Subgrupo L01 ? Agentes antineoplásicos
Informe de Posicionamiento Terapéutico de nivolumab (Opdivo®) en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de nivolumab (Opdivo¬ģ) en el tratamiento de c√°ncer de cabeza y cuello

IPT, 18/2018. V1

Fecha de publicación: 31 de mayo de 2018†

El c√°ncer de cabeza y cuello (CCC) engloba las neoplasiaslocalizadas en la cavidad nasal, senos paranasales, nasofaringe,hipofaringe, laringe, tr√°quea, cavidad oral, orofaringe, gl√°ndulassalivales, tumores odontog√©nicos, o√≠do y tumores del sistemaparaganglionar (1). Representan aproximadamente el 5% de c√°ncer enel adulto, siendo el carcinoma de c√©lulas escamosas el m√°s frecuente,constituyendo el 90% de todos los casos (2).El CCC es m√°s frecuente en hombres, si bien la incidencia est√°aumentando en mujeres debido al incremento en el h√°bito tab√°quico.La edad media de aparici√≥n se sit√ļa por encima de los 50 a√Īos, aunquelos tumores de nasofaringe y gl√°ndulas salivares pueden aparecer antes(3).

En Espa√Īa, se estim√≥, en el a√Īo 2012, una incidencia ajustada poredad de 33 casos/100.000/a√Īo (siendo de 16,8/100.000 en hombres yde 4,2/100.000 en mujeres), con una tasa de mortalidad de 11,7casos/100.000/a√Īo (2,4).

Se calcula que la tasa de supervivencia al a√Īo en Europa es del69% y a los 5 a√Īos del 40% en adultos, aunque su pron√≥stico dependede m√ļltiples factores (5,6). Si se diagnostica en estadios iniciales,existe una alta probabilidad de cura, pero habitualmente, dos tercios delos pacientes son diagnosticados en estadios localmente avanzados (7).La presencia de met√°stasis al inicio es poco frecuente, no superando el10%.

Los principales factores de riesgo relacionados con el CCC son elconsumo de tabaco y alcohol. También se ha relacionado con lainfección del virus del papiloma humano subtipo 16 (VPH-16), en elcaso de CCC de orofaringe (8), constituyendo un factor pronóstico.

El tratamiento del c√°ncer de c√©lulas escamosas de cabeza y cuello(CCECC) depende, entre otras cosas, de la localizaci√≥n del tumorprimario y de la extensi√≥n (6). En l√≠nea general, en los estadiosiniciales de la enfermedad (estadios I y II) se realiza resecci√≥nquir√ļrgica o radioterapia. El tratamiento de la enfermedad localmenteavanzada conlleva un abordaje multidisciplinar, en el que la cirug√≠a, laradioterapia y la quimioterapia, tienen un papel vital y complementario(7). Las combinaciones posibles incluyen la resecci√≥n quir√ļrgicaseguido de radioterapia, combinado o no con quimioterapia en funci√≥ndel riesgo de recurrencia; tratamiento conservador con quimioterapia yradioterapia concomitantes o terapia secuencial (quimioterapia deinducci√≥n seguido de quimioterapia/radioterapia concurrente) si no esposible realizar la resecci√≥n quir√ļrgica (2).

Alrededor del 10-20% de los pacientes en estadios iniciales de laenfermedad y el 50% en enfermedad localmente avanzada presentanrecaídas a nivel locorregional o a distancia (7, 9). En los pacientes conCCECC recurrente o metastásico, no candidatos a cirugía y/oradioterapia, el tratamiento paliativo con terapia sistémica constituye el estándar de tratamiento. Los esquemas basados en platino (carboplatino o cisplatino) son la primera opción de tratamiento en la mayoría de los casos (10).

Sin embargo, en aquellos pacientes que progresan durante o tras el tratamiento con platino, las opciones son m√°s limitadas y no existe actualmente un est√°ndar de tratamiento definido. Entre los agentes m√°s utilizados se encuentran cetuximab, metotrexato o taxanos (paclitaxel o docetaxel) administrados en monoterapia.

NIVOLUMAB (OPDIVO¬ģ) (11)

Nivolumab en monoterapia está indicado en adultos en eltratamiento de cáncer de células escamosas de cabeza y cuello(CCECC) que progresen durante o después del tratamiento basado enplatino.

