Subgrupo L01 ? Agentes antineoplásicos
Informe de Posicionamiento Terapéutico de nivolumab (Opdivo®) en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello

INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO

Informe de Posicionamiento Terapéutico de nivolumab (Opdivo^®) en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello

IPT, 18/2018. V1

Fecha de publicación: 31 de mayo de 2018^†

El cáncer de cabeza y cuello (CCC) engloba las neoplasiaslocalizadas en la cavidad nasal, senos paranasales, nasofaringe,hipofaringe, laringe, tráquea, cavidad oral, orofaringe, glándulassalivales, tumores odontogénicos, oído y tumores del sistemaparaganglionar (1). Representan aproximadamente el 5% de cáncer enel adulto, siendo el carcinoma de células escamosas el más frecuente,constituyendo el 90% de todos los casos (2).El CCC es más frecuente en hombres, si bien la incidencia estáaumentando en mujeres debido al incremento en el hábito tabáquico.La edad media de aparición se sitúa por encima de los 50 años, aunquelos tumores de nasofaringe y glándulas salivares pueden aparecer antes(3).

En España, se estimó, en el año 2012, una incidencia ajustada poredad de 33 casos/100.000/año (siendo de 16,8/100.000 en hombres yde 4,2/100.000 en mujeres), con una tasa de mortalidad de 11,7casos/100.000/año (2,4).

Se calcula que la tasa de supervivencia al año en Europa es del69% y a los 5 años del 40% en adultos, aunque su pronóstico dependede múltiples factores (5,6). Si se diagnostica en estadios iniciales,existe una alta probabilidad de cura, pero habitualmente, dos tercios delos pacientes son diagnosticados en estadios localmente avanzados (7).La presencia de metástasis al inicio es poco frecuente, no superando el10%.

Los principales factores de riesgo relacionados con el CCC son elconsumo de tabaco y alcohol. También se ha relacionado con lainfección del virus del papiloma humano subtipo 16 (VPH-16), en elcaso de CCC de orofaringe (8), constituyendo un factor pronóstico.

El tratamiento del cáncer de células escamosas de cabeza y cuello(CCECC) depende, entre otras cosas, de la localización del tumorprimario y de la extensión (6). En línea general, en los estadiosiniciales de la enfermedad (estadios I y II) se realiza resecciónquirúrgica o radioterapia. El tratamiento de la enfermedad localmenteavanzada conlleva un abordaje multidisciplinar, en el que la cirugía, laradioterapia y la quimioterapia, tienen un papel vital y complementario(7). Las combinaciones posibles incluyen la resección quirúrgicaseguido de radioterapia, combinado o no con quimioterapia en funcióndel riesgo de recurrencia; tratamiento conservador con quimioterapia yradioterapia concomitantes o terapia secuencial (quimioterapia deinducción seguido de quimioterapia/radioterapia concurrente) si no esposible realizar la resección quirúrgica (2).

Alrededor del 10-20% de los pacientes en estadios iniciales de laenfermedad y el 50% en enfermedad localmente avanzada presentanrecaídas a nivel locorregional o a distancia (7, 9). En los pacientes conCCECC recurrente o metastásico, no candidatos a cirugía y/oradioterapia, el tratamiento paliativo con terapia sistémica constituye el estándar de tratamiento. Los esquemas basados en platino (carboplatino o cisplatino) son la primera opción de tratamiento en la mayoría de los casos (10).

Sin embargo, en aquellos pacientes que progresan durante o tras el tratamiento con platino, las opciones son más limitadas y no existe actualmente un estándar de tratamiento definido. Entre los agentes más utilizados se encuentran cetuximab, metotrexato o taxanos (paclitaxel o docetaxel) administrados en monoterapia.

NIVOLUMAB (OPDIVO^®) (11)

Nivolumab en monoterapia está indicado en adultos en eltratamiento de cáncer de células escamosas de cabeza y cuello(CCECC) que progresen durante o después del tratamiento basado enplatino.

Nivolumab también está indicado en el tratamiento en adultos delmelanoma (sólo o en combinación con ipilimumab), el cáncer nomicrocítico de pulmón (CNMP) localmente avanzado o metastásico, elcarcinoma de células renales (CCR) avanzado y en el linfoma deHodgkin clásico en recaída o refractario.

Nivolumab se presenta como un concentrado de 10 mg/ml parasolución para perfusión en viales de 4 ml y 10 ml. La dosisrecomendada de nivolumab es de 3 mg/kg administrado por víaintravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas.

El tratamiento se debe prolongar mientras se observe beneficioclínico o hasta que el paciente ya no tolere el tratamiento. No serecomienda la escalada de la dosis ni su reducción. Puede que seanecesario el retraso o la suspensión de la dosificación de acuerdo conla seguridad y tolerabilidad individual especialmente en reaccionesadversas inmunorrelacionadas.

