Subgrupo L01 ? Agentes antineoplásicos
Informe de Posicionamiento Terapéutico de panobinostat (Farydak®) en mieloma múltiple


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de panobinostat (Farydak¬ģ) en mieloma m√ļltiple

IPT, 45/2016

Versión 1

Fecha de publicación: 21 de noviembre de 2016†

El mieloma m√ļltiple sintom√°tico (MM) es una enfermedad neopl√°sica que se caracteriza por una proliferaci√≥n clonal de c√©lulas plasm√°ticas (1).

Representa aproximadamente el 10% de los tumores hematol√≥gicos y en torno a un 1% de la totalidad de los tumores malignos. En la Uni√≥n Europea se diagnostican aproximadamente 39.000 nuevos casos cada a√Īo (2), con una tasa anual estandarizada por edad de 3-5 casos nuevos por cada 100.000 habitantes y a√Īo y una media de edad al diagn√≥stico de 66 a√Īos (2-4). En Europa, las tasas de supervivencia global a los cinco a√Īos se encuentran entre el 23% y el 47% (5) y a los 10 a√Īos se estima en un 18% (6); casi el 29% muere al a√Īo del diagn√≥stico (7). En Espa√Īa no existen estudios que permitan establecer la incidencia real del MM, aunque si es posible establecer que su incidencia alcanza el 1,1% del total de todos los tumores, con una prevalencia estimada a 5 a√Īos de 5.740 casos (8).

Desde el punto de vista de su expresividad cl√≠nica, el MM es una entidad profundamente heterog√©nea. Los criterios diagn√≥sticos para MM sintom√°tico actualmente utilizados (para diferenciarlo del MM quiescente y la gammapat√≠a monoclonal de significado incierto) son los propuestos por el International Myeloma Working Group (IMWG). Estos criterios incluyen la infiltraci√≥n de c√©lulas plasm√°ticas en m√©dula √≥sea ‚Č•10% o una biopsia demostrando plasmocitoma y/o evidencia de da√Īo org√°nico por el MM (anemia, hipercalcemia, lesiones osteol√≠ticas, osteopenia severa, fracturas patol√≥gicas o insuficiencia renal). Adem√°s, la presencia de ‚Č•60% de c√©lulas plasm√°ticas clonales en m√©dula √≥sea, la presencia de dos o m√°s lesiones focales en la RMN y una ratio de cadenas ligeras libres (afecta/ no afecta) ‚Č•100 deber√≠a considerarse criterio suficiente para el diagn√≥stico de MM que requiere tratamiento (9).

En cuanto a la estratificación del riesgo, los pacientes con deleción 17p o las translocaciones t(4;14), t(14;16) y t(14;20) deben ser considerados MM de alto riesgo, mientras que la presencia de trisomías, t(11;14), t(6;14) se consideran de riesgo estándar (9).

La tasa de progresión desde MM quiescente a MM sintomático está incrementada en los casos con las anomalías genéticas de alto riesgo ya descritas. De la misma manera, otros factores como la inmunoparesia, valores elevados de paraproteína o la ausencia de células plasmáticas con inmunofenotipo no patológico, también determinan mayor riesgo de progresión desde MM quiescente a mg/m vía intravenosa los días 1, 4, 8 y 11 del ciclo de 21 días. La sintomático (9).

El pron√≥stico del MM depende de una gran variedad de factores como la edad, el estado funcional, la presencia de comorbilidades, los √≠ndices proliferativos, la carga tumoral, o la estratificaci√≥n determinada por el ISS (International Staging System), basado en los valores de √°lbumina y ő≤2-microglobulina al diagnostico. La profundidad de la respuesta a la terapia inicial, especialmente la obtenci√≥n de Remisi√≥n Completa (RC) y m√°s recientemente, alcanzar valores indetectables de Enfermedad M√≠nima Residual (EMR) medida por citometr√≠a de flujo multiparam√©trica o t√©cnicas moleculares de alta sensibilidad son factores favorables que determinan mejor Supervivencia Libre de Progresi√≥n (SLP) y Superviencia Global (SG) (10-13).

Aunque el MM sigue siendo considerada un enfermedad incurable, an√°lisis a muy largo plazo de cohortes de pacientes con MM tratados en los a√Īos 90 con quimioterapia convencional y trasplante aut√≥logo han revelado curaciones operativas en aproximadamente un 35% de los pacientes que obtuvieron RC con aquellos tratamientos y hasta un 10% de pacientes con perfiles de progresi√≥n indolente tipo MGUS (gammapat√≠a monoclonal de significado incierto) o MM no sintom√°tico (14, 15). La mayor eficacia antitumoral asociada a la introducci√≥n de nuevos tratamientos ha dado lugar a una mejora en la supervivencia y en la calidad de vida de los pacientes (16), aunque conocer la curabilidad del MM a largo plazo derivada del uso de los tratamientos actuales requiere tiempos de observaci√≥n m√°s prolongados. En cualquier caso, el objetivo del tratamiento del MM es lograr un control de la enfermedad lo m√°s duradero.

