Subgrupo L04 ? Inmunosupresores
Informe de Posicionamiento Terapéutico de cladribina (Mavenclad®) en esclerosis múltiple


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO

Informe de Posicionamiento Terapéutico de cladribina (Mavenclad®) en esclerosis múltiple

IPT, 20/2018. V1

Fecha de publicación: 19 de junio de 20181

Corrección de errores de 18 de julio de 2018 (ver al final)

INTRODUCCIÓN

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológicacrónica e inflamatoria en la que se produce desmielinización focaldel sistema nervioso central (SNC) (1). Su etiología no es bienconocida, aunque se piensa que existe una base autoinmune, conparticipación de la inmunidad celular y humoral, desencadenada porun estímulo desconocido en un sujeto genéticamente predispuesto.

Clásicamente, se han descrito cuatro tipos diferentes de EM (2)según la evolución de la enfermedad: esclerosis múltiple recurrenteremitente (EMRR), esclerosis múltiple secundariamente progresiva(EMSP), esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP) yprogresiva recurrente (EMPR).

Sin embargo, desde un punto de vista terapéutico, en laactualidad tiende a hablarse de formas de EM que cursan con/sinactividad (episodios agudos de disfunción neurológica, y/o apariciónde nuevas lesiones o captación de contraste y/o progresión). En estecontexto, la esclerosis múltiple recurrente (EMR) englobaría formasEMRR y EMSP con brotes.

La EM es una enfermedad frecuente que afecta a más de 2,5millones de personas a nivel mundial, y es la causa más frecuente dediscapacidad no traumática en adultos jóvenes y de mediana edad ytambién una enfermedad capaz de reducir significativamente laesperanza de vida, junto con una afectación importante de la calidad devida del paciente (3). Habitualmente, la EM aparece en la segunda otercera década de la vida, siendo la edad media de aparición alrededorde los 30 años y apareciendo más frecuentemente en mujeres que enhombres. En España, la prevalencia se sitúa en los 100-125 casos porcada 100.000 habitantes (3,4).

El manejo terapéutico de la EM incluye tanto la búsqueda delcontrol de su actividad, de sus brotes clínicos y la modificación delcurso de la enfermedad, como el tratamiento sintomático de lascomplicaciones/secuelas.

En la actualidad, se encuentran autorizados en la Unión Europeavarios fármacos modificadores de la enfermedad (FAME), entre losque se encuentran agentes inmunomoduladores (beta-interferones [βIFN],peg-interferón beta-1a [PegIFN-β-1a] acetato de glatirámero)(5-9), anticuerpos monoclonales (antagonistas de la alfa-4-betaintegrina[natalizumab] y anti-CD52 [alemtuzumab) (10, 11), agentesinmunosupresores y citotóxicos. Entre las terapias orales seencuentran fingolimod (análogo de esfingosina (12), teriflunomida(inhibidor de la síntesis “de novo” de pirimidinas) y dimetilfumarato(derivado del ácido fumárico que activa la vía de transcripción delfactor nuclear 2) (13,14).

En España, entre los diferentes tratamientos disponibles, elDocumento del Grupo de Consenso de la Sociedad Española deNeurología sobre el uso de medicamentos en esclerosis múltiple (15)recomienda utilizar las siguientes opciones en el tratamiento inicialde la EMRR: β-INF y su forma pegilada, acetato de glatirámero,teriflunomida y dimetilfumarato. En aquellos casos de evoluciónrápida y agresiva, natalizumab, o fingolimod son consideradosalternativas de tratamiento.

Para aquellos pacientes que no responden al tratamiento coninmunomoduladores, continúan presentando brotes y actividadlesional (evidenciada con técnicas de neuroimagen), están indicadosnatalizumab o fingolimod, según factores dependientes del paciente,como la gravedad clínica, las comorbilidades u otros o en aquellospacientes con formas muy graves de inicio. Alemtuzumab se suelereservar para pacientes no candidatos a natalizumab o fingolimod.

En la actualidad, otros tratamientos usados en el pasado paratratar la EM, como mitoxantrona o azatioprina se encuentran endesuso.