Farmacología (11)

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos-T, que se ha visto que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitos-T. El acoplamiento de PD-1 con los ligandos PD-L1 y PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos podrían ser expresados por tumores uotras células en el microambiente tumoral, produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos-T y la secreción de citoquinas.

Nivolumab potencia las respuestas de los linfocitos-Tincluyendo respuestas antitumorales, por medio del bloqueo de PD-1, evitando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2.

Eficacia (12)

Los datos de eficacia de nivolumab en el tratamiento del CCECC, proceden del ensayo clínico CHECKMATE-141 (CA209141). Se trata de un ensayo abierto, aleatorizado, fase III en el que se incluyeron pacientes con CCECC (cavidad oral, orofaringe, hipofaringe, laringe), recurrente o metastásico, estadios III o IV, no susceptible a terapia local con intención curativa y cuyo tumor hubiera presentado progresión o recurrencia en los 6 meses posteriores a la última dosis recibida de quimioterapia con platino (en el contexto de terapia adyuvante, neoadyuvante, en el tumor primario o recurrente o metastásica). Los pacientes debían presentar un estado funcional ≤ 1 según la escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), enfermedad medible (por TAC o resonancia magnética) según criterios RECIST 1.1 y no haber recibido radioterapia con intención curativa o paliativa en las 4 ó 2 semanas previas, respectivamente. Además, en los pacientes con tumor de orofaringe, debía conocerse el estado de la infección por el virus del papiloma humano (VPH) [VPH-16 positivo o VPH-16 negativo].

Se excluyeron del ensayo los pacientes con metástasis cerebrales o leptomeningeas activas, aquellos con carcinoma de nasofaringe, glándulas salivares, carcinoma escamoso de origen desconocido o aquellos cuyo tumor fuese de histología no escamosa. Otros criterios de exclusión fueron: historial de enfermedad autoinmune, inmunosupresión sistémica, infección por VIH, virus de hepatitis C o B o haber sido tratado previamente con otro estimulante de células T.

La variable primaria del estudio fue la supervivencia global (SG) y las variables secundarias la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO), evaluadas estas últimas por el investigador según criterios RECIST 1.1. Como variables exploratorias se incluyeron, entre otras, la duración de la respuesta (DR), evaluada por el investigador según criterios RECIST 1.1, el tiempo hasta la respuesta (TR), la asociación entre la expresión basal de PD-L1 y la eficacia y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Para la evaluación de la CVRS se utilizó el cuestionario de calidad de vida de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORT], QLQ C30, que consta de 30 ítems, dividido en cinco escalas funcionales (física, rol, social, emocional y cognitiva), tres escalas de síntomas (fatiga, náuseas y vómitos) y una escala global de salud y calidad de vida y el módulo específico de cabeza y cuello, QLQ-H&N35. El estado de salud percibido por el paciente se evaluó mediante el cuestionario EQ-5D que comprende cinco dimensiones, movilidad, autocuidado, actividades de la vida cotidiana, dolor/malestar y ansiedad/depresión. También se llevaron a cabo análisis exploratorios post hoc de eficacia atendiendo al estatus VPH-16 (positivo vs. negativo) y a la expresión de PD-L1 (<1%, ≥1%) junto con el estatus VPH-16.

Un total de 361 pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:1 a recibir tratamiento con nivolumab 3 mg/kg administrado cada dos semanas mediante perfusión intravenosa de 60 minutos (n=240) o bien alguna de las siguientes opciones (n=121):

• Cetuximab 400 mg/m²IV dosis única, seguido de 250 mg/m² semanalmente.
• Metotrexato 40-60 mg/m²IV semanalmente.
• Docetaxel 30 mg/m²IV semanalmente (podía aumentarse a 40 mg/m²).

El investigador debía indicar la opción elegida para cada paciente (cetuximab, metotrexato o docetaxel) antes de la aleatorización.

Se permitieron reducciones de dosis en los pacientes que recibieron el tratamiento control pero no en los que recibieron nivolumab. En ambos brazos se permitió retrasar las dosis.

La eficacia se evaluó en la población por intención de tratar (ITT), estratificando en función de si habían recibido tratamiento previo con cetuximab (sí/no).

En cuanto a las características basales, los pacientes incluidos en el ensayo tenían una mediana de edad de 60 años (28; 83), de los que el 5% tenían 75 años o más, siendo mayoritariamente hombres (83%) de raza blanca (83%). El 78% presentaban un estado funcional ECOG de 1 (sólo 4 pacientes ECOG ≥ 2) y el 90% se encontraban en un estadio IV de la enfermedad, siendo la cavidad oral el lugar del tumor primario en cerca del 50% de los casos. Ambas ramas de tratamiento estuvieron bien balanceadas, a excepción de la proporción de pacientes menores de 65 años, que fue un 9% mayor en el grupo de nivolumab, y el porcentaje de fumadores/ex fumadores, con un 80% y 70% respectivamente en los brazos experimental y control.