En la actualidad hay 5 grupos principales de terapias aprobadas para el tratamiento del MM. Los agentes clásicos incluyen corticosteroides y quimioterapia con agentes alquilantes (melfalán o ciclofosfamida) o antraciclinas (adriamicina o doxorrubicina liposomal) utilizados en esquemas de quimioterapia convencional, asociados a los nuevos fármacos, y, algunos de ellos, en regímenes de acondicionamiento a dosis mieloablativas en el contexto de trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos. Entre los nuevos agentes ya autorizados se incluyen los inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida y pomalidomida), inhibidores del proteasoma (bortezomib, carfilzomib) e inhibidores de histona deacetilasa (panobinostat).

El pron√≥stico de las reca√≠das en el MM, depende entre otros, de los factores pron√≥sticos individuales de cada paciente, incluido el perfil citogen√©tico al diagn√≥stico, de la historia terap√©utica previa, del tiempo a la progresi√≥n a la respuesta inicial, o a la respuesta anterior en casos con m√ļltiples episodios de reca√≠da/ progresi√≥n. Estas circunstancias, impiden la definici√≥n de un est√°ndar de tratamiento generalmente aceptado de los pacientes con MM en reca√≠da/ progresi√≥n.

PANOBINOSTAT (FARYDAK¬ģ)

Panobinostat, en combinaci√≥n con bortezomib y dexametasona, ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma m√ļltiple refractario y/o en reca√≠da que han recibido al menos dos tratamientos previos con bortezomib y un agente inmunomodulador (IMiD) (17).

La dosis inicial recomendada de panobinostat es de 20 mg, administrados por vía oral una vez al día, los días 1, 3, 5, 8, 10 y 12 de un ciclo de 21 días. La dosis recomendada de bortezomib es 1,3 mg/m2 vía intravenosa los días 1, 4, 8 y 11 del ciclo de 21 días. La dosis recomendada de dexametasona es 20 mg por vía oral los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada ciclo de 21 días. Este esquema de tratamiento se recibe un máximo de 8 ciclos.


Se recomienda que los pacientes que obtengan beneficio cl√≠nico contin√ļen el tratamiento durante ocho ciclos adicionales. Para los ciclos 9 a 16, la dosis y la pauta recomendada de panobinostat no se modifica (20 mg, d√≠as 1, 3, 5, 8, 10 y 12 de un ciclo de 21 d√≠as), mientras que bortezomib se administra los d√≠a 1 y 8 y dexametasona los d√≠as 1, 2, 8 y 9 de cada ciclo de 21 d√≠as.

Puede ser necesario modificar la dosis y/o la pauta de tratamiento en función de la tolerancia individual. Si se requiere una reducción de la dosis de panobinostat, ésta se reducirá en fracciones de 5 mg. La dosis no debe reducirse por debajo de 10 mg y debe mantenerse el mismo esquema de tratamiento (ciclo de tratamiento de 21 días).

La duración total del tratamiento puede ser de hasta 16 ciclos (48 semanas).

Se dispone de c√°psulas duras de panobinostat de 10 mg, 15 mg y 20 mg.

Farmacología

Panobinostat es un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC), que inhibe la actividad enzimática de la HDAC en concentraciones nanomolares. La HDAC cataliza la eliminación de los grupos acetilo de los residuos de lisina de histonas y de algunas proteínas no histonas. Como resultado de la inhibición de la actividad de HDAC, aumenta la acetilación de histonas, se produce una alteración epigenética que resulta en una relajación de la cromatina, que activa la transcripción (18). La sobreexpresión de deacetilasa (DACs) ha sido observada en MM y se asocia con malos resultados (19). In vitro, panobinostat produjo la acumulación de histonas acetiladas y otras proteínas, produciendo detención del ciclo celular y/o apoptosis de algunas células transformadas. Panobinostat mostró una mayor citotoxicidad en las células tumorales en comparación con las células normales.

El tratamiento de células tumorales con panobinostat provoca un aumento dosis dependiente de la acetilación de histonas H3 y H4, tanto in vitro como en modelos preclínicos en animales con xenoinjertos, lo que demuestra una inhibición consistente de la diana. Por otro lado, la exposición a panobinostat desencadenó una expresión incrementada del gen supresor del tumor p21CDKNIA (inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1/p21), mediador clave en la detención en G1 y en la diferenciación.

Panobinostat tambi√©n ha mostrado que act√ļa de forma sin√©rgica con bortezomib. Esta sinergia se puede explicar, en parte, a trav√©s del efecto de panobinostat sobre la degradaci√≥n de prote√≠nas.

Las c√©lulas con MM tienen altos niveles de rotaci√≥n de prote√≠nas y por tanto son susceptibles a los inhibidores de proteosomas, que inhiben el metabolismo y eliminaci√≥n de las prote√≠nas generadas dentro de la c√©lula y a trav√©s de este mecanismo producen una se√Īal proapopt√≥tica.

Bortezomib inhibe la degradaci√≥n del proteosoma e induce la formaci√≥n del agresoma (v√≠a alternativa para la degradaci√≥n de prote√≠nas) que es transportado mediante microt√ļbulos a un autofagosoma donde es degradado por los lisosomas. La inhibici√≥n de la HDAC6, por parte de panobinostat, conduce a la hiperacetilaci√≥n de los microt√ļbulos y a una degradaci√≥n ineficaz del agresoma.

La coadministración de bortezomib y panobinostat, y la inhibición simultánea de las vías del proteosoma y agresora, da como resultado la citotoxicidad sinérgica.

