de la confirmaci贸n gen茅tica de la enfermedad, los pacientes deb铆an tener capacidad para caminar al menos 75 metros sin asistencia y en caso de ser tratados con corticoides, recibir una dosis estable. Se estratificaron por edad (<9 vs 鈮9 a帽os), el uso de corticoides al inicio y la distancia basal caminada (<350 vs 鈮350 metros). Se incluyeron 60 pacientes en el grupo de dosis alta, 57 en el grupo de dosis baja y 57 en el grupo placebo, con una edad media de aproximadamente 8,5 a帽os y 5 a帽os de evoluci贸n de la enfermedad (rango 0 a 17); el tipo preferente decodon de finalizaci贸n prematura fue UGA. El 71 % recib铆an corticoides. En la determinaci贸n basal los pacientes caminaban una media de 355 metros (rango de 75 a 554 metros).

La medida principal de eficacia fue la distancia recorrida por los pacientes durante 6 minutos (6 Minutes Walking Distance Test;6MWD) y se evalu贸 la diferencia de la medida a las 48 semanas detratamiento respecto a la distancia basal. El an谩lisis primario no detect贸 diferencias entre los grupos tratados con ataluren y placebo (dosis baja +26,4 metros [IC95 % -4,2, 57,1]; dosis alta -0,1 metros [IC95 % -30,4, 30,2]). Tras la apertura del ciego, se identificaron dos pacientes (uno tratado con placebo y otro con la dosis alta) que ten铆an valores basales inferiores a los esperables en la prueba de6MWD por haber sufrido una ca铆da reciente. Sustituyendo (post- hoc) los valores basales reales por los obtenidos en la visita previa(screening) la diferencia entre la dosis baja de ataluren y placebo fue de 31,3 metros (poblaci贸n por intenci贸n de tratar corregida: p nominal = 0,0281; p ajustada = 0,0561). No se observaron diferencias entre el placebo y la dosis alta. (ver figuras 1 y 2).

Figura 1. Cambio medio en el 6MWD por visita (ITT).6MWD = 6 Minutes Walking Distance Test; ITT = poblaci贸n por intenci贸n de tratar; SEM = error est谩ndar de la media.

Figura 2. Cambio medio en el 6MWD por visita (cITT).6MWD = 6 Minutes Walking Distance Test; cITT = poblaci贸n por intenci贸n de tratar corregida; SEM = error est谩ndar de la media.

A las 48 semanas hab铆an progresado (deterioro del 10 % en la prueba de los 6 minutos) el 44 % de los pacientes que recib铆an placebo comparado con el 48 % de los que recib铆an ataluren a la dosis alta y 26 % de los que recib铆an la dosis baja.(p nominal =0,0326, p ajustada = 0,0652).

La evaluaci贸n de la eficacia en t茅rminos de funci贸n muscular (tiempo en descender o ascender 4 escalones, correr/andar 10 metros o ponerse de pie desde la posici贸n supina) mostr贸 que los pacientes queestaban en tratamiento con ataluren 10/10/20 con respecto a placebo reduc铆an 2,4 segundos el tiempo en subir 4 escalones; 1,6 segundos en bajarlos y 1,5 segundos el tiempo en correr/andar 10 metros. Las reducciones con la dosis de 20/20/40 mg/kg fueron de alrededor de 1 segundo en bajar o subir escaleras. Ninguna de estas diferencias result贸 estad铆sticamente significativa. No se detectaron cambios en el tiempo en ponerse de p矛e para ninguna dosis (ver tabla 1).

Tabla 1. Test con medici贸n de tiempo y puntuaci贸n del m茅todo funcional

Asimismo, los resultados de la evaluaci贸n de la fuerza muscular fueron poco concluyentes (ver tabla 2).

Tabla 2. Miometr铆a (ITT)

Los resultados de otras medidas complementarias como el nivel de actividad diaria con un dispositivo de tipo pod贸metro o el uso de la silla de ruedas son dif铆ciles de interpretar. Tampoco se observ贸 un impacto claro en el n煤mero de ca铆das diarias (incremento de 0,18 ca铆das/d铆a en el grupo placebo versus decremento de 0,04 ca铆das/d铆a en ataluren 10/10/20 mg/kg y de 0,12 ca铆das/d铆a en ataluren 20/20/40 mg/kg).

El an谩lisis de subgrupos muestra una mayor respuesta en el grupo de pacientes en fase de declive (definida como aquellos pacientes entre 7 y 16 a帽os, con capacidad para caminar al menos150 metros en el Test de los 6 minutos, aunque una distancia <80 %a la esperada para su edad y en tratamiento con corticoides), alcanz谩ndose en este subgrupo una diferencia de 50 metros entre ladistancia que caminaban los pacientes en placebo y ataluren10/10/20 mg/kg (p = 0,0096).