A pesar del tratamiento correcto con las opciones disponibles, unnúmero importante de pacientes continúa presentando brotes de laenfermedad y/o acumulando discapacidad

Teniendo en cuenta el amplio abanico de opciones terapéuticasdisponibles, es indispensable conocer en profundidad el perfil deeficacia y seguridad de cada uno de ellos y ponerlos en contextofrente a las alternativas disponibles, con el fin de decidir cuál es laopción más adecuada en cada caso.

CLADRIBINA (MAVENCLAD®) (16,17)

Cladribina está indicada para el tratamiento de pacientes adultoscon esclerosis múltiple recurrente muy activa, definida mediantecaracterísticas clínicas o de imagen.

La dosis acumulada recomendada es de 3,5 mg/kg de pesocorporal a lo largo de dos años, administrados en forma de un cursode tratamiento de 1,75 mg/kg por año. Cada curso de tratamientoconsiste en dos semanas de tratamiento, una al inicio del primer mesy otra al inicio del segundo mes del año de tratamiento respectivo.Cada semana de tratamiento consiste en cuatro o cinco días en losque el paciente recibe 10 mg o 20 mg (uno o dos comprimidos)como dosis diaria única, dependiendo del peso corporal.

Tras la finalización de los dos cursos de tratamiento, no esnecesario el re-tratamiento con cladribina en los años 3 y 4. No se haestudiado el reinicio de la terapia después del año 4.

Farmacología (16, 17)

La cladribina es un profármaco, análogo nucleósido de ladesoxiadenosina. El principal mecanismo de acción es la inductiónde la apoptosis del Cd-ATP, ejerciendo acciones directas e indirectassobre la síntesis de DNA y la función mitocondrial. El mecanismomediante el que la cladribina ejerce sus efectos terapéuticos en laEM no está completamente esclarecido, pero se cree que su efectopredominante sobre los linfocitos B y T interrumpe la cascada deeventos inmunitarios centrales en la EM.

Con respecto a interacciones con potencial relevancia clínica, laprincipal fuente de interacción en la absorción de cladribina sería laproteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP o ABCG2), cuyainhibición en el tubo digestivo puede aumentar su biodisponibilidadoral y la exposición sistémica de la cladribina. Se desconoce sicladribina puede reducir la efectividad de los anticonceptivoshormonales de acción sistémica, por lo que las usuarias de estosmedicamentos deben añadir un método de barrera durante eltratamiento con cladribina y al menos hasta 4 semanas después de laúltima dosis de cada año de tratamiento.

Con respecto a las poblaciones especiales, el uso de cladribinaestá contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderagrave.Asimismo, no se recomienda su uso en pacientes coninsuficiencia hepática modera-grave (Child-Pugh >6). (17).

En las mujeres en edad fértil, debe descartarse un embarazoantes del inicio de cladribina en el año 1 y en el año 2. Tanto mujerescomo varones en tratamiento con cladribina deben tomar lasprecauciones necesarias para evitar de forma efectiva el embarazo, almenos hasta seis meses después de la última dosis. (17).

Eficacia (16, 17)

La eficacia de cladribina en EMR se basa principalmente en losdatos del estudio CLARITY, un estudio pivotal, aleatorizado, dobleciego y controlado con placebo (18). La variable principal fue la tasaanualizada de brotes (TAB) a las 96 semanas. Las variablessecundarias fueron: la proporción de pacientes libres de brotes,tiempo hasta la progresión en la escala EDSS (3 meses) y lareducción de las lesiones activas en la resonancia magnética, todos ala semana 96.

Los criterios de inclusión exigían que los pacientes hubieranpresentado al menos un brote en los 12 meses anteriores.

Los pacientes incluidos (n=1326) fueron asignadosaleatoriamente (1:1:1) a: cladribina de 3,5 mg/kg (n=433) o 5,25mg/kg (n=456) o placebo (n=437).

Los pacientes asignados a la dosis de 3,5 mg/kg recibieron unprimer curso de tratamiento en las semanas 1 y 5 del primer año y unsegundo curso de tratamiento en las semanas 1 y 5 del segundo año.Los pacientes asignados a la dosis de 5,25 mg/kg recibierontratamiento adicional en las semanas 9 y 13 del primer año.