Eficacia

El programa de desarrollo clínico para panobinostat incluyó 3 ensayos clínicos que fueron la base para determinar el uso del panobinostat en la indicación aprobada: el estudio B2207 (fase Ib, de escala de dosis para determinar la dosis máxima tolerada), el estudio pivotal D2308 (Panorama 1) y el estudio de soporte DUS71 (Panorama II) (18).

Estudio pivotal D2308 - Panorama 1: Eficacia cl√≠nica en pacientescon mieloma m√ļltiple en reca√≠da y en reca√≠da y refractario (18)

Este estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, evaluó la eficacia y seguridad de panobinostat en combinación con bortezomib y dexametasona, en pacientes con MM en recaída o en recaída y refractario que habían recibido entre una y tres líneas previas de tratamiento para MM.

Los pacientes se aleatorizaron 1:1 en los brazos de tratamiento siguientes:

‚ÄĘPanobinostat + bortezomib + dexametasona (N=381).

‚ÄĘPlacebo + bortezomib + dexametasona (N=387).

Se incluyeron pacientes con diagn√≥stico documentado de MM con enfermedad mensurable, basado en definiciones de 2003 del IMWG, que cumplieran los siguientes criterios: 1) presencia de prote√≠na M en suero o en orina de 24 horas (prote√≠na-M s√©rica >1 g/dl o prote√≠na-M en orina >200 mg/24 horas), 2) plasmocitoma demostrado por biopsia o presencia c√©lulas plasm√°ticas clonales en medula √≥sea ‚Č•10% y 3) criterios relacionados con el deterioro de √≥rganos o tejidos (CRAB, calcio elevado, insuficiencia renal, anemia, lesiones √≥seas). Adem√°s los pacientes deb√≠an haber recibido de 1 a 3 l√≠neas previas de tratamiento que requirieran repetir el tratamiento para mieloma (criterios IMWG 2003). Los pacientes deb√≠an presentar un estado funcional seg√ļn ECOG ‚ȧ2.

Se excluyeron del estudio a los pacientes que hubieran progresado en todas las l√≠neas previas de tratamiento para MM refractario primario, a los pacientes que hubieran sido refractarios al tratamiento previo con bortezomib, pacientes que hubieran recibido tratamiento previo con inhibidores de histona incluyendo panobinostat, que precisaran el √°cido valpr√≥ico para cualquier condici√≥n m√©dica durante el estudio o dentro de los 5 d√≠as previos del inicio del tratamiento del estudio o con alteraciones cardiovasculares graves, cl√≠nicamente significativas y no controladas. Tampoco se permiti√≥ la participaci√≥n en el estudio de pacientes con neuropat√≠a perif√©rica de grado ‚Č•2 o, en caso de neuropat√≠a grado 1, con dolor en los 14 d√≠as previos a la aleatorizaci√≥n.

En la fase de tratamiento 1 (TP1) la duración de un ciclo de tratamiento fue de 21 días, administrándose un total de 8 ciclos (24 semanas). Los pacientes recibieron panobinostat por vía oral (20 mg) o placebo una vez al día, los días 1, 3, 5, 8, 10 y 12 y bortezomib por vía intravenosa (1,3 mg/m2) los días 1, 4, 8 y 11, de un ciclo de 21 días, y dexametasona por vía oral (20 mg) una vez al día, el mismo día y el día posterior a la administración de bortezomib.

Los pacientes que obtuvieron un beneficio cl√≠nico en la primera fase de tratamiento y no hubieran presentado efectos adversos CTCAE ‚Č• grado 2, pasaron a la fase de tratamiento 2 (TP2), que comenz√≥ en el ciclo 9. La duraci√≥n de un ciclo de tratamiento en esta fase fue de 42 d√≠as, administr√°ndose un m√°ximo de 4 ciclos (24 semanas). Los pacientes recibieron el mismo r√©gimen de dosificaci√≥n, aunque la frecuencia fue menor para bortezomib/dexametasona.

La variable principal de eficacia fue la SLP seg√ļn los criterios modificados del Grupo Europeo de Trasplante de M√©dula √ďsea (mEBMT) y la evaluaci√≥n del investigador. Entre las variables secundarias se incluyeron la SG, la tasa de respuesta global (TRG) [que comprende a su vez la respuesta completa (RC), la respuesta casi completa, (RCc) y la respuesta parcial (RP)], tiempo hasta la respuesta (TR), duraci√≥n de la respuesta (DR), tiempo de progresi√≥n o reca√≠da (TP), cuestionarios de calidad de vida y seguridad. La SLP/TRG fue confirmada por un Comit√© de revisi√≥n independiente.

Un total de 768 pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir panobinostat + bortezomib + dexametasona (n=387) o placebo + bortezomib + dexametasona (n=381). La aleatorizaci√≥n se estratific√≥ seg√ļn el uso previo de bortezomib [s√≠ (n=336 (43,8%)) vs. no (n=432 (56,3%))] y el n√ļmero de l√≠neas de tratamiento previas para el mieloma [1 l√≠nea previa (n=352 (45,8%)), 2 a 3 l√≠neas previas (n=416 (54,2%))]. Tanto las caracter√≠sticas demogr√°ficas como la condici√≥n inicial de la enfermedad fueron similares y comparables en ambos brazos del estudio. A los pacientes del grupo placebo no se les permiti√≥ el cruce al grupo de panobinostat.