Nivolumab también está indicado en el tratamiento en adultos delmelanoma (sólo o en combinación con ipilimumab), el cáncer nomicrocítico de pulmón (CNMP) localmente avanzado o metastásico, elcarcinoma de células renales (CCR) avanzado y en el linfoma deHodgkin clásico en recaída o refractario.

Nivolumab se presenta como un concentrado de 10 mg/ml parasolución para perfusión en viales de 4 ml y 10 ml. La dosisrecomendada de nivolumab es de 3 mg/kg administrado por víaintravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas.

El tratamiento se debe prolongar mientras se observe beneficioclínico o hasta que el paciente ya no tolere el tratamiento. No serecomienda la escalada de la dosis ni su reducción. Puede que seanecesario el retraso o la suspensión de la dosificación de acuerdo conla seguridad y tolerabilidad individual especialmente en reaccionesadversas inmunorrelacionadas.

Farmacología (11)

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos-T, que se ha visto que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitos-T. El acoplamiento de PD-1 con los ligandos PD-L1 y PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos podrían ser expresados por tumores uotras células en el microambiente tumoral, produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos-T y la secreción de citoquinas.

Nivolumab potencia las respuestas de los linfocitos-Tincluyendo respuestas antitumorales, por medio del bloqueo de PD-1, evitando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2.

Eficacia (12)

Los datos de eficacia de nivolumab en el tratamiento del CCECC, proceden del ensayo cl√≠nico CHECKMATE-141 (CA209141). Se trata de un ensayo abierto, aleatorizado, fase III en el que se incluyeron pacientes con CCECC (cavidad oral, orofaringe, hipofaringe, laringe), recurrente o metast√°sico, estadios III o IV, no susceptible a terapia local con intenci√≥n curativa y cuyo tumor hubiera presentado progresi√≥n o recurrencia en los 6 meses posteriores a la √ļltima dosis recibida de quimioterapia con platino (en el contexto de terapia adyuvante, neoadyuvante, en el tumor primario o recurrente o metast√°sica). Los pacientes deb√≠an presentar un estado funcional ‚ȧ 1 seg√ļn la escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), enfermedad medible (por TAC o resonancia magn√©tica) seg√ļn criterios RECIST 1.1 y no haber recibido radioterapia con intenci√≥n curativa o paliativa en las 4 √≥ 2 semanas previas, respectivamente. Adem√°s, en los pacientes con tumor de orofaringe, deb√≠a conocerse el estado de la infecci√≥n por el virus del papiloma humano (VPH) [VPH-16 positivo o VPH-16 negativo].

Se excluyeron del ensayo los pacientes con metástasis cerebrales o leptomeningeas activas, aquellos con carcinoma de nasofaringe, glándulas salivares, carcinoma escamoso de origen desconocido o aquellos cuyo tumor fuese de histología no escamosa. Otros criterios de exclusión fueron: historial de enfermedad autoinmune, inmunosupresión sistémica, infección por VIH, virus de hepatitis C o B o haber sido tratado previamente con otro estimulante de células T.

La variable primaria del estudio fue la supervivencia global (SG) y las variables secundarias la supervivencia libre de progresi√≥n (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO), evaluadas estas √ļltimas por el investigador seg√ļn criterios RECIST 1.1. Como variables exploratorias se incluyeron, entre otras, la duraci√≥n de la respuesta (DR), evaluada por el investigador seg√ļn criterios RECIST 1.1, el tiempo hasta la respuesta (TR), la asociaci√≥n entre la expresi√≥n basal de PD-L1 y la eficacia y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Para la evaluaci√≥n de la CVRS se utiliz√≥ el cuestionario de calidad de vida de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORT], QLQ C30, que consta de 30 √≠tems, dividido en cinco escalas funcionales (f√≠sica, rol, social, emocional y cognitiva), tres escalas de s√≠ntomas (fatiga, n√°useas y v√≥mitos) y una escala global de salud y calidad de vida y el m√≥dulo espec√≠fico de cabeza y cuello, QLQ-H&N35. El estado de salud percibido por el paciente se evalu√≥ mediante el cuestionario EQ-5D que comprende cinco dimensiones, movilidad, autocuidado, actividades de la vida cotidiana, dolor/malestar y ansiedad/depresi√≥n. Tambi√©n se llevaron a cabo an√°lisis exploratorios post hoc de eficacia atendiendo al estatus VPH-16 (positivo vs. negativo) y a la expresi√≥n de PD-L1 (<1%, ‚Č•1%) junto con el estatus VPH-16.