La población incluida tenía una mediana de edad de 39 años(rango de 18 a 65 años), y la relación entre mujeres y hombres fue deaproximadamente 2:1. La duración media de la EM antes de lainclusión en el estudio fue de 8,7 años y la mediana de ladiscapacidad neurológica inicial según la escala EDSS (KurtzkeExpanded Disability Status Scale, escala expandida del estado dediscapacidad de Kurtzke) en todos los grupos de tratamiento fue de3,0 (rango de 0 a 6,0). Más de dos tercios de los pacientes delestudio no habían recibido nunca fármacos modificadores de laenfermedad (FAME) para la EM. Los demás pacientes habíanrecibido tratamiento previo con IFN beta-1a, IFN beta-1b, acetato deglatiramero o natalizumab.

En comparación con los pacientes del grupo placebo, los pacientesque recibieron 3,5 mg/kg de cladribina mostraron mejoríasestadísticamente significativas en la TAB, la proporción de pacientessin brotes (a 96 semanas), la proporción de pacientes sin discapacidadsostenida (a 96 semanas) y el tiempo hasta la progresión confirmadaen la escala EDSS a los 3 meses (ver la Tabla 1).

El tiempo hasta la progresión a discapacidad mantenida (6meses) se evaluó mediante un análisis a posteriori. En dicho análisis,el tratamiento con la dosis de 3,5 mg/kg, demostró una reducción del47% en el riesgo de progresión a discapacidad frente a placebo (HR= 0,53; 95% CI [0,36 - 0,79] p=0,0016).

Tabla 1: Resumen de resultados del estudio CLARITY

ParámetroPlacebo
(n = 437)
Dosis acumulada de cladribina
3,5 mg/kg(n = 433)5,25 mg/kg(n = 456)
Tasa anualizada de brotes (IC 95%)0,33 (0,29; 0,38)0,14* (0,12; 0,17)0,15* (0,12; 0,17)
Reducción relativa (cladribina frente a placebo)57,6%54,5%
Proporción de pacientes sin brotes durante 96 semanas60,9%79,7%78,9%
Tiempo hasta la progresión en la escala EDSS a los 3 meses, percentil 10 (meses)10,813,613,6
Hazard ratio (IC 95%)0,67* (0,48; 0,93)0,69* (0,49; 0,96)

* p < 0,001 en comparación con placebo

Con respecto al efecto sobre las lesiones en RMN, el grupo detratamiento con 3,5 mg/kg de cladribina, en comparación conplacebo, presentó una reducción relativa del 86% del número mediode lesiones Gd+ en T1, una reducción relativa del 73% del númeromedio de lesiones activas en T2 y una reducción relativa del 74% delnúmero medio de lesiones únicas combinadas, por paciente y porexploración (p<0,001 en los tres).

Se realizó un análisis a posteriori de la eficacia en el subgrupode los pacientes con actividad alta de la enfermedad (definidos comopacientes con un brote en el año anterior y al menos una lesión Gd+en T1 o nueve o más lesiones en T2, estando en tratamiento conotros FAME; o pacientes con dos o más brotes en el año anterior,estuviesen o no en tratamiento con FAME). Se observó un efectoterapéutico uniforme sobre los brotes con una tasa anualizada debrotes de 0,16 a 0,18 en los grupos tratados con cladribina y de 0,47a 0,50 en el grupo tratado con placebo (p<0,0001). En comparacióncon la población global, se observó un efecto mayor sobre el tiempohasta la discapacidad sostenida a los seis meses, con una reduccióndel riesgo de progresión a discapacidad del 82% con cladribina (HR= 0,18; IC 95% [0,07 - 0,47]).

Los pacientes que completaron el estudio pivotal, podían entrar ensu estudio de extensión (CLARITY-EXT), cuyo objetivo principal erala seguridad, mientras que los criterios de valoración de la eficaciaeran exploratorios. Los resultados disponibles sugieren que los efectossobre la frecuencia de los brotes y la progresión a discapacidad semantienen en los años 3 y 4, mientras que no sugieren beneficioañadido con el tratamiento en el tercer y cuarto año.

El estudio ONWARD fue un estudio fase 2, aleatorizado, dobleciego y controlado con placebo, en el que se comparó cladribina encombinación con IFN beta-1 s.c. frente a placebo+IFN beta-1 s.c. Eneste estudio se incluyeron 26 con EMSP con brotes y 171 con EMRR.