En los pacientes cuyo tumor primario era de orofaringe, cerca del 26% dieron positivo para el VPH-16. Respecto a los tratamientos previamente recibidos, el 54% de los pacientes habían recibido 2 ó más líneas de tratamiento y el 47% había recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica (el 17% 2 ó más líneas). La mayoría había recibido radioterapia (91%) y cirugía (88%) previas. Todos los pacientes habían recibido terapia con platino, siendo el tiempo hasta progresión desde la última dosis recibida de ≤ 2 meses en el 49% de los casos. Hubo 13 pacientes (3,6%) en los que la progresión se produjo más allá de los 6 meses. Los tratamientos previos más frecuentes en los brazos experimental y control fueron cisplatino (75% en ambos brazos), cetuximab (63% y 60%), carboplatino (54% y 55%), fluorouracilo (50% en ambos brazos), docetaxel (34% y36%) y paclitaxel (28% y 22%).

Los resultados de eficacia de la variable principal procedentes de un análisis intermedio planeado (18 diciembre 2015) cuando se habían producido un 55% de eventos en el brazo de nivolumab, con una mediana de seguimiento de 5,3 meses (0,0; 16,8) en el brazo de nivolumab y 4,6 meses (0,0; 15,2) en el brazo control muestran la superioridad de nivolumab frente a la terapia estándar (HR 0,70 [IC97,73% 0,51; 0,96], p = 0,0101), siendo las medianas de SGrespectivamente de 7,49 meses y 5,06 meses.

Datos actualizados de SG tras un periodo de seguimiento mínimo de 11,4 meses (20 septiembre 2016) muestran resultados similares (HR=0,71[IC95% 0,55-0,90], p =0,0048) (Figura 1), con tasas de supervivencia a los 6, 12 y 18 meses respectivamente, del56,5%, 34% y 21,5% con nivolumab y del 43%, 19,7% y 8,3% en el brazo control.

En el momento del análisis, el 6,8% de los pacientes seguía en tratamiento con nivolumab frente el 0,9% en el brazo control.

Los resultados de SG frente a los distintos tratamientos del brazo control muestran un HR de 0,49 (IC 95% 0,29-0,84), 0,57 (IC 95%0,41-0,78) y 0,92 (IC 95% 0,66-1,29) para cetuximab, metotrexato y docetaxel respectivamente (Figura 2).

En cuanto a la SLP, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el tratamiento experimental y el control (HR 0,87 [IC95% 0,69-1,11]), con medianas de 2,04 meses y2,33 meses respectivamente (Figura 3).

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de SG (CA209141)

La TRO fue de un 13,3% y 5,8% (RC de un 2,5% y 0,8%), con una mediana hasta respuesta de 2,1 meses y 2 meses y una duración de respuesta de 9,7 meses y 4 meses para nivolumab y brazo control respectivamente.

En la tabla 1 se recogen los principales resultados de eficacia.

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de SG por agente (CA209141)

Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier de SLP (CA209141)

El 35% y 38% de los pacientes en los brazos experimental y control recibieron algún tratamiento posterior, de los que un 30% y32% recibieron terapia sistémica. En el brazo de nivolumab los tratamientos más frecuentes fueron cetuximab (10%), paclitaxel (8%), metotrexato (7%) y docetaxel (4%). En el brazo control los más frecuentes fueron cetuximab (8%), pembrolizumab (7%),fluorouracilo (7%) y metotrexato (6%).

En el análisis exploratorio pre-especificado donde se analizó la asociación entre la SG y el nivel de expresión de PD-L1 en las células tumorales se obtuvieron los siguientes resultados: PD-L1 es≥1%, HR 0,53 (IC95% 0,37 - 0,77) y medianas de SG de 8,1 meses y 4,7 meses; PD-L1<1%, HR 0,83 (IC95% 0,54 – 1,29) y medianas de SG de 6,1 meses y 5,5 meses para nivolumab y grupo control respectivamente.

En la figura 4 se recogen los resultados del análisis de subgrupos.

Figura 4. Forest plot de SG por subgrupos de pacientes

Se llevó a cabo un análisis post hoc, para analizar la influencia sobre la eficacia de nivolumab de la expresión de PD-L1, no sólo en el tumor sino también en células inmunes relacionadas con el tumor (TAIC, de sus siglas en inglés) y con la localización de estas células (intratumoral y peritumoral). La expresión abundante de TAIC+PD- L1 o su presencia intratumoral parece asociarse con una mayor eficacia de nivolumab vs. el tratamiento control.

El HR de SG para los sujetos VPH-positivos fue de 0,56 (IC95%0,32-0,99) y en los que eran VPH-negativos de 0,73 (IC95% 0,42-1,25). En una actualización posterior de los datos de eficacia en función del estado de VPH, los HR de SG sugieren un mayorbeneficio con nivolumab (0,63 [IC 95% 0,38-1,04], 0,64 [IC 95%0,40-1,03] y 0,78 [IC 95% 0,55-1,10] para VPH-positivo, VPH- negativo y VPH-desconocido, respectivamente).