Un total de 361 pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:1 a recibir tratamiento con nivolumab 3 mg/kg administrado cada dos semanas mediante perfusión intravenosa de 60 minutos (n=240) o bien alguna de las siguientes opciones (n=121):

  • Cetuximab 400 mg/m2IV dosis √ļnica, seguido de 250 mg/m2 semanalmente.
  • Metotrexato 40-60 mg/m2IV semanalmente.
  • Docetaxel 30 mg/m2IV semanalmente (pod√≠a aumentarse a 40 mg/m2).

El investigador debía indicar la opción elegida para cada paciente (cetuximab, metotrexato o docetaxel) antes de la aleatorización.

Se permitieron reducciones de dosis en los pacientes que recibieron el tratamiento control pero no en los que recibieron nivolumab. En ambos brazos se permitió retrasar las dosis.

La eficacia se evaluó en la población por intención de tratar (ITT), estratificando en función de si habían recibido tratamiento previo con cetuximab (sí/no).

En cuanto a las caracter√≠sticas basales, los pacientes incluidos en el ensayo ten√≠an una mediana de edad de 60 a√Īos (28; 83), de los que el 5% ten√≠an 75 a√Īos o m√°s, siendo mayoritariamente hombres (83%) de raza blanca (83%). El 78% presentaban un estado funcional ECOG de 1 (s√≥lo 4 pacientes ECOG ‚Č• 2) y el 90% se encontraban en un estadio IV de la enfermedad, siendo la cavidad oral el lugar del tumor primario en cerca del 50% de los casos. Ambas ramas de tratamiento estuvieron bien balanceadas, a excepci√≥n de la proporci√≥n de pacientes menores de 65 a√Īos, que fue un 9% mayor en el grupo de nivolumab, y el porcentaje de fumadores/ex fumadores, con un 80% y 70% respectivamente en los brazos experimental y control.

En los pacientes cuyo tumor primario era de orofaringe, cerca del 26% dieron positivo para el VPH-16. Respecto a los tratamientos previamente recibidos, el 54% de los pacientes hab√≠an recibido 2 √≥ m√°s l√≠neas de tratamiento y el 47% hab√≠a recibido tratamiento previo para la enfermedad metast√°sica (el 17% 2 √≥ m√°s l√≠neas). La mayor√≠a hab√≠a recibido radioterapia (91%) y cirug√≠a (88%) previas. Todos los pacientes hab√≠an recibido terapia con platino, siendo el tiempo hasta progresi√≥n desde la √ļltima dosis recibida de ‚ȧ 2 meses en el 49% de los casos. Hubo 13 pacientes (3,6%) en los que la progresi√≥n se produjo m√°s all√° de los 6 meses. Los tratamientos previos m√°s frecuentes en los brazos experimental y control fueron cisplatino (75% en ambos brazos), cetuximab (63% y 60%), carboplatino (54% y 55%), fluorouracilo (50% en ambos brazos), docetaxel (34% y36%) y paclitaxel (28% y 22%).

Los resultados de eficacia de la variable principal procedentes de un análisis intermedio planeado (18 diciembre 2015) cuando se habían producido un 55% de eventos en el brazo de nivolumab, con una mediana de seguimiento de 5,3 meses (0,0; 16,8) en el brazo de nivolumab y 4,6 meses (0,0; 15,2) en el brazo control muestran la superioridad de nivolumab frente a la terapia estándar (HR 0,70 [IC97,73% 0,51; 0,96], p = 0,0101), siendo las medianas de SGrespectivamente de 7,49 meses y 5,06 meses.

Datos actualizados de SG tras un periodo de seguimiento mínimo de 11,4 meses (20 septiembre 2016) muestran resultados similares (HR=0,71[IC95% 0,55-0,90], p =0,0048) (Figura 1), con tasas de supervivencia a los 6, 12 y 18 meses respectivamente, del56,5%, 34% y 21,5% con nivolumab y del 43%, 19,7% y 8,3% en el brazo control.

En el momento del análisis, el 6,8% de los pacientes seguía en tratamiento con nivolumab frente el 0,9% en el brazo control.