Las caracter√≠sticas basales de los pacientes fueron similares en los 2 brazos de tratamiento. La mediana de edad fue de 63 a√Īos (rango 28-84). El 53% de los pacientes fueron varones y el 65% de raza cauc√°sica, el 30,2% asi√°tica y el 2,9% de raza negra. La mayor√≠a de los pacientes ten√≠an un estado funcional seg√ļn ECOG entre 0 (43,9%) y 1 (49,1%) y el 42,1% eran ‚Č• 65 a√Īos. El 40,1% de los pacientes presentaba MM estadio I de ISS, 25,5% estadio II y 21,2% estadio III. El 68,4% de los pacientes presentaban riesgo citogen√©tico normal.

La mediana del n√ļmero de tratamientos previos fue de 1 (1-4); un 51% recibi√≥ una l√≠nea previa, el 30,2% de los pacientes recibieron 2 l√≠neas previas de tratamiento y un 18,1% recibi√≥ 3 l√≠neas previas. Un 78,4% de los pacientes no hab√≠a recibido tratamiento previo con radioterapia y 57,2% hab√≠an recibido trasplante de progenitores hematopoy√©ticos con anterioridad y el 62,8% hab√≠an reca√≠do despu√©s de haber recibido otros tratamientos antineopl√°sicos. Las terapias antineopl√°sicas previas m√°s comunes fueron melfal√°n 79,6%, dexametasona 81,1%, talidomida 51,2%, ciclofosfamida 45,3%, bortezomib 43%, la combinaci√≥n de bortezomib y dexametasona 37,8% y lenalidomida 20,4%. M√°s de un tercio de los pacientes estaban en reca√≠da y eran refractarios al tratamiento anterior (35,8%).

El an√°lisis final de eficacia se llevo a cabo con 460 eventos, la mediana de la SLP seg√ļn la revisi√≥n del investigador (variable principal) fue de 12 meses en el grupo panobinostat + bortezomib + dexametasona y 8,1 meses en el grupo placebo + bortezomib + dexametasona [HR 0,63, IC95% (0,52; 0,76)]. La diferencia en la mediana de la SLP fue de 3,9 meses a favor del brazo de panobinostat. Seg√ļn la revisi√≥n del comit√© independiente, se obtuvo un HR 0,69, IC95% (0,58; 0,83) para SLP, con una mediana de 10 vs. 7,7 meses; diferencia de 2,3 meses a favor de panobinostat. Los resultados de SLP se observan en la figura 1.

Figura 1. Gráficos Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión y supervivencia global en el conjunto del estudio pivotal.



Los resultados de todos los subgrupos pre-especificados fueron consistentes con el resultado global, salvo para la región geográfica (p=0,03; Europa muestra resultados similares al global del estudio) y la utilización previa de IMiD (p=0,06) (figura 2).

El análisis final de la SG variable secundaria clave, realizada después de 415 eventos,%, la mediana de la SG fue de 40,28 meses en el brazo experimental (panobinostat + bortezomib + dexametasona) vs. 35,78 meses en brazo control (placebo + bortezomib + dexametasona) [HR 0,94, IC 95% (0,78; 1,14; p = 0,5435)].

Figura 2. Estudio D2308: Supervivencia Libre de progresi√≥n (SLP) por subgrupos seg√ļn criterios modificados del grupo Europeo de Trasplante de M√©dula √ďsea (mEBTM), evaluaci√≥n del investigador. EBTM: Grupo Europeo de Trasplante de M√©dula √ďsea



En el subgrupo de la indicaci√≥n autorizada (pacientes adultos con mieloma m√ļltiple refractario y/o en reca√≠da que han recibido al menos dos tratamientos previos con bortezomib y un agente inmunomodulador; n=147) la media de la duraci√≥n del tratamiento fue de 4,5 meses en el brazo de panobinostat + bortezomib + dexametasona (N=73) y de 4,8 meses en el brazo placebo + bortezomib + dexametasona (N=74). La mediana de SLP fue de 12,5 meses en el brazo con panobinostat y 4,7 meses en el brazo con placebo [HR 0,47, IC95% (0,31; 0,72)] (figura 3).

La tasa de respuesta fue del 59% frente a un 39% (panobinostat + bortezomib + dexametasona vs. placebo + bortezomib + dexametasona respectivamente). En cuanto a los datos de SG en la población de la indicación (n=147) la mediana de la SG fue de 25,5 meses en los pacientes del brazo panobinostat + bortezomib + dexametasona vs. 19,5 meses en los pacientes del brazo placebo + bortezomib + dexametasona [HR 0,84, IC95% (0,55; 1,27)].

Estudio DUS71 ‚Äď Panorama 2:Eficacia cl√≠nica en pacientes conmieloma m√ļltiple refractario a bortezomib (18)

Como estudio de soporte se realiz√≥ el estudio DUS71, fase II bif√°sico, de un solo brazo, multic√©ntrico y abierto. Se administr√≥ panobinostat por v√≠a oral (20 mg) en combinaci√≥n con bortezomib intravenoso (1,3 mg/m2) y dexametasona oral (20 mg) en 55 pacientes con MM en reca√≠da y refractario, que hab√≠an sido refractarios a bortezomib y hab√≠an recibido al menos dos l√≠neas previas de tratamiento. Los pacientes ten√≠an que haber estado previamente expuestos a un agente IMiD (lenalidomida o talidomida). Se defini√≥ la refractariedad a bortezomib como la progresi√≥n de la enfermedad durante el tratamiento o en los 60 d√≠as posteriores a la √ļltima l√≠nea de tratamiento con bortezomib.