Se realizó otro análisis post hoc de la SG en función de la expresión de PD-L1 (≥ 1%, < 1%) y del estatus de la infección por VPH-16 (positivo, negativo). En todos los subgrupos analizados, nivolumab parece mostrar una mayor eficacia que el tratamiento elegido por el investigador (con HR entre 0,43 y 0,59), excepto en el grupo de pacientes con PD-L1 < 1% y en los que el estado de la infección por VPH-16 era desconocido (HR 1,43 [IC 95% 0,72-2,88]).

Resultados de calidad de vida evaluados a las semanas 9 y 15 desde la aleatorización indican que los pacientes tratados con nivolumab estabilizan o presentan una leve mejoría en diferentes parámetros que evalúan dicha calidad a diferencia del grupo control donde se observa un empeoramiento significativo (13).

Tabla 1. Resultados de eficacia del ensayo CA209141

	Nivolumab (n= 240)	Elección del investigador (n= 121)
Supervivencia global
Eventos, n (%)	184 (76,7)	105 (86,8)
Hazard (IC 95%)a	0,71 (0,55; 0,90)
valor-pb	0,0048
Mediana, meses (IC 95%)	7,72 (5,68; 8,77)	5,06 (4,04; 6,24)
Tasa a a los 6 meses (IC 95%)	56,5 (49,9; 62,5)	43 (34; 51,7)
Tasa a los 12 meses (IC 95%)	34,0 (28,5; 40,1)	19,7 (13,0; 27,3)
Tasa a los 18 meses (IC 95%)	21,5 (16,2; 27,4)	8,3 (3,6; 15,7)
Supervivencia libre de progresión
Eventos, n (%)	204 (86,0)	104 (86,0)
Hazard ratio (IC 95%)	0,87 (0,69; 1,11)
valor-p	0,2597
Mediana meses (IC 95%)	2,04 (1,91; 2,14)	2,33 (1,97; 3,12)
Tasa a los 6 meses (IC 95%)	21 (15,9; 26,6)	11,1 (5,9; 18,3)
Tasa a los 12 meses (IC 95%)	9,5 (6,0; 13,9)	2,5 (0,5; 7,8)
Respuesta objetiva confirmadac
n (%)	32 (13,3)	7 (5,8)
IC 95%	(9,3; 18,3)	(2,4; 11,6)
Respuesta completa, n (%)	6 (2,5)	1 (0,8)
Respuesta parcial, n (%)	26 (10,8)	6 (5,0)
Enfermedad estable, n (%)	55 (22)	43 (35,5)
Odds ratio (IC 95%)	2,49 (1,07; 5,82)
Tiempo hasta la respuesta
Mediana, meses (rango)	2,1 (1,8; 7,4)	2 (1,9; 4,6)
Duración de la respuesta
Mediana, meses (IC 95%)	9,7 (2,8; 20,3+)	4,0 (1,5+; 8,5+)
Supervivencia global según expresión de PD-L1
PD-L1 ≥ 1%
Eventos, n (número de sujetos)	66 (88)	55 (61)
HR (IC 95%)	0,53 (0,37; 0,77)
Mediana, meses (IC 95%)	8,1 (6,5; 9,5)	4,7 (3,8; 6,2)
PD-L1 < 1%
Eventos, n (número de sujetos)	56 (73)	32 (38)
HR (IC 95%)	0,83 (0,54; 1,29)
Mediana, meses (IC 95%)	6,1 (4,4; 10)	5,5 (3,7; 8,5)
PD-L1 no cuantificable
Eventos, n (número de sujetos)	62 (79)	18 (22)
HR (IC 95%)	0,90 (0,53; 1,52)
Mediana, meses (IC 95%)	7,8 (3,8; 9,7)	5,8 (3,6; 8,9)
a. Nivolumab vs elección del investigador. Derivado de un modelo de riesgo proporcional estratificado. b. Basado en una prueba de Long-rank estratificada en función del tratamiento previo con cetuximab (sí, no); el correspondiente nivel de significación O'Brien-Fleming que limita la eficacia es 0,0227. c. En el grupo de nivolumab hubo dos pacientes con respuesta completa y siete pacientes con respuesta parcial que tenían una expresión de PD-L1 < 1%. Abreviaturas: IC = intervalo de confianza.

Seguridad (12)

Los datos de seguridad de nivolumab en el tratamiento de CCCse basan en los datos recogidos de 347 pacientes (236 en el brazo denivolumab y 111 en el brazo control) que participaron en el ensayoclínico CA209141.

Los datos de seguridad proceden de la actualización realizada afecha 20 de septiembre de 2016, con un seguimiento mínimo de 11,4meses.