Los resultados de SG frente a los distintos tratamientos del brazo control muestran un HR de 0,49 (IC 95% 0,29-0,84), 0,57 (IC 95%0,41-0,78) y 0,92 (IC 95% 0,66-1,29) para cetuximab, metotrexato y docetaxel respectivamente (Figura 2).

En cuanto a la SLP, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el tratamiento experimental y el control (HR 0,87 [IC95% 0,69-1,11]), con medianas de 2,04 meses y2,33 meses respectivamente (Figura 3).

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de SG (CA209141)

La TRO fue de un 13,3% y 5,8% (RC de un 2,5% y 0,8%), con una mediana hasta respuesta de 2,1 meses y 2 meses y una duración de respuesta de 9,7 meses y 4 meses para nivolumab y brazo control respectivamente.

En la tabla 1 se recogen los principales resultados de eficacia.

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de SG por agente (CA209141)

Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier de SLP (CA209141)

El 35% y 38% de los pacientes en los brazos experimental y control recibieron alg√ļn tratamiento posterior, de los que un 30% y32% recibieron terapia sist√©mica. En el brazo de nivolumab los tratamientos m√°s frecuentes fueron cetuximab (10%), paclitaxel (8%), metotrexato (7%) y docetaxel (4%). En el brazo control los m√°s frecuentes fueron cetuximab (8%), pembrolizumab (7%),fluorouracilo (7%) y metotrexato (6%).

En el an√°lisis exploratorio pre-especificado donde se analiz√≥ la asociaci√≥n entre la SG y el nivel de expresi√≥n de PD-L1 en las c√©lulas tumorales se obtuvieron los siguientes resultados: PD-L1 es‚Č•1%, HR 0,53 (IC95% 0,37 - 0,77) y medianas de SG de 8,1 meses y 4,7 meses; PD-L1<1%, HR 0,83 (IC95% 0,54 ‚Äď 1,29) y medianas de SG de 6,1 meses y 5,5 meses para nivolumab y grupo control respectivamente.

En la figura 4 se recogen los resultados del an√°lisis de subgrupos.

Figura 4. Forest plot de SG por subgrupos de pacientes

Se llevó a cabo un análisis post hoc, para analizar la influencia sobre la eficacia de nivolumab de la expresión de PD-L1, no sólo en el tumor sino también en células inmunes relacionadas con el tumor (TAIC, de sus siglas en inglés) y con la localización de estas células (intratumoral y peritumoral). La expresión abundante de TAIC+PD- L1 o su presencia intratumoral parece asociarse con una mayor eficacia de nivolumab vs. el tratamiento control.

El HR de SG para los sujetos VPH-positivos fue de 0,56 (IC95%0,32-0,99) y en los que eran VPH-negativos de 0,73 (IC95% 0,42-1,25). En una actualización posterior de los datos de eficacia en función del estado de VPH, los HR de SG sugieren un mayorbeneficio con nivolumab (0,63 [IC 95% 0,38-1,04], 0,64 [IC 95%0,40-1,03] y 0,78 [IC 95% 0,55-1,10] para VPH-positivo, VPH- negativo y VPH-desconocido, respectivamente).

Se realiz√≥ otro an√°lisis post hoc de la SG en funci√≥n de la expresi√≥n de PD-L1 (‚Č• 1%, < 1%) y del estatus de la infecci√≥n por VPH-16 (positivo, negativo). En todos los subgrupos analizados, nivolumab parece mostrar una mayor eficacia que el tratamiento elegido por el investigador (con HR entre 0,43 y 0,59), excepto en el grupo de pacientes con PD-L1 < 1% y en los que el estado de la infecci√≥n por VPH-16 era desconocido (HR 1,43 [IC 95% 0,72-2,88]).

Resultados de calidad de vida evaluados a las semanas 9 y 15 desde la aleatorizaci√≥n indican que los pacientes tratados con nivolumab estabilizan o presentan una leve mejor√≠a en diferentes par√°metros que eval√ļan dicha calidad a diferencia del grupo control donde se observa un empeoramiento significativo (13).