Tabla 2: Resumen de resultados del estudio ONWARD (16)

StatisticSPMS Patients (N=26RRMS Patients N=171
Placebo
+ IFN-β
(N=9)
Cladribine 3,5 mg/kg
+ IFN-β
(N=17)
Placebo
+ IFN-β
(N=48)
Cladribine 3,5 mg/kg
+ IFN-β
(N=123)
Annualized relapse rate (adjusted)0,300,030,310,15
95% CI(0,13 ; 0,73)(0,00 ; 0,24)(0,21 ; 0,45)(0,11 ; 0,22)
Proporción de pacientes sin brotes durante 96 semanas-0,11-0,50
95% CI-(0,01 ; 0,94)-(0,30 ; 0,84)

IC = intervalo de confianza; EMSP: esclerosis múltiple secundariamente progresiva;
TAB: tasa anualizada de brotes.

El tratamiento con cladribina produjo una reducciónestadísticamente significativa en la tasa anualizada de brotes.

No se observaron diferencias en la TAB entre los pacientes conEMRR y los pacientes con EMSP con brotes. No pudo demostrarseun efecto sobre la progresión a discapacidad en ninguno de lossubgrupos.

Seguridad (16, 17)

La evaluación de la seguridad derivó principalmente de los datosde 4 ensayos clínicos fase II/III, en los que se incluyó un total de1.785 pacientes tratados con al menos una dosis de cladribina (16).Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con la dosisacumulada recomendada de 3,5 mg/kg en dos años fueron linfopeniay herpes zóster. La incidencia de herpes zóster fue mayor enpacientes con linfopenia de grado 3/4 (<500 a 200 células/mm3 o <200 células/mm3, respectivamente).

Reacciones adversas de interés

Linfopenia

El mecanismo de acción de cladribina está ligado a unadisminución del recuento de linfocitos, con relación dosisdependiente.El 20% a 25% de los pacientes tratados con cladribina3,5 mg/kg presentaron linfopenia transitoria de grado 3 o 4. Lalinfopenia de grado 4 se observó en menos del 1% de los pacientes.La mayor proporción de pacientes con linfopenia de grado 3/ 4 seobservó dos meses después de la primera dosis de cladribina de cadaaño (4,0% de los pacientes con linfopenia de grado 3 en el año 1 y11,3% en el año 2, 0% de los pacientes con linfopenia de grado 4 enel año 1 y 0,4% en el año 2). Se prevé que en la mayoría de lospacientes se produzca la recuperación a recuentos de linfocitosnormales o a linfopenia de grado 1 en un plazo de nueve meses (17).

Para reducir el riesgo de linfopenia grave, es necesariodeterminar el recuento de linfocitos antes del inicio del tratamiento,antes del inicio del ciclo en el segundo año y a los 2 y 6 mesesdespués del inicio del tratamiento en ambos años de tratamiento.

Infecciones

La cladribina puede reducir las defensas inmunitarias delorganismo y podría aumentar la probabilidad de las infecciones. Porello, debe descartar una infección por el VIH, tuberculosis y hepatitisantes del inicio del tratamiento.

La incidencia de infecciones fue similar entre los grupos concladribina y placebo, a excepción de herpes zoster (incluyendo lasformas severas).

En cuanto a la incidencia de herpes zóster, ésta fue mayor en lospacientes en tratamiento con cladribina que en placebo. En pacientescon recuentos de linfocitos <200 células/mm3, debe considerarse lainstauración de profilaxis contra el herpes, según práctica clínica,durante el tiempo que dure la linfopenia de grado 4.

Se recomienda la vacunación de los pacientes con anticuerposnegativos frente al virus de la varicela zóster (VVZ) antes del iniciode tratamiento con cladribina.

Neoplasias malignas

Las tasas de malignidad fueron más altas entre los pacientestratados con cladribina (10 eventos en 3.414 años-pacientes [0,29eventos por 100 años-pacientes]) que en los que recibieron placebo(3 eventos en 2.022 años-pacientes [0,15 eventos por 100 añospacientes]).No obstante, la incidencia de neoplasias durante eltratamiento con Cladribina fue similar cuando se comparó con unapoblación general tomada como referencia (base de datosGLOBOCAM), ajustada por edad, sexo y nacionalidad (16).