La mediana de duración del tratamiento con nivolumab en elensayo CA209141 fue de 1,9 meses (0; 16+), inferior a la de otrosensayos clínicos en los que ha sido evaluado (melanoma, CNMP oCCR). La mediana de dosis recibidas fue de 5 (1; 34).

Se describieron efectos adversos (EA) relacionados con eltratamiento en el 61,9% de participantes del grupo de nivolumab yen el 79,3 % del grupo control. Los EA más frecuentes connivolumab fueron: fatiga (15,7%), náuseas (9,3%), diarrea (8,5%),erupción cutánea (8,1%), prurito (8,1%), disminución del apetito(8,1%) y anemia (5,1%). Los EA relacionados con el fármaco de grado 3-4 se notificaron en un 15,3% en el grupo de nivolumab y enun 36 % en el grupo control. Los EA grado 3-4 más frecuentesfueron la fatiga (2,1%) y la anemia (1,3%) en el grupo de nivolumab,y la neutropenia en el grupo de las terapias estándar.

Respecto a los eventos adversos graves (SAEs) relacionados con el tratamiento, se notificaron en un 7,2% en el brazo experimental y en un 15,3% en el brazo control. En el grupo de nivolumab la neumonitis fue el único SAEs registrado en dos pacientes (0,8%).

Durante el ensayo clínico, se notificaron tres muertes atribuidas por el investigador a la toxicidad del fármaco, dos en la rama de nivolumab (neumonitis grado 3 e hipercalcemia grado 5), y una en la rama control en tratamiento con docetaxel (neumonía grado 5). El resto de muertes estuvieron relacionadas mayoritariamente con la progresión de la enfermedad (64% y 78,4% en los brazos experimental y control respectivamente).

En cuanto a los EA de especial interés (gastrointestinales, endocrinos, hepáticos, pulmonares, renales o cutáneos), los más frecuentes relacionados con el tratamiento con nivolumab fueron los EA cutáneos (16,9%), principalmente prurito y erupción cutánea, endocrinos (9,3%), entre ellos hipotiroidismo, y los gastrointestinales (8,5%). La mayoría fueron de grado 1-2, manejables y se resolvieron con la administración de medicamentos inmunomoduladores (generalmente corticoides).

La frecuencia de EA de cualquier causa que provocaron un abandono del tratamiento fue similar en ambos grupos (23,3 % vs.22,5 %), siendo del 3,8% en el grupo de nivolumab y del 9% en el grupo control los abandonos debidos a EA relacionados con eltratamiento.

Con respecto a la inmunogenicidad, la incidencia de anticuerpos anti-fármaco era baja (8,8%) y no parece tener efecto sobre la seguridad de nivolumab.

En términos generales, el perfil de seguridad de nivolumab en el tratamiento del CCR es congruente con la experiencia previa de nivolumab en otras indicaciones (los EA más frecuentes (1 paciente de cada 10) son cansancio, diarrea, náuseas, erupción cutánea y prurito de intensidad leve o moderada en su mayoría).

No existen datos de seguridad en población pediátrica, ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática, embarazadas o en periodo de lactancia.

DISCUSIÓN

Los pacientes con CCECC recurrente o metastásico tienen un pronóstico pobre, estimándose una tasa de supervivencia al año de 5-33% (SG media de 6-9 meses). En estos pacientes, una de las primeras opciones de tratamiento consiste en la combinación de unplatino (cisplatino o carboplatino) con otros agentes, como cetuximab y 5-fluorouracilo, que han demostrado alcanzar tasas de respuesta del 36% con una mediana de SG de 10 meses (6, 8, 14).

El pronóstico es aún más desfavorable para aquellos pacientes que progresan durante o tras el tratamiento de primera línea, en los que las medianas de supervivencia se sitúan en torno a los 5-6 meses (15).

Las opciones de tratamiento para estos pacientes son limitadas y la elección de una u otra alternativa va a venir marcada en gran parte por el estado funcional del paciente (8) y consistirá, en muchos casos, en la administración del mejor tratamiento de soporte. Hasta el momento, no existe en Europa ningún fármaco autorizado específicamente para el tratamiento del CCECC tras fracaso al tratamiento con platino. En la práctica, entre los agentes más utilizados se incluyen metotrexato, paclitaxel, docetaxel o cetuximab, todos ellos administrados en monoterapia.

Metotrexato ha conseguido medianas de SG de 6,7 y 6,8 meses en dos ensayos fase III, con tasas de respuesta del 3,9% y 6% (16,17). Paclitaxel, administrado semanalmente, consiguió una tasa de respuesta parcial del 43% y una mediana de SG de 8,5 meses en un ensayo fase II en pacientes con CCECC metastásico resistentes al tratamiento con platino (18). La tasa de respuesta global alcanzada con la administración semanal de docetaxel oscila entre el 7% y el13%, con unas medianas de SG de 3,9 y 6,9 meses (19, 20). Cetuximab, un anticuerpo monoclonal dirigido frente el receptor delfactor de crecimiento del endotelio vascular (EGFR), demostró en unensayo fase II (n=103), una tasa de respuesta global del 13% y una mediana de SG de 5,9 meses (21).