Tabla 1. Resultados de eficacia del ensayo CA209141

Nivolumab
(n= 240)
Elección del investigador
(n= 121)
Supervivencia global
Eventos, n (%)184 (76,7)105 (86,8)
Hazard (IC 95%)a0,71 (0,55; 0,90)
valor-pb0,0048
Mediana, meses (IC 95%)7,72 (5,68; 8,77)5,06 (4,04; 6,24)
Tasa a a los 6 meses (IC 95%)56,5 (49,9; 62,5)43 (34; 51,7)
Tasa a los 12 meses (IC 95%)34,0 (28,5; 40,1)19,7 (13,0; 27,3)
Tasa a los 18 meses (IC 95%)21,5 (16,2; 27,4)8,3 (3,6; 15,7)
Supervivencia libre de progresión
Eventos, n (%)204 (86,0)104 (86,0)
Hazard ratio (IC 95%)0,87 (0,69; 1,11)
valor-p0,2597
Mediana meses (IC 95%)2,04 (1,91; 2,14)2,33 (1,97; 3,12)
Tasa a los 6 meses (IC 95%)21 (15,9; 26,6)11,1 (5,9; 18,3)
Tasa a los 12 meses (IC 95%)9,5 (6,0; 13,9)2,5 (0,5; 7,8)
Respuesta objetiva confirmadac
n (%)32 (13,3)7 (5,8)
IC 95%(9,3; 18,3)(2,4; 11,6)
Respuesta completa, n (%)6 (2,5)1 (0,8)
Respuesta parcial, n (%)26 (10,8)6 (5,0)
     Enfermedad estable, n (%)55 (22)43 (35,5)
Odds ratio (IC 95%)2,49 (1,07; 5,82)
Tiempo hasta la respuesta
Mediana, meses (rango)2,1 (1,8; 7,4)2 (1,9; 4,6)
Duración de la respuesta
Mediana, meses (IC 95%)9,7 (2,8; 20,3+)4,0 (1,5+; 8,5+)
Supervivencia global seg√ļn expresi√≥n de PD-L1
PD-L1 ‚Č• 1%
Eventos, n (n√ļmero de sujetos)66 (88)55 (61)
HR (IC 95%)0,53 (0,37; 0,77)
Mediana, meses (IC 95%)8,1 (6,5; 9,5)4,7 (3,8; 6,2)
PD-L1 < 1%
Eventos, n (n√ļmero de sujetos)56 (73)32 (38)
HR (IC 95%)0,83 (0,54; 1,29)
Mediana, meses (IC 95%)6,1 (4,4; 10)5,5 (3,7; 8,5)
PD-L1 no cuantificable
Eventos, n (n√ļmero de sujetos)62 (79)18 (22)
HR (IC 95%)0,90 (0,53; 1,52)
Mediana, meses (IC 95%)7,8 (3,8; 9,7)5,8 (3,6; 8,9)

a. Nivolumab vs elección del investigador. Derivado de un modelo de riesgo proporcional estratificado.
b. Basado en una prueba de Long-rank estratificada en función del tratamiento previo con cetuximab (sí, no); el correspondiente nivel de significación O'Brien-Fleming que limita la eficacia es 0,0227.
c. En el grupo de nivolumab hubo dos pacientes con respuesta completa y siete pacientes con respuesta parcial que tenían una expresión de PD-L1 < 1%.
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza.

Seguridad (12)

Los datos de seguridad de nivolumab en el tratamiento de CCCse basan en los datos recogidos de 347 pacientes (236 en el brazo denivolumab y 111 en el brazo control) que participaron en el ensayoclínico CA209141.

Los datos de seguridad proceden de la actualización realizada afecha 20 de septiembre de 2016, con un seguimiento mínimo de 11,4meses.

La mediana de duración del tratamiento con nivolumab en elensayo CA209141 fue de 1,9 meses (0; 16+), inferior a la de otrosensayos clínicos en los que ha sido evaluado (melanoma, CNMP oCCR). La mediana de dosis recibidas fue de 5 (1; 34).

Se describieron efectos adversos (EA) relacionados con eltratamiento en el 61,9% de participantes del grupo de nivolumab yen el 79,3 % del grupo control. Los EA más frecuentes connivolumab fueron: fatiga (15,7%), náuseas (9,3%), diarrea (8,5%),erupción cutánea (8,1%), prurito (8,1%), disminución del apetito(8,1%) y anemia (5,1%). Los EA relacionados con el fármaco de grado 3-4 se notificaron en un 15,3% en el grupo de nivolumab y enun 36 % en el grupo control. Los EA grado 3-4 más frecuentesfueron la fatiga (2,1%) y la anemia (1,3%) en el grupo de nivolumab,y la neutropenia en el grupo de las terapias estándar.