Figura 3. Gr√°fico Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresi√≥n en pacientes con mieloma m√ļltiple que recibieron al menos dos tratamientos previos con bortezomib y un agente inmunomodulador



La variable principal en este estudio fue determinar la TRG al cabo de 8 ciclos de tratamiento seg√ļn los criterios mEBMT.

Los pacientes hab√≠an recibido tratamientos y reg√≠menes m√ļltiples con anterioridad (mediana: 4; rango: 2-11). Los 55 pacientes hab√≠an sido tratados con bortezomib y al menos un agente IMiD (lenalidomida: 98,2%, talidomida: 69,1%). La mayor√≠a de los pacientes hab√≠an recibido un trasplante previo (63,6%).

La mediana de la duraci√≥n de la exposici√≥n a la medicaci√≥n del estudio fue de 4,6 meses (rango 0,1-24,1 meses). Los pacientes alcanzaron una TRG (‚Č•RP (respuesta parcial) de 34,5% y 52,7% (‚Č• RM (respuesta m√≠nima). La mediana del tiempo transcurrido hasta la respuesta (TR) fue de 1,4 meses y la mediana de la duraci√≥n de la respuesta (DR) fue de 6 meses. La mediana de la SLP y TTP fueron ambos de 5,4 meses. La mediana de la SG fue de 17,5 meses.

Al no haberse obtenido datos de SG maduros, se solicit√≥ a la compa√Ī√≠a llevar a cabo un estudio postautorizaci√≥n para valorar la SG, las muertes a los 8 meses y datos del subgrupo de pacientes con tratamiento previo con IMiD y bortezomib.

Seguridad

El perfil de seguridad de panobinostat ha sido determinado sobre una base de 3 estudios con un total de 451 pacientes con MM tratados con panobinostat en combinaci√≥n con bortezomib y dexametasona y de un total de 278 pacientes con otras neoplasias hematol√≥gicas y tumores s√≥lidos tratados con panobinostat como agente √ļnico, de los cuales 381 pacientes fueron tratados en el estudio pivotal D2308, 15 en la fase de expansi√≥n del estudio B2207 y 55 en el estudio DUS71 (18).

En el estudio pivotal D2308, la mediana de duración de la exposición al tratamiento fue mayor en el grupo de placebo + bortezomib + dexametasona en comparación con el grupo de panobinostat + bortezomib + dexametasona (6,7 meses y 5,4 meses, respectivamente). Los datos del estudio revelan que la adición de panobinostat al tratamiento con bortezomib y dexametasona afecta a la tolerabilidad de la combinación panobinostat + bortezomib + dexametasona, de forma desfavorable.

Aunque la proporción de pacientes con al menos un evento adverso (EA) en el estudio D2308 fue similar para ambos brazos de tratamiento, el brazo de panobinostat + bortezomib + dexametasona tuvo una mayor proporción de efectos adversos grado 3/4 frente al brazo control placebo + bortezomib + dexametasona (96% vs. 82% respectivamente), de reacciones adversas graves (60% vs. 42% respectivamente), de efectos adversos que condujeron a la discontinuación del tratamiento (36% vs. 20% respetivamente ), y a la reducción o interrupción temporal del tratamiento (89% vs. 76% respectivamente), así como de muertes durante el tratamiento (8% vs. 5% respectivamente).

Los efectos adversos de cualquier grado más frecuentes fueron los hematológicos, principalmente trombocitopenia (51%), neutropenia (22%) y anemia (26%). Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron diarrea (51%), náuseas (23%), vómitos (16%) y fatiga (31%). Los efectos cardiacos (más frecuentemente fibrilación auricular, taquicardia, palpitación y taquicardia sinusal) se notificaron en el 17,6% de los pacientes tratados con panobinostat + bortezomib + dexametasona frente al 9,8% de los pacientes tratados con placebo + bortezomib + dexametasona. Se han notificado anormalidades en el electrocardiograma (ECG) en pacientes tratados con panobinostat + bortezomib + dexametasona, principalmente depresión en el segmento ST-T (21,7%) y cambios en la onda T (39,6%) (17).

En el estudio PANORAMA 1, los efectos adversos m√°s frecuentes considerados como relacionados con el tratamiento fueron trombocitopenia (51% vs. 29%), diarrea (51% vs. 25%), fatiga (31% vs 22%) anemia (25.5% vs 16%) nauseas (23% vs 12%) y neutropenia (22%% vs. 7%) Panobinostat vs placebo respectivamente.

Entre los efectos adversos que más frecuentemente obligaron a la discontinuación del tratamiento en comparación con el brazo control fueron: diarrea (4,5% vs. 1,6%), fatiga (2,9% en ambos brazos), astenia (2,9% vs. 0) y neuropatía periférica (3,7% vs. 1,9%). Las principales causas para la interrupción temporal del fármaco del estudio o para el ajuste de la dosis en comparación con el brazo control se referían a trombocitopenia (31% vs. 11%), diarrea (26% vs. 9%), fatiga (16% vs. 7%) y neumonía (11% vs. 8%).