Nivolumab ha sido autorizado en el tratamiento del CCECC tras demostrar superioridad frente a los esquemas de tratamiento elegidos por el investigador que constituían el brazo control (metotrexato, docetaxel y cetuximab). Nivolumab consiguió una mejora estadísticamente significativa (HR 0,71 [IC 95% 0,55-0,90]) en la SG con un incremento en la mediana de SG de 2,66 meses y una tasa de supervivencia a los 12 meses del 34%, superior a la alcanzada en el brazo control (19,7%) (12). Este aumento, aunque modesto, podría considerarse relevante teniendo en cuenta el contexto en el que nos encontramos y las escasas opciones terapéuticas que tienen estos pacientes.El beneficio con nivolumab se observa a partir de los tres meses, momento en que las curvas de supervivencia se separan (ver figura1). Esto parece indicar que los pacientes con pronóstico muy desfavorable (aproximadamente supervivencia menor de 3 meses) podrían no obtener beneficio adicional con nivolumab. Durante este periodo inicial, el número de eventos registrados en ambos brazos de tratamiento es similar (28,5% vs. 26%, brazos experimental y controlrespectivamente).

Al comparar de manera individual la eficacia de nivolumab frente a cada uno de los esquemas de tratamiento posibles, el beneficio se mantiene a favor de nivolumab en todos los casos. Sin embargo, las diferencias observadas en términos de SG no alcanzaron la significación estadística en la comparación frente a docetaxel (HR 0,92 [IC95% 0,66-1,29]). En los primeros cuatro meses de tratamiento el número de muertes entre los tratados con nivolumab fue superior al observado con docetaxel, tal y como indican las curvas de supervivencia (ver figura 2), algo también observado en melanoma y CNMP no escamoso. El retraso en el inicio de acción de nivolumab, asociado a ciertos factores de mal pronóstico (estado funcional ECOG> 0, progresión rápida de la enfermedad o alta carga tumoral) podrían, en cierta medida explicar este hecho.

Las tasas de respuesta alcanzadas con nivolumab también fueron superiores a las alcanzadas en el brazo control (13,3% vs. 5,8%), con un 2,5% de respuestas completas. No se observaron, sin embargo, diferencias estadísticamente significativas en la SLP (HR 0,87 [IC95% 0,69-1,11], aunque a partir de los cuatro meses las curvas de SLP se separan y se mantienen separadas a lo largo del ensayo, fenómeno ya observado en otros ensayos clínicos con nivolumab.

Una limitación de este ensayo podría ser su diseño abierto, que podría afectar a variables menos robustas como son la SLP o la TRO. Este diseño no es infrecuente en ensayos de estas características, donde las marcadas diferencias en toxicidad de los tratamientos utilizados hacen difícil un enmascaramiento. No obstante, disponer de una variable principal robusta, como es la SG, hace que los resultados cobren validez.

En cuanto a las características de la población del estudio, cabe señalar que el número de pacientes con un estado funcional ≥ 2 (1%) y aquellos de 75 años o más (5%) era muy reducido, por lo que los datos de eficacia y seguridad en estos subgrupos son limitados. Tampoco se incluyeron en el ensayo pacientes con metástasis cerebrales o leptomeningeas activas ni aquellos con carcinoma de nasofaringe, glándulas salivares, carcinoma escamoso de origen desconocido o los que presentaran un tumor de histología no escamosa.

En general, los resultados del análisis preespecificado de subgrupos fueron similares a los obtenidos para la población global, si bien, existen algunos subgrupos en los que el beneficio, en términos de eficacia, obtenido con nivolumab parece más limitado. En el subgrupo de pacientes de Europa (n=171) no se observa un beneficio claro con nivolumab en SG e incluso el beneficio parece inclinarse a favor del brazo control (HR 1,27 [IC95% 0,90-1,78] en lo que a SLP se refiere. Sin embargo, el elevado número de subgrupos analizados – que aumenta la probabilidad de encontrar relaciones espúreas- y la falta de plausibilidad biológica que apoye dicho resultado, impiden sacar conclusiones al respecto.

El análisis de subgrupos en relación a los posibles tratamientos recibidos en el brazo control, confirma el beneficio en eficacia (SG) de nivolumab frente a cetuximab (HR=0,49; IC95% 0,29-0,84) y metotrexato (HR=0,57; IC95% 0,41-0,78), pero no frente a docetaxel (HR=0,92; IC95% 0,66-1,29). Hay que tener en cuenta que, aunque esta información proviene de un análisis de subgrupos, podría resultar de importancia en el posicionamiento, ya que estos tratamientos podrían ser opciones terapéuticas posibles en práctica clínica para estos pacientes e incluso hubieran podido justificar la inclusión de distintas ramas de tratamiento en el estudio.