Respecto a los eventos adversos graves (SAEs) relacionados con el tratamiento, se notificaron en un 7,2% en el brazo experimental y en un 15,3% en el brazo control. En el grupo de nivolumab la neumonitis fue el √ļnico SAEs registrado en dos pacientes (0,8%).

Durante el ensayo clínico, se notificaron tres muertes atribuidas por el investigador a la toxicidad del fármaco, dos en la rama de nivolumab (neumonitis grado 3 e hipercalcemia grado 5), y una en la rama control en tratamiento con docetaxel (neumonía grado 5). El resto de muertes estuvieron relacionadas mayoritariamente con la progresión de la enfermedad (64% y 78,4% en los brazos experimental y control respectivamente).

En cuanto a los EA de especial interés (gastrointestinales, endocrinos, hepáticos, pulmonares, renales o cutáneos), los más frecuentes relacionados con el tratamiento con nivolumab fueron los EA cutáneos (16,9%), principalmente prurito y erupción cutánea, endocrinos (9,3%), entre ellos hipotiroidismo, y los gastrointestinales (8,5%). La mayoría fueron de grado 1-2, manejables y se resolvieron con la administración de medicamentos inmunomoduladores (generalmente corticoides).

La frecuencia de EA de cualquier causa que provocaron un abandono del tratamiento fue similar en ambos grupos (23,3 % vs.22,5 %), siendo del 3,8% en el grupo de nivolumab y del 9% en el grupo control los abandonos debidos a EA relacionados con eltratamiento.

Con respecto a la inmunogenicidad, la incidencia de anticuerpos anti-f√°rmaco era baja (8,8%) y no parece tener efecto sobre la seguridad de nivolumab.

En términos generales, el perfil de seguridad de nivolumab en el tratamiento del CCR es congruente con la experiencia previa de nivolumab en otras indicaciones (los EA más frecuentes (1 paciente de cada 10) son cansancio, diarrea, náuseas, erupción cutánea y prurito de intensidad leve o moderada en su mayoría).

No existen datos de seguridad en población pediátrica, ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática, embarazadas o en periodo de lactancia.

DISCUSI√ďN

Los pacientes con CCECC recurrente o metast√°sico tienen un pron√≥stico pobre, estim√°ndose una tasa de supervivencia al a√Īo de 5-33% (SG media de 6-9 meses). En estos pacientes, una de las primeras opciones de tratamiento consiste en la combinaci√≥n de unplatino (cisplatino o carboplatino) con otros agentes, como cetuximab y 5-fluorouracilo, que han demostrado alcanzar tasas de respuesta del 36% con una mediana de SG de 10 meses (6, 8, 14).

El pron√≥stico es a√ļn m√°s desfavorable para aquellos pacientes que progresan durante o tras el tratamiento de primera l√≠nea, en los que las medianas de supervivencia se sit√ļan en torno a los 5-6 meses (15).

Las opciones de tratamiento para estos pacientes son limitadas y la elecci√≥n de una u otra alternativa va a venir marcada en gran parte por el estado funcional del paciente (8) y consistir√°, en muchos casos, en la administraci√≥n del mejor tratamiento de soporte. Hasta el momento, no existe en Europa ning√ļn f√°rmaco autorizado espec√≠ficamente para el tratamiento del CCECC tras fracaso al tratamiento con platino. En la pr√°ctica, entre los agentes m√°s utilizados se incluyen metotrexato, paclitaxel, docetaxel o cetuximab, todos ellos administrados en monoterapia.

Metotrexato ha conseguido medianas de SG de 6,7 y 6,8 meses en dos ensayos fase III, con tasas de respuesta del 3,9% y 6% (16,17). Paclitaxel, administrado semanalmente, consiguió una tasa de respuesta parcial del 43% y una mediana de SG de 8,5 meses en un ensayo fase II en pacientes con CCECC metastásico resistentes al tratamiento con platino (18). La tasa de respuesta global alcanzada con la administración semanal de docetaxel oscila entre el 7% y el13%, con unas medianas de SG de 3,9 y 6,9 meses (19, 20). Cetuximab, un anticuerpo monoclonal dirigido frente el receptor delfactor de crecimiento del endotelio vascular (EGFR), demostró en unensayo fase II (n=103), una tasa de respuesta global del 13% y una mediana de SG de 5,9 meses (21).