En el estudio pivotal D2308, un 7,9% de los pacientes del brazo de tratamiento con panobinostat + bortezomib + dexametasona frente a un 4,8% del brazo con placebo + bortezomib + dexametasona murieron durante el periodo de tratamiento, siendo las principales causas de muerte: infecciones e infestaciones (1,8% vs. 1,3%), trastornos respiratorios, tor√°cicos y mediast√≠nicos (1,6% vs. 0,5%), trastornos cardiacos (1,0% vs. 0,8%) y la indicaci√≥n del estudio (1,0% vs. 1,6%). Se registraron muertes no debidas a la indicaci√≥n de estudio (MM) en el 6,8% de los pacientes tratados con panobinostat + bortezomib + dexametasona frente al 3,2% de los tratados con placebo + bortezomib + dexametasona. La incidencia de muertes no relacionadas con la indicaci√≥n de estudio fue del 8,8% en pacientes ‚Č• 65 a√Īos en comparaci√≥n con el 5,4% en pacientes < de 65 a√Īos (17). En el subgrupo de pacientes que recibieron al menos dos reg√≠menes anteriores incluyendo bortezomib y un IMiD, las muertes durante el tratamiento fueron comparables entre los dos brazos de tratamiento (6,9% en el brazo con panobinostat vs. 6,8% en el brazo con placebo).

Debido al complicado r√©gimen posol√≥gico para el tratamiento con panobinostat + bortezomib + dexametasona, y los posibles errores de medicaci√≥n que podr√≠an ocasionarse durante su administraci√≥n, el Titular de la autorizaci√≥n de comercializaci√≥n monitorizar√° mediante un estudio observacional no intervencionista el uso de panobinostat en pacientes con MM en reca√≠da y/o refractarios: hemorragia severa, infecciones graves (incluyendo sepsis y neumon√≠a), diarrea severa, uso en pacientes de edad avanzada (> de 65 a√Īos), cardiopat√≠a isqu√©mica, tromboembolismo venoso, segundas neoplasias, errores de medicaci√≥n, uso en pacientes con insuficiencia hep√°tica y/o renal.

En general, en el perfil de seguridad predominan los efectos adversos como diarrea, trombocitopenia, hemorragia, neutropenia e infecciones. Los pacientes del grupo experimental panobinostat + bortezomib + dexametasona en comparación con el grupo control placebo + bortezomib + dexametasona experimentaron una disminución transitoria en la calidad de vida durante los primeros 8 ciclos de tratamiento, sin embargo dicha disminución fue transitoria y esperable a la vista del perfil de toxicidad.

DISCUSI√ďN

La mayoría de los pacientes con enfermedad recidivante responde a la quimioterapia adicional, pero la duración y la calidad de la respuesta son generalmente inferiores a las de la respuesta inicial y se acortan progresivamente con cada régimen sucesivo (20).

La mayor√≠a de los pacientes con MM presentan episodios de reca√≠da o progresi√≥n de la enfermedad a lo largo de su evoluci√≥n, s√≥lo algunos pacientes obtienen respuestas duraderas, con SLP prolongadas. En caso de reca√≠da, la elecci√≥n de tratamiento depender√° de m√ļltiples factores como son la edad del paciente y comorbilidades, el tipo de tratamientos previos, as√≠ como la respuesta y tolerancia terap√©utica, el n√ļmero de l√≠neas de tratamientos previos y el tiempo desde el √ļltimo tratamiento. El objetivo del tratamiento es alcanzar la m√°xima respuesta con la m√≠nima toxicidad.

Los pacientes que recaen tras bortezomib y lenalidomida tienen mal pronóstico con una SG de 6 meses (21). En las segundas y subsecuentes recaídas y una vez los pacientes ya han sido expuestos a bortezomib e IMiDs, las opciones de tratamiento son realmente muy limitadas. Repetir el mismo tratamiento es una opción a tener en cuenta para pacientes con una respuesta duradera durante más de 20 a 24 meses después del tratamiento de inducción tras el diagnóstico y más de 9 a 12 meses después del tratamiento en la recaída. En el caso de remisión o progresión a corto plazo tras la terapia inicial, se sugiere un régimen alternativo.

Los factores pronósticos más importantes en el tratamiento de los pacientes con recaída o mieloma refractario son la calidad y la duración de la respuesta a la terapia anterior, así una respuesta completa al tratamiento previo puede justificar la repetición del tratamiento en las recaídas posteriores. En general, el pronóstico de los pacientes con enfermedad refractaria a los IMiDs e inhibidores de proteosomas (IP) es pobre; entre este grupo, sólo aproximadamente el 22% responden a la terapia posterior, y entre los que no responde, la mediana de supervivencia libre de eventos (SLE) es <5 meses y entre los pacientes que llegan a ser refractarios a bortezomib y refractarios o no elegibles para talidomida y lenalidomida, la esperanza de vida alcanza una mediana de 9 meses (22). Por lo tanto, hay una necesidad de nuevos tratamientos, particularmente aquellos con mecanismos de acción que sean distintos de los de IMiDs y los IP (23). Hasta el momento, no existe un consenso sobre cuál es la mejor terapia tras fracaso a lenalidomida o bortezomib en MM. La elección del tratamiento posterior se hace en base a las terapias que el paciente ya ha recibido previamente y el perfil de efectos secundarios.