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

En diciembre de 2017, la Agencia Española de Medicamentos yProductos Sanitarios (AEMPS) publicó una Nota de Seguridad referida al riesgo de LMP en indicaciones oncohematológicas(diferente dosis y vía de administración) (19). Los casos notificadosaparecieron entre los 6 meses hasta varios años tras finalizar eltratamiento con cladribina. En la base de datos de ensayos clínicosen esclerosis múltiple (n=1.976 pacientes, exposición de 8.650 añospaciente),hasta la fecha no se ha notificado ningún caso de LMP. Noobstante, este riesgo no puede descartarse por completo parapacientes con EM y debe realizarse una resonancia magnética basalantes de iniciar el tratamiento con cladribina (17).

DISCUSIÓN

Cladribina es un fármaco oral autorizado para el tratamiento depacientes adultos con EMR muy activa, definida mediantecaracterísticas clínicas o de imagen.

La demostración de eficacia de cladribina se basa en lacomparación frente a placebo, principalmente derivada del estudiopivotal CLARITY.

Los pacientes estudiados representan a una población conafectación de leve- moderada (mediana de puntuación EDSS: 2,53,0),incluyendo desde pacientes no tratados con baja actividad apacientes con alta actividad. Aproximadamente dos tercios de lospacientes no habían recibido tratamiento previo, el tercio restantehabía sido tratado con IFN beta-1a, IFN beta-1b, acetato deglatirámero o natalizumab. La proporción de pacientes incluidos enel estudio CLARITY que no habían sido previamente tratados pareceinusual, teniendo en cuenta que la media de tiempo desde eldiagnóstico de EM era de 8,7 años y la mediana de discapacidad enla escala EDSS era de 3,0. En nuestro entorno es probable que eseperfil de pacientes hubiera recibido tratamiento.

El estudio CLARITY muestra un beneficio mayor en los pacientesque define como de “alta actividad” de la enfermedad, definidos porcriterios clínicos y/o radiológicos. Estos criterios serían equivalentes alos vigentes de diagnóstico de enfermedad activa. (21)

En el estudio CLARITY, la dosis acumulada de 3,5mg/kg (endos años), demostró superioridad frente a placebo, con unareducción relativa en la TAB del 57,6% y una reducciónestadísticamente significativa del 33% del riesgo de progresión de ladiscapacidad a los 3 meses. Con respecto al efecto sobre ladiscapacidad, la variable reducción del riesgo de progresión a 6meses es preferible ya que limita el impacto de las fluctuaciones endiscapacidad que pueden aparecer en el curso de la enfermedad.Dicha variable se analizó a posteriori, demostrándose una reducciónfrente a placebo del 47% del riesgo de progresión a 6 meses. Losresultados del resto de variables secundarias, así como en lossubgrupos relevantes, fueron consistentes.

Los datos a largo plazo disponibles (estudio CLARITY-EXT),sugieren el mantenimiento de los efectos sobre la frecuencia de losbrotes y la progresión a discapacidad hasta los 4 años desde eltratamiento inicial, mientas que no sugieren un beneficio añadidocon el tratamiento en el tercer y cuarto año. Estos resultados debeninterpretarse con cautela, ya que su objetivo era exploratorio.Asimismo, no se dispone de datos sobre el reinicio de tratamiento apartir del cuarto año.

El efecto de cladribina en el subgrupo de pacientes con EMSP conbrotes se basa en los resultados del estudio ONWARD, con un númeroreducido de pacientes (n=26) con EMSP y en un análisis a posterioride los estudios CLARITY y ONWARD. La evaluación de la eficaciaen ese subgrupo de pacientes no estaba incluida formalmente en eldiseño del estudio ONWARD. En este análisis se seleccionaronpacientes que podrían cumplir criterios de EMSP (valor basal en laescala EDSS ≥3,5). En estos pacientes se observó una reducciónsignificativa de la TAB similar a la de la población global del estudioCLARITY.

En la actualidad, en nuestro país se encuentran comercializadaslas siguientes opciones de tratamiento para formas de EM activa omuy activa: natalizumab, fingolimod, alemtuzumab. (10-12). En lamisma indicación, a nivel europeo se ha autorizado ocrelizumab(Ocrevus®), el cual no se encuentran aún comercializados en nuestropaís (20). Se trata de opciones terapéuticas que en la práctica clínicase reservan para pacientes con alta actividad a pesar de untratamiento adecuado con al menos una terapia modificadora de laenfermedad (en 2a línea) o para aquellos pacientes con un curso quede inicio es rápido y agresivo, con gran riesgo de acumulación dediscapacidad.