Nivolumab ha sido autorizado en el tratamiento del CCECC tras demostrar superioridad frente a los esquemas de tratamiento elegidos por el investigador que constitu√≠an el brazo control (metotrexato, docetaxel y cetuximab). Nivolumab consigui√≥ una mejora estad√≠sticamente significativa (HR 0,71 [IC 95% 0,55-0,90]) en la SG con un incremento en la mediana de SG de 2,66 meses y una tasa de supervivencia a los 12 meses del 34%, superior a la alcanzada en el brazo control (19,7%) (12). Este aumento, aunque modesto, podr√≠a considerarse relevante teniendo en cuenta el contexto en el que nos encontramos y las escasas opciones terap√©uticas que tienen estos pacientes.El beneficio con nivolumab se observa a partir de los tres meses, momento en que las curvas de supervivencia se separan (ver figura1). Esto parece indicar que los pacientes con pron√≥stico muy desfavorable (aproximadamente supervivencia menor de 3 meses) podr√≠an no obtener beneficio adicional con nivolumab. Durante este periodo inicial, el n√ļmero de eventos registrados en ambos brazos de tratamiento es similar (28,5% vs. 26%, brazos experimental y controlrespectivamente).

Al comparar de manera individual la eficacia de nivolumab frente a cada uno de los esquemas de tratamiento posibles, el beneficio se mantiene a favor de nivolumab en todos los casos. Sin embargo, las diferencias observadas en t√©rminos de SG no alcanzaron la significaci√≥n estad√≠stica en la comparaci√≥n frente a docetaxel (HR 0,92 [IC95% 0,66-1,29]). En los primeros cuatro meses de tratamiento el n√ļmero de muertes entre los tratados con nivolumab fue superior al observado con docetaxel, tal y como indican las curvas de supervivencia (ver figura 2), algo tambi√©n observado en melanoma y CNMP no escamoso. El retraso en el inicio de acci√≥n de nivolumab, asociado a ciertos factores de mal pron√≥stico (estado funcional ECOG> 0, progresi√≥n r√°pida de la enfermedad o alta carga tumoral) podr√≠an, en cierta medida explicar este hecho.

Las tasas de respuesta alcanzadas con nivolumab también fueron superiores a las alcanzadas en el brazo control (13,3% vs. 5,8%), con un 2,5% de respuestas completas. No se observaron, sin embargo, diferencias estadísticamente significativas en la SLP (HR 0,87 [IC95% 0,69-1,11], aunque a partir de los cuatro meses las curvas de SLP se separan y se mantienen separadas a lo largo del ensayo, fenómeno ya observado en otros ensayos clínicos con nivolumab.

Una limitaci√≥n de este ensayo podr√≠a ser su dise√Īo abierto, que podr√≠a afectar a variables menos robustas como son la SLP o la TRO. Este dise√Īo no es infrecuente en ensayos de estas caracter√≠sticas, donde las marcadas diferencias en toxicidad de los tratamientos utilizados hacen dif√≠cil un enmascaramiento. No obstante, disponer de una variable principal robusta, como es la SG, hace que los resultados cobren validez.

En cuanto a las caracter√≠sticas de la poblaci√≥n del estudio, cabe se√Īalar que el n√ļmero de pacientes con un estado funcional ‚Č• 2 (1%) y aquellos de 75 a√Īos o m√°s (5%) era muy reducido, por lo que los datos de eficacia y seguridad en estos subgrupos son limitados. Tampoco se incluyeron en el ensayo pacientes con met√°stasis cerebrales o leptomeningeas activas ni aquellos con carcinoma de nasofaringe, gl√°ndulas salivares, carcinoma escamoso de origen desconocido o los que presentaran un tumor de histolog√≠a no escamosa.