Seguridad

Durante el desarrollo cl铆nico, un total de 588 sujetos recibieron ataluren, de los que 76 fueron voluntarios sanos, 218 varones con enfermedad de Duchenne, 270 varones y mujeres con fibrosis qu铆stica y un grupo de 24 pacientes con hemofilia A o B o con acidemia metilmal贸nica.

Globalmente, los acontecimientos adversos m谩s frecuentes (en鈮20 % de los pacientes) comunicados con el producto fueron cefalea(40,7 %), diarrea (27,3 %), nasofaringitis (26,4 %), tos (25 %), dolor abdominal (21,8 %), fiebre (21,8 %), ca铆das (20,8 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (20,8 %).

Los pacientes con enfermedad de Duchenne recibieron tres niveles de dosis: 4/4/8 mg/kg, 10/10/20 mg/kg y 20/20/40 mg/kg. En el estudio controlado con placebo, los acontecimientos comunicados de forma muy frecuente (鈮10 %) fueron: cefalea, n谩useas y v贸mitos, y entre los frecuentes (entre el 1 y 10 % de los pacientes): disminuci贸n del apetito, mareo, hipertensi贸n, tos, epistaxis, dolor abdominal, alto, flatulencia, diarrea, molestias en el est贸mago, dolor abdominal, estre帽imiento, regurgitaci贸n, eritema, dolor en las extremidades, enuresis, quiste renal, polaquiuria, coloraci贸n de la orina anormal, pirexia, fatiga y p茅rdida de peso. La incidencia de acontecimientos adversos a ataluren en estos estudios fue similar a la observada con placebo, salvo en una discreta mayor frecuencia de molestias gastrointestinales. No se relacion贸 tampoco la aparici贸n de acontecimientos adversos con la dosis administrada.

De forma aislada se detectaron casos de elevaci贸n de enzimas hep谩ticas (considerado como un riesgo potencial), y de colesterol y triglic茅ridos, especialmente en pacientes en tratamiento corticoideo. Asimismo, se identificaron casos de elevaci贸n de la tensi贸n arterial sist贸lica y en menor medida diast贸lica, a los que tambi茅n contribuy贸 probablemente el tratamiento con corticoides y que precis贸 en algunos de ellos tratamiento antihipertensivo.

En los pacientes con fibrosis qu铆stica se detect贸 una interacci贸n con aminogluc贸sidos intravenosos, con efecto claro sobre la funci贸n renal. Aunque el tratamiento con aminogluc贸sidos es una necesidad m茅dica menos frecuente en los pacientes con distrofia muscular de Duchenne, debe tenerse en cuenta igualmente.

En relaci贸n con el mecanismo de acci贸n del medicamento, y su efecto potencial sobre otros codones de finalizaci贸n con riesgo de producci贸n de prote铆nas anormalmente alongadas, en los an谩lisis de prote铆nas llevados a cabo por la compa帽铆a no se ha detectado ning煤n hallazgo anormal. Sin embargo, es un riesgo que no puede descartarse totalmente.

DISCUSI脫N

Ataluren ha recibido la autorizaci贸n de comercializaci贸n para el tratamiento de aquellos pacientes con distrofia muscular de Duchenne debida a una mutaci贸n sin-sentido en el gen de la distrofina (diagn贸stico gen茅tico) a partir de los 5 a帽os que conserven la capacidad de deambulaci贸n. Esto representa un peque帽o subgrupo de los enfermos de esta patolog铆a (no superior al 15 %). Debido a su mecanismo de acci贸n, no est谩 indicado en pacientes con enfermedad de Duchenne causada por otros tipos de mutaciones. La Compa帽铆a ha estimado que el n煤mero de pacientes europeos susceptibles de ser tratados con este medicamento ser铆a aproximadamente 860.

Se trata de una enfermedad rara y grave, de evoluci贸n fatal y precoz, con una supervivencia que no suele superar la edad adulta joven (tercera d茅cada de la vida).