Para poner en contexto la eficacia observada de cladribina, laausencia de una comparación directa con un tratamiento activo es unalimitación importante. Teniendo en cuenta las limitaciones inherentes alas comparaciones indirectas no ajustadas, el efecto observado frente aplacebo se acerca más al descrito en la literatura para otrosmedicamentos en segunda línea de tratamiento (reducción relativa deTAB >50%), que a los agentes indicados en primera línea(interferones, acetato de glatirámero, teriflunomida y dimetilfumarato).

En cuanto al perfil de seguridad, los efectos adversos másfrecuentemente notificados fueron infecciones y linfopenia,incluyendo casos graves, por lo que el perfil de seguridad se asemejamás a fármacos indicados en segunda línea. En este sentido, esnecesario resaltar que la indicación aprobada para estos fármacos yaestá de por sí centrada/restringida a formas muy activas precisamentepor las incertidumbres asociadas a sus perfiles de seguridad. Estosriesgos parecen manejables en la práctica clínica (mediante lamonitorización hematológica, cribado de infecciones latentes, y laimplementación de profilaxis contra el herpes zóster en pacientes quepresenten linfopenia de grado 4), sin que supongan desde el punto devista clínico una carga adicional a la monitorización requerida paraotros agentes de segunda línea.

Durante el desarrollo clínico de cladribina se observó undesequilibrio en la tasa de neoplasias malignas, con un riesgo 2-3veces mayor para cladribina en comparación con placebo. No obstante,la incidencia de neoplasias durante el tratamiento con Cladribina fuesimilar a la esperada cuando se comparó con una población generaltomada como referencia, ajustada por edad, sexo y nacionalidad.Aunque este tipo de riesgos ha sido descrito para otros fármacos con elmismo mecanismo de acción (análogos de nucleósidos), lacoexistencia de ciertos hallazgos identificados durante la evaluación dela solicitud de comercialización (número reducido de neoplasiasnotificadas, el patrón temporal sugiere que la magnitud del riesgo noaumenta con el tiempo, los tipos de tumores observados y la bajaincidencia en el grupo placebo [ningún caso de neoplasia notificado],entre otros), no permiten descartar ni confirmar de forma concluyentela asociación causal con cladribina. (16) Por ello, en base a laevidencia disponible, el Comité de Medicamentos de Uso Humano(siglas en inglés: CHMP), ha considerado las neoplasias como unriesgo potencial y su monitorización forma parte del seguimiento postcomercializaciónde este fármaco.

En diciembre de 2017 la AEMPS publicó una alerta sobre elriesgo de LMP asociada al uso de cladribina. Si bien la alerta serelacionaba con su uso en otra indicación y a otras dosis, parecerazonable adoptar las mismas precauciones y recomendaciones enesta nueva indicación:

  • Realizar un diagnóstico diferencial ante la posible aparición deLMP en los pacientes que presenten nuevos síntomasneurológicos o empeoramiento de los preexistentes
  • Suspender el tratamiento con cladribina en aquellos pacientescon sospecha de LMP.

Otros aspectos diferenciales de cladribina frente a otras opcionesautorizadas en EM activa, son su mecanismo de acción y su régimenposológico (administración vía oral discontinua, en dos cursos detratamiento) distintos. Sin embargo, la comodidad posológica nodebe ser un factor decisivo, sino un factor más a considerar en laselección de tratamiento para un paciente concreto.

CONCLUSIÓN

Cladribina ha demostrado una eficacia superior a placebo, con una reducción del 57,6% en la TAB (variable principal) y reducción de 47% en el riesgo de progresión a discapacidad mantenida (6 meses, análisis a posteriori) en pacientes con EMR. En la actualidad no se disponen de datos de comparaciones directas con otros tratamientos activos. Sin embargo, la magnitud del efecto frente a placebo parece acercarse a la de otras alterativas indicadas en EM activa (reducción TAB >50%).

Aunque los resultados del estudio de extensión sugieren que losefectos se mantienen y que no se espera beneficio añadido con eltratamiento en los años 3 y 4, dada la naturaleza exploratoria delestudio habrá que analizar periódicamente si estos datos seconfirman en la práctica clínica habitual.