Las combinaciones de dexametasona y bortezomib o lenalidomida o bortezomib más doxorubicina pegilada liposomal, se han utilizado para el tratamiento del MM refractario o recidivante (24). Análisis retrospectivos indican que estos agentes dan mejores resultados en la primera recaída que en las posteriores. La media de supervivencia en este tipo de pacientes que han recibido terapia convencional es de unos 9 meses (22). La talidomida se puede considerar en pacientes con alteraciones hematológicas, dada su limitada toxicidad hematológica, bortezomib en pacientes con insuficiencia renal o con trombosis venosa profunda previa y lenalidomida en pacientes con neuropatía periférica concomitante (25).

Los pacientes que progresan con lenalidomida y dexametasona pueden responder a la adici√≥n de bortezomib. Los pacientes que progresan con bortezomib y dexametasona pueden responder a la adici√≥n de ciclofosfamida. Los pacientes cuya enfermedad progresa a pesar de un IMiD y bortezomib son candidatos a pomalidomida, panobinostat, carfilzomib o m√ļltiples combinaciones.

La asociaci√≥n de panobinostat con bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma m√ļltiple refractario y/o en reca√≠da ha mostrado ser superior a la combinaci√≥n de bortezomib m√°s dexametasona en t√©rminos de SLP, y con aumentos cl√≠nicamente significativos en los √≠ndices de respuesta completa y casi completa y en la duraci√≥n de la respuesta. Sin embargo, los datos obtenidos por el comit√© independiente muestran un beneficio m√°s modesto en t√©rminos de SLP, si bien esto podr√≠a ser debido a que no tuvieron en cuenta la confirmaci√≥n de la progresi√≥n de la enfermedad.

Por otro lado, la combinación ha mostrado una toxicidad significativa, fundamentalmente con diarrea, astenia y trombocitopenia, que ha llevado a numerosas discontinuaciones del tratamiento. El efecto del panobinostat fue consistente en diversos subgrupos de pacientes, incluidos los de alto riesgo citogenético y aquellos en estadío avanzado de la enfermedad. Pese a todo y con un 86% de los eventos pre-especificados para el análisis final de SG, no se ha observado beneficio en la supervivencia.

La indicaci√≥n aprobada de panobinostat (el de pacientes con al menos dos tratamientos previos, incluyendo bortezomib y un IMiD) se refiere a un subgrupo no pre-especificado que no parece presentar resultados distintos al global de la poblaci√≥n del estudio Panorama 1 en cuanto a eficacia. Sin embargo, parece estar justificada, teniendo en cuenta la alta toxicidad asociada al r√©gimen de panobinostat + bortezomib + dexametasona, junto con el beneficio de apenas 4 meses en t√©rminos de SLP y sin demostraci√≥n de aumento significativo de la supervivencia. De esta forma, su indicaci√≥n se dirige √ļnicamente a aquellos pacientes en donde realmente existe una mayor necesidad no cubierta de nuevos tratamientos.

Por otro lado, el redactado de la indicaci√≥n podr√≠a te√≥ricamente estar incluyendo a aquellos pacientes refractarios a bortezomib, si bien la evidencia disponible no es muy alta. En primer lugar los pacientes que hubieran sido refractarios al tratamiento previo con bortezomib fueron excluidos del estudio pivotal, siendo el estudio Panorama 2 en donde podemos encontrar pacientes refractarios al mismo. En el estudio Panorama 2, se incluyeron pacientes con MM en reca√≠da y refractario, que no hab√≠an respondido a bortezomib y hab√≠an recibido al menos dos l√≠neas previas de tratamiento. En este estudio panobinostat ha mostrado una TRG del 34,5%, tasa similar a la obtenida por aquellos pacientes tratados con bortezomib y dexametasona (39%) en el subgrupo de pacientes que recibieron al menos dos tratamientos previos con bortezomib y un agente IMiD en el estudio pivotal (estudio que no permiti√≥ la inclusi√≥n de pacientes refractarios a bortezomib). Estos datos, podr√≠an sugerir que la adici√≥n de panobinostat a la combinaci√≥n de bortezomib y dexametasona podr√≠a revertir la refractariedad al tratamiento previo con bortezomib (definido como la progresi√≥n de la enfermedad en los 60 d√≠as posteriores a la √ļltima l√≠nea de tratamiento con bortezomib). No obstante, el hecho de que estos provengan de un estudio no comparado limita el poder obtener conclusiones a este respecto.

En relaci√≥n a las alternativas existentes en la misma l√≠nea de tratamiento que ocupar√≠a panobinostat, las opciones son la reintroducci√≥n de bortezomib sin a√Īadir ese f√°rmaco, o el uso de otro IMiD no utilizado previamente.