La eficacia de ataluren se estableci贸 sobre su acci贸n sobre la marcha: los ni帽os que recibieron una dosis de 10/10/20 mg/kg de ataluren durante aproximadamente un a帽o caminaron 31,3 metros m谩s que los tratados con placebo. Asimismo, este grupo mostr贸 un menor deterioro de la marcha con el tiempo. Dado el car谩cter progresivo de la enfermedad, en los pacientes tratados con ataluren se observ贸 un enlentecimiento en dicha progresi贸n m谩s que una ganancia en s铆. Al final del estudio los pacientes en tratamiento con placebo terminaron caminando 44,1 metros menos respecto a los 350 metros que caminaban al inicio, mientras que los que recibieronataluren 10/10/20 mg/kg caminaron 12,9 metros menos. Resulta dif铆cil de estimar la relevancia cl铆nica de la diferencia encontrada (31,3 metros), dada la poca especificidad de la variable utilizada (el Test de los 6 Minutos), su influencia por factores externos distintos a los musculares (efecto aprendizaje, motivaci贸n, fatiga, capacidad pulmonar y card铆aca, etc茅tera) y la ausencia de una referencia previa claramente establecida. El hecho de que la significaci贸n estad铆stica se alcanzara s贸lo cuando los datos basales de dos pacientes fueran reemplazados en el an谩lisis por valores previos cuestiona la robustez de los resultados.

Para valorar el impacto en la vida diaria resultan particularmente relevantes las variables secundarias estudiadas (como fuerza muscular, velocidad en realizar determinadas tareas, tiempo en silla de ruedas o ca铆das sufridas durante un d铆a). En este sentido, estas variables mostraron una tendencia positiva sin alcanzar significaci贸n estad铆stica. Sin embargo las magnitudes de las diferencias en la velocidad en realizar determinadas actividades fueron muy peque帽as (de 1 a 2 segundos menos en el tiempo en subir o bajar escalones, recorrer una distancia fija) o ausentes (no hubo diferencias en el tiempo necesario para levantarse del suelo), por lo que resultan igualmente dif铆ciles de interpretar. Esto tambi茅n es aplicable al tiempo pasado en la silla de ruedas, los pasos caminados o las ca铆das sufridas durante un d铆a.

Tampoco se observ贸 efecto sobre las medidas de fuerza muscular. Se ha atribuido a la propia acci贸n de la distrofina, que tiene una acci贸n estabilizante muscular, absorbiendo los impactos, m谩s que de incremento de la fuerza (13). Esto apoyar铆a la acci贸n observada sobre el enlentecimiento del deterioro, sin que fuera esperable un aumento de la capacidad de caminar. Por otro lado, el hecho de que la producci贸n de distrofina en humanos no se haya confirmado en las biopsias musculares, genera incertidumbre sobre el efecto farmacodin谩mico del ataluren. La propia gu铆a de referencia de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) se帽ala que, aunque la cuantificaci贸n de la producci贸n de distrofina podr铆a tener un car谩cter s贸lo exploratorio, su detecci贸n resulta de valor como biomarcador de la acci贸n del medicamento, algo que en este caso particular no ha podido constatarse. (14)

El hecho de que en los pacientes tratados con la dosis alta de ataluren (20/20/40 mg/kg) no se haya detectado eficacia, siguiendo un comportamiento similar al del grupo placebo, genera dudas adicionales sobre la eficacia del medicamento. La Compa帽铆a ha sugerido que, de acuerdo a los datos precl铆nicos, estar铆a justificado por la existencia de una relaci贸n dosis-respuesta (o concentraci贸n plasm谩tica y respuesta) en forma de campana, de modo que dosis mayores (o concentraciones superiores) producir铆an menor efecto que las inferiores. No existe una evidencia firme de esta hip贸tesis.

No se dispone de datos sobre el efecto de ataluren en las fases m谩s avanzadas de la enfermedad y por ello, su uso no est谩 recomendado en los pacientes sin capacidad de deambulaci贸n. Por su mecanismo de acci贸n parecer铆a m谩s razonable administrarlo en fases tempranas de la enfermedad y por ello el hecho de que el subgrupo de pacientes mayores de 7 a帽os y con afectaci贸n evidente de la enfermedad sea el que m谩s efecto sobre la marcha muestre (51 metros m谩s que placebo) carece de plausibilidad biol贸gica para justificar un tratamiento restringido en este grupo.

Desde el punto de vista de la seguridad, presenta fundamentalmente efectos gastrointestinales, cardiovasculares y renales, sin que exista entre los acontecimientos comunicados con mayor frecuencia ninguno de especial preocupaci贸n. Debe llevarse a cabo un seguimiento del perfil lip铆dico y de la tensi贸n arterial. Mayor incertidumbre supone el potencial riesgo sobre la funci贸n renal y sobre la producci贸n de prote铆nas an贸malas (elongadas).