El beneficio de nivolumab también podría ser inferior en los pacientes previamente tratados con cetuximab (n=221). El tratamiento previo o no con cetuximab fue un criterio de estratificación del estudio y además, podría existir cierta plausibilidad biológica para este hallazgo, ya que la resistencia a cetuximab por medio de una mutación RAS pudiera desinhibir la vía de señalización y control relacionada con el EGFR, haciendo más agresivo al tumor, por lo que nivolumab podría ser menos eficaz en estos pacientes. No obstante, la dudosa interacción y el elevado número de factores analizados hacen que la diferencia de efecto pueda deberse al azar, y resultar de nula aplicabilidad. Por otro lado, los pacientes que expresan PD-L1 ≥ 1% son los que parecen obtener un mayor beneficio de la inmunoterapia con nivolumab (HR 0,53 [IC 95% 0,37-0,77] comparado con el subgrupo de pacientes en que la expresión es < 1% (HR 0,83 [IC 95%0,54-1,29]) tal y como ya se ha visto en otros ensayos clínicos con nivolumab en otros tumores, como CNMP no escamoso o melanoma donde el nivel de expresión de PD-L1 en la célula tumoral pudiera ser un factor predictivo de eficacia de nivolumab. Sin embargo, no existe significación estadística en base a la p de interacción por lo que no es posible descartar que esas diferencias puedan ser debidas al azar, lo que dificulta la posibilidad de extraer conclusiones al respecto. Lo mismo ocurre en el análisis según status de VPH-16.

El ensayo pivotal CHECKMATE-141 (CA209141) muestra superioridad de nivolumab frente a la terapia estándar (metotrexato, docetaxel y cetuximab) en términos de SG y TRO, aunque no en SLP. En los criterios de inclusión se especifica que los pacientes debían presentar progresión durante el tratamiento o en los 6 meses posteriores (es decir, pacientes refractarios a platino). Son pacientes con mal pronóstico y con escasas alternativas de tratamiento, ya que no serían candidatos a recibir retratamiento con dobletes con platino o con platino/5FU/cetuximab, que aporta varios meses más de supervivencia, a diferencia de los pacientes no refractarios.

Desde el punto de vista de la seguridad y tolerabilidad, nivolumab presenta un perfil más favorable que el tratamiento elegido por el investigador. El número de EA observados con nivolumab fue menor que en el brazo control (62% vs. 72%), siendo los más frecuentes fatiga, náuseas y diarrea. La gravedad de los EA registrados fue también menor en el brazo de nivolumab (7% vs. 15%).

CONCLUSIÓN

Nivolumab ha demostrado una mejora en la mediana de SG de2,66 meses (HR 0,71 [IC 95% 0,55-0,90] y una TRO del 13% frente al 5,8% con la opción de tratamiento seleccionada por elinvestigador (metotrexato, docetaxel, cetuximab) en pacientes con CCECC recurrente o metastásico refractario, es decir, que han progresado durante el tratamiento o en menos de 6 meses tras el último ciclo con platino. Las diferencias observadas en SLP no fueron estadísticamente significativas (HR 0,87 [IC 95% 0,69-1,11]. Este resultado se considera relevante, aunque modesto. El beneficio se confirma frente a metotrexato y cetuximab, pero existen dudas frente a docetaxel, si bien la potencia estadística es insuficiente para comprobarlo.

Nivolumab presenta un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable y más favorable que el brazo control (metotrexato, cetuximab y, particularmente, más que docetaxel).

Teniendo en cuenta los resultados de eficacia y seguridad, nivolumab sería una opción de tratamiento a considerar en pacientesque han progresado durante el tratamiento con platino o durante los que han progresado durante el tratamiento con platino o durante los6 meses posteriores. Antes de iniciar el tratamiento, los médicosprescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efectode nivolumab en pacientes con características de peor pronóstico y/oenfermedad agresiva. En el cáncer de cabeza y cuello, se haobservado un mayor número de muertes durante los 3 primerosmeses en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel,siendo los factores asociados a muertes tempranas el estadofuncional (ECOG >0), la enfermedad de progresión rápida duranteun tratamiento previo con platino y la alta carga tumoral. Eltratamiento con nivolumab se mantendrá hasta progresiónradiológica confirmada o clínica o hasta toxicidad inaceptable.

Así mismo, y tal y como ya se ha observado en otros tumores, elbeneficio de nivolumab podría ser menor en los pacientes con unabaja o nula expresión de PD-L1 (<1%). Sin embargo, teniendo encuenta los resultados del análisis de subgrupos, se desconoce en quémedida dichos resultados podrían ser fruto del azar, por lo que no esposible, por el momento, extraer conclusiones al respecto.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Una vez realizado el análisis económico, incluyendo análisis coste-efectividad y de impacto presupuestario, no se considera necesario modificar el posicionamiento de nivolumab en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello.