Respecto a pomalidomida, en el estudio pivotal fase III CC-4047- MM-003, la asociaci√≥n de pomalidomida junto a dosis bajas de dexametasona en pacientes resistentes al tratamiento previo o pacientes recidivantes que hubieran recibido al menos dos tratamientos anteriores, incluyendo lenalidomida y bortezomib, mostr√≥ ser superior a dosis altas de dexametasona en t√©rminos de SLP y SG. La poblaci√≥n reclutada en el estudio (pacientes con una mediana de 5 terapias previas, entre ellas un alquilante) representa un conjunto de pacientes con no muchas alternativas disponibles, dado que la mayor√≠a (72%) eran refractarios tanto a lenalidomida como a bortezomib mientras que un 23,3% lo fueron a talidomida, lenalidomida y bortezomib. Para la poblaci√≥n por intenci√≥n de tratar, la mediana del tiempo de SLP seg√ļn revisi√≥n del Independent Review Adjudication Committee (IRAC) basada en los criterios del IMWG fue de 15,7 semanas en el grupo de pomalidomida y dosis bajas de dexametasona (LD-dexametasona) [HR 0,45] (26). La mediana del tiempo de SG no fue alcanzado por el grupo pomalidomida + dosis bajas de dexametasona (27). Las principales reacciones adversas de pomalidomida fueron eventos tromboemb√≥licos y neutropenia. Antes de decidir la discontinuaci√≥n del tratamiento, estos efectos adversos pueden controlarse, con terapia de soporte (factores estimulantes y anticoagulantes) y con disminuci√≥n de la dosis (28).

Si bien no se dispone de comparaciones directas de pomalidomida con panobinostat, existen diferencias entre los ensayos pivotales de pomalidomida y panobinostat que limitan la comparaci√≥n indirecta entre los 2 ensayos. El estudio de panobinostat m√°s bortezomib fue en pacientes no refractarios a bortezomib, que pod√≠an ser retratados con este f√°rmaco. Este no es el caso del estudio pivotal de pomalidomida. En consecuencia, los comparadores son diferentes. Las variables principales seleccionadas difieren, mientras en el ensayo pivotal de pomalidomida la variable principal de eficacia fue la SLP seg√ļn los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de M√©dula √ďsea (EMBT) en el de panobinostat se usaron los criterios modificados del Grupo Europeo de Trasplante de M√©dula √ďsea (mEMBT). Tambi√©n los grupos de edad de las poblaciones difieren, mientras el de pomalidomida la estratificaci√≥n fue ‚ȧ75 vs. >75 a√Īos con panobinostat fue ‚ȧ65 o >65 a√Īos. Pero la diferencia m√°s importantes es la media de tratamientos previos con pomalidomida, que fue de 5,5, mientras que con panobinostat fue de 1,7 (en el estudio Panorama2 la media fue de 4). Por lo que atendiendo a las diferentes poblaciones reclutadas en los estudios cl√≠nicos, el r√©gimen de panobinostat se situar√≠a en un escal√≥n previo al tratamiento con pomalidomida.

Por otro lado, en una revisión sistemática con 1.912 pacientes con MM en recaída o refractario, tratados con talidomida + dexametasona en 8 ensayos clínicos (n=283) y con talidomida en monoterapia en 42 ensayos clínicos (n=1.629), se reportó una mejor relación beneficio-riesgo de la combinación, con tasas de respuesta global del 51% con talidomida + dexametasona respecto del 29% con talidomida en monoterapia (29). Se puede considerar que la talidomida en combinación con dexametasona es un tratamiento de rescate efectivo, no produce citopenia y parece ser una opción en las etapas avanzadas de la enfermedad o en pacientes frágiles cuando el tratamiento está limitado por los efectos tóxicos hematológicos. A pesar de que no existen estudios que demuestren la eficacia de talidomida tras varias líneas de tratamiento, cabría esperar que pudiera ser una alternativa terapéutica a pomalidomida. No obstante desconocemos en qué medida la población incluida en estos estudios es similar a la población estudiada con panobinostat (líneas previas, tratamientos anteriores, etc.).

Finalmente, en el estudio APEX, fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto donde se compara bortezomib en monoterapia vs. dexametasona en 669 pacientes con MM que hubieran recibido de 1 a 3 tratamientos previos (corticoides, agentes alquilantes, antraciclinas, talidomida, alcaloides de la vinca, trasplante de células madre u otras terapias), pero no tratamiento previo con bortezomib, la diferencia de medianas del tiempo hasta progresión fue de 2,7 meses (6,2 vs. 3,5) HR: 0,55, p<0,001 (30).

CONCLUSI√ďN

La indicaci√≥n de panobinostat en asociaci√≥n a bortezomib y dexametasona ya est√° centrada, como consecuencia de la alta toxicidad asociada a la combinaci√≥n, en aquellos pacientes adultos con mieloma m√ļltiple refractario y/o en reca√≠da que han recibido al menos dos tratamientos previos con bortezomib y un agente IMiD, debido a que este tipo de pacientes podr√≠a tener mayor carencia de tratamientos alternativos.

No obstante, no existen datos suficientes para determinar el balance beneficio riesgo en pacientes refractarios a bortezomib (progresi√≥n de la enfermedad en los 60 d√≠as posteriores a la √ļltima l√≠nea de tratamiento con bortezomib).

El hecho de que panobinostat en asociación con bortezomib y dexametasona no haya demostrado por el momento un aumento de la supervivencia, unido a la elevada toxicidad de la combinación, genera dudas sobre la relevancia en práctica clínica de la combinación.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

La Direcci√≥n general de Cartera B√°sica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resoluci√≥n de no financiaci√≥n para panobinostat (Farydak¬ģ).

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GRUPO DE EXPERTOS

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Comunidad Autónoma de Castilla La Mancha

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCP

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.