Con respecto al perfil de seguridad observado, escualitativamente similar al de otros agentes indicados en EM activa,con linfopenias e infecciones como efectos adversos más frecuentes.No puede descartarse el riesgo potencial de LMP, ya que aunque noha habido ningún caso para el uso de cladribina en EM, si se hadescrito para la molécula en otras indicaciones y también en otrosmedicamentos para la EM. Por tanto, debe realizarse una resonanciamagnética basal antes de iniciar el tratamiento con cladribina, comoya se hace con otros fármacos en esta indicación. Aunque los datosno son concluyentes, por el momento no se descarta el riesgopotencial de neoplasias secundarias; su estudio forma parte delseguimiento post-comercialización de este fármaco.

Por ello, en base a su perfil de eficacia y seguridad, y a su nuevomecanismo de acción, cladribina debe considerarse una nuevaopción de tratamiento en pacientes con EMR con enfermedad muyactiva (definida por criterios clínicos y/o radiológicos) que norespondan a al menos un tratamiento modificador de la enfermedad yen los que se considere que un cambio entre los medicamentosestándar de primera línea no sea lo más adecuado debido al grado deactividad y gravedad de la enfermedad, co-morbilidades u otrosfactores. Así, podría considerarse el uso de cladribina comoalternativa a otros fármacos de segunda línea como natalizumab, ofingolimod (o alemtuzumab, si procede), teniendo en cuenta tanto superfil de eficacia como las consideraciones previas sobre su perfil deseguridad en la elección del tratamiento.

En los casos excepcionales de pacientes con una enfermedadde curso rápido y agresivo, definido en base a criterios clínicos y/ode neuroimagen, en los que se plantea el uso de fármacos desegunda línea como primera opción terapéutica podría considerarseel uso de cladribina como alternativa a natalizumab o fingolimoden primera línea.

El tratamiento con cladribina debe realizarse bajo la supervisión deunidades o servicios hospitalarios especializados en el tratamiento deEM. Es esencial que los pacientes sean tratados en el contexto deunidades o servicios que estén habituadas al manejo de agentesmodificadores del curso de la enfermedad (incluyendoinmunosupresores) y a la detección de las potenciales complicacionesasociadas a los nuevos tratamientos de EM. El acceso inmediato aespecialistas que puedan abordar el manejo de problemas noneurológicos resulta imprescindible.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Tras la valoración de los datos económicos, el GCPT noconsidera necesario modificar el posicionamiento terapéutico decladribina. La elección del tratamiento ante un paciente concretodeberá tener en cuenta criterios de eficiencia.

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  19. Cladribrina (Leustatin®, Litak®) y riesgo de LeucoencefalopatíaMultifocal progresiva. [Internet]. Disponible en:https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2017/NI-MUH_FV_13-2017cladribina.htm.(Acceso: Febrero 2018).
  20. European Medicines Agency. Summary of Opinion for Ocrevus[Internet]. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/004043/WC500238046.pdf.(Acceso: Diciembre 2017).
  21. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, Sørensen PS,Thompson AJ, et al. Defining the clinical course of multiplesclerosis: The 2013 revisions. Neurology. 2014;83:278—86.(Acceso: Febrero 2018).

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

Centro de Información Farmacoterapéutica del Servizo Galegode Saúde

Servicio Aragonés de Salud

Arantxa Sancho

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro. IIS Puerta de Hierro-Segovia de Arana.

Concepción Payares

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro. IIS Puerta de Hierro-Segovia de Arana.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictosde interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Española de FarmacologíaClínica, la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, la SociedadEspañola de Neurología, el Foro Español de Pacientes y EsclerosisMúltiple España, han tenido oportunidad de enviar comentarios aldocumento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Corrección de errores:

Con fecha 18 de julio de 2018 se ha corregido el siguiente error:

En la pág. cuatro, primer párrafo, primera frase donde decía:

En la actualidad, en nuestro país se encuentran comercializadas lassiguientes opciones de tratamiento para formas de EM muy activa:natalizumab, fingolimod, alemtuzumab. (10-12).

Ha pasado a decir:

En la actualidad, en nuestro país se encuentran comercializadas lassiguientes opciones de tratamiento para formas de EM activa o muyactiva: natalizumab, fingolimod, alemtuzumab. (10-12).

1Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 20 demarzo de 2018.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

[email protected] Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.