REFERENCIAS

1. World Health Organization Classification of Tumours.Pathology and Genetics of Head and Neck Tumours. Editadopor: Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D. Lyon, 2005.
2. Mesía R, Pastor M, Grau J.J, Del Barc E. SEOM clinicalguidelines for the treatment of head and neck cancer (HNC) ClinTransl Oncol (2013) 15:1018–1024.
3. Sociedad Española de Oncología Médica. Tumores de cabeza ycuello. Disponible en: http://www.seom.org/es/info-sobre-elcancer/orl?start=1#content (Acceso mayo 2017)
4. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S,Coebergh JW et al. Cancer incidence and mortality patterns inEurope: Estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013;49(6):1374-403.
5. Gatta G, Botta L, Sánchez MJ, Anderson LA, Pierannunzio D.Prognoses and improvement for head and neck cancersdiagnosed in Europe in early 2000s: The EUROCARE-5population-based study. Eur J Cancer. 2015 Sep 6. pii: S0959-8049(15)00749-2.
6. Grégoire V, Lefebvre J.L, Licitra L, Felip E. Squamous cellcarcinoma of the head and neck: EHNS–ESMO–ESTROClinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Annals of Oncology (2010) 21 (Supplement 5): v184–v186.
7. Argiris A, Karamouzis MV, Raben D, Ferris RL. Head and neckcancer. Lancet. 2008; 371(9625):1695-709.
8. National Comprehensive Cancer Network Clinical PracticeGuidelines in Oncology. Head and Neck Cancers: Veryadvanced Head and Neck Cancer. Versión 1. 2017. Disponibleen: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/headand-neck.pdf (Acceso mayo 2017)
9. Zhang X, Yang H, Lee JJ, Kim E, Lippman SM et al. MicroRNArelatedgenetic variations as predictors for risk of second primarytumor and/or recurrence in patients with early-stage head and neckcancer. Carcinogenesis. 2010; 31(12):2118-23.
10. Sacco AG, Cohen EE. Current Treatment Options for Recurrentor Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. J ClinOncol. 2015; 33(29):3305-13.
11. Ficha Técnica de Opdivo® (nivolumab). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003985/WC500189765.pdf.
12. European Public Assessment Report de Opdivo® (nivolumab).Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report__Variation/human/003985/WC500229517.pdf.
13. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, Guigay J, Colevas AD,Licitra L et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-CellCarcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med.2016;375(19):1856-1867.
14. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A et al.Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neckcancer. N Engl J Med. 2008; 359(11):1116-27.
15. Argiris A, Harrington KJ, Tahara M, Schulten J, Chomette P etal. Evidence-Based Treatment Options in Recurrent and/orMetastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck.Front Oncol. 2017; 7:72.
16. Stewart JS, Cohen EE, Licitra L, Van Herpen CM, KhorprasertC et al. Phase III study of gefitinib compared with intravenousmethotrexate for recurrent squamous cell carcinoma of the headand neck. J Clin Oncol. 2009; 27(11):1864-71.
17. Machiels JP, Haddad RI, Fayette J, Licitra LF, Tahara M.Afatinib versus methotrexate as second line treatment in patientswith recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of thehead and neck progressing on or after platinum-based therapy(LUX-Head & Neck 1): an open-label, randomised phase 3 trial.Lancet Oncol. 2015; 16(5):583-94.
18. Grau JJ, Caballero M, Verger E, Monzó M, Blanch JL. Weeklypaclitaxel for plain-resistant stage IV head and neck cancerpatients. Acta Otolaryngol. 2009; 129(11):1294-9.
19. Cho BC, Keum KC, Shin SJ, Choi HJ, Lee YJ, Kim SH, Choi EC,Kim JH. Weekly docetaxel in patients with platinum-refractorymetastatic or recurrent squamous cell carcinoma of the head andneck. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 65(1):27-32.
20. Specenier P, Rasschaert M, Vroman P, Van den Brande J, DyckJ et al. Weekly docetaxel in patients with recurrent and/ormetastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Am JClin Oncol. 2011; 34(5):472-7.
21. Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, Koralewski P, Diaz-Rubio E etal. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study toevaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agentin patients with recurrent and/or metastatic squamous cellcarcinoma of the head and neck who failed to respond toplatinum-based therapy. J Clin Oncol. 2007; 25(16):2171-7

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

Centro de Información Farmacoterapéutica del Servizo Galego de Saúde

Comunidad Autónoma de Andalucía

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Española de Oncología Médica, la Sociedad Española de Farmacología Clínica, la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria y el Grupo Español de Pacientes con Cáncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

^† Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 12 de septiembre de 2017.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
[email protected] Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.