CONCLUSI脫N

Ataluren es el primer medicamento que se autoriza para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad grave y progresiva responsable de muerte prematura, habitualmente antes de los 30 a帽os. Este medicamento est谩 indicado 煤nicamente en pacientes con una mutaci贸n sin-sentido en el gen de la distrofina, con al menos 5 a帽os de edad y que conserven la capacidad de deambulaci贸n. Las evidencias de eficacia son fr谩giles, ya que la superioridad a placebo se concluye en un rean谩lisis post-hoc del estudio a doble ciego y no existe evidencia de una relaci贸n dosis-respuesta. Por otra parte, no se ha confirmado que el tratamiento con ataluren incremente la producci贸n de distrofina muscular. Atalurenha mostrado un efecto sobre la capacidad de ejercicio, medido como un enlentecimiento de la progresi贸n m谩s que como una mejora de la marcha, aunque esto no parece trasladarse a un beneficio significativo para los pacientes en variables de inter茅s para la vida diaria (como fuerza muscular, velocidad en realizar determinadas tareas, tiempo en silla de ruedas o ca铆das sufridas durante un d铆a). Por ello, la relevancia del efecto es dif铆cil de establecer. Tampoco ha sido posible identificar ning煤n subgrupo de pacientes con plausibilidad biol贸gica para se帽alarlos como mejores candidatos al tratamiento con este medicamento.

No se ha demostrado ning煤n efecto de ataluren sobre el curso y la progresi贸n de la enfermedad. Asimismo, no hay datos sobre el efecto de este medicamento en pacientes en fases m谩s avanzadas.

Ataluren ha sido autorizado de manera condicional a la espera de los resultados de un estudio actualmente en curso que valide los resultados obtenidos en el subgrupo de pacientes que se encuentran en la fase de declive de la capacidad de deambulaci贸n. El beneficio de este medicamento no podr谩 ser aclarado hasta disponer de los datos del estudio en marcha.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

La Direcci贸n general de Cartera B谩sica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resoluci贸n de no financiaci贸n para Translarna(ataluren).

REFERENCIAS

1. Bushby K et al.: The diagnosis and management of DuchenneMuscular Dystrophy 鈥 Part 1 Lancet Neurology 9(1): 77-93:2010.

2. Pichavant C. et al.: Current status of pharmaceutical and genetic therapetic approaches to treat DMD. Mol Ther. 2011 May;19(5):830-40.

3. European Commission. Eurostat. Population and population change statistics. EU-27 population continues to grow. EC Eurostat Web site. Accessed Oct 15, 2013. Updated 2012.

4.http://epp.eurostat.ec.europa.eu/statistics_explained/index.php/Population_and_population_change_statistics#EU-27_population_continues_to_grow

5. Grupo de Estudio de Enfermedades Neuromusculares. Sociedad Espa帽ola de Neurolog铆a. Algoritmos diagnosticos en las miopatias hereditarias.www.sen.es

6. Orphanet. Portal de informaci贸n de enfermedades raras y medicamentos hu茅rfanos. Distrofia muscular de Duchenne.- (http://www.orpha.net/consor/cgi-in/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=98896).

11. Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, et al; DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol.

7. Samuel I. Pascual-Pascual. Tratamiento con oligonucle贸tidos antisentido en la enfermedad de Duchenne. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S31-S39.

8. Burgunder J.-M. et al.: EFNS guidelines for the molecular diagnosis of neurogenetic disorders: motoneuron, peripheral nerve and muscle disorders. European Journal of Neurology 18:207-217 (2011).

9. Distrofia muscular de Duchenne: actualidad y perspectivas de tratamiento L.B. L贸pez-Hern谩ndez a,c.d, N.A. V谩zquez-C谩rdenas a,c, E. Luna-Padr贸n b REV NEUROL 2009; 49 (7): 369-375.

10. Maria de los Angeles Beyt铆a, Julia Vry, Janbernd Kirschner Drug treatment of Duchenne muscular dystrophy: available evidence and perspectivas Acta Myologica 2012; XXXI: p. 4-8).

11. Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, et al; DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010;9:177-89.

12. Ficha T茅cnica de Translarna disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002720/WC500171813.pdf

13. EPAR de Translarna disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002720/WC500171816.pdf

14. Kole R and Leppert BJ Targeting mRNA Splicing as a Potential Treatment for Duchenne Muscular Dystrophy. Discovery Medicine, Volume 14, Number 74, July 2012.

15. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).Guideline on the clinical investigation of medicinal products for the treatment of Duchenne and Becker muscular dystrophy. Draft (EMA/CHMP/236981/2011).

GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Programa de Evaluaci贸n, Seguimiento y Financiaci贸n deTratamientos Farmacol贸gicos de Alta Complejidad del CatSalut

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Neurolog铆a, Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria, la Asociaci贸n Espa帽ola de Enfermedades Neuromusculares, la Federaci贸n Espa帽ola de Enfermedades Raras y Duchenne Parent Project Espa帽a han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.