En general, los resultados del an√°lisis preespecificado de subgrupos fueron similares a los obtenidos para la poblaci√≥n global, si bien, existen algunos subgrupos en los que el beneficio, en t√©rminos de eficacia, obtenido con nivolumab parece m√°s limitado. En el subgrupo de pacientes de Europa (n=171) no se observa un beneficio claro con nivolumab en SG e incluso el beneficio parece inclinarse a favor del brazo control (HR 1,27 [IC95% 0,90-1,78] en lo que a SLP se refiere. Sin embargo, el elevado n√ļmero de subgrupos analizados ‚Äď que aumenta la probabilidad de encontrar relaciones esp√ļreas- y la falta de plausibilidad biol√≥gica que apoye dicho resultado, impiden sacar conclusiones al respecto.

El análisis de subgrupos en relación a los posibles tratamientos recibidos en el brazo control, confirma el beneficio en eficacia (SG) de nivolumab frente a cetuximab (HR=0,49; IC95% 0,29-0,84) y metotrexato (HR=0,57; IC95% 0,41-0,78), pero no frente a docetaxel (HR=0,92; IC95% 0,66-1,29). Hay que tener en cuenta que, aunque esta información proviene de un análisis de subgrupos, podría resultar de importancia en el posicionamiento, ya que estos tratamientos podrían ser opciones terapéuticas posibles en práctica clínica para estos pacientes e incluso hubieran podido justificar la inclusión de distintas ramas de tratamiento en el estudio.

El beneficio de nivolumab tambi√©n podr√≠a ser inferior en los pacientes previamente tratados con cetuximab (n=221). El tratamiento previo o no con cetuximab fue un criterio de estratificaci√≥n del estudio y adem√°s, podr√≠a existir cierta plausibilidad biol√≥gica para este hallazgo, ya que la resistencia a cetuximab por medio de una mutaci√≥n RAS pudiera desinhibir la v√≠a de se√Īalizaci√≥n y control relacionada con el EGFR, haciendo m√°s agresivo al tumor, por lo que nivolumab podr√≠a ser menos eficaz en estos pacientes. No obstante, la dudosa interacci√≥n y el elevado n√ļmero de factores analizados hacen que la diferencia de efecto pueda deberse al azar, y resultar de nula aplicabilidad. Por otro lado, los pacientes que expresan PD-L1 ‚Č• 1% son los que parecen obtener un mayor beneficio de la inmunoterapia con nivolumab (HR 0,53 [IC 95% 0,37-0,77] comparado con el subgrupo de pacientes en que la expresi√≥n es < 1% (HR 0,83 [IC 95%0,54-1,29]) tal y como ya se ha visto en otros ensayos cl√≠nicos con nivolumab en otros tumores, como CNMP no escamoso o melanoma donde el nivel de expresi√≥n de PD-L1 en la c√©lula tumoral pudiera ser un factor predictivo de eficacia de nivolumab. Sin embargo, no existe significaci√≥n estad√≠stica en base a la p de interacci√≥n por lo que no es posible descartar que esas diferencias puedan ser debidas al azar, lo que dificulta la posibilidad de extraer conclusiones al respecto. Lo mismo ocurre en el an√°lisis seg√ļn status de VPH-16.

El ensayo pivotal CHECKMATE-141 (CA209141) muestra superioridad de nivolumab frente a la terapia estándar (metotrexato, docetaxel y cetuximab) en términos de SG y TRO, aunque no en SLP. En los criterios de inclusión se especifica que los pacientes debían presentar progresión durante el tratamiento o en los 6 meses posteriores (es decir, pacientes refractarios a platino). Son pacientes con mal pronóstico y con escasas alternativas de tratamiento, ya que no serían candidatos a recibir retratamiento con dobletes con platino o con platino/5FU/cetuximab, que aporta varios meses más de supervivencia, a diferencia de los pacientes no refractarios.

Desde el punto de vista de la seguridad y tolerabilidad, nivolumab presenta un perfil m√°s favorable que el tratamiento elegido por el investigador. El n√ļmero de EA observados con nivolumab fue menor que en el brazo control (62% vs. 72%), siendo los m√°s frecuentes fatiga, n√°useas y diarrea. La gravedad de los EA registrados fue tambi√©n menor en el brazo de nivolumab (7% vs. 15%).

CONCLUSI√ďN

Nivolumab ha demostrado una mejora en la mediana de SG de2,66 meses (HR 0,71 [IC 95% 0,55-0,90] y una TRO del 13% frente al 5,8% con la opci√≥n de tratamiento seleccionada por elinvestigador (metotrexato, docetaxel, cetuximab) en pacientes con CCECC recurrente o metast√°sico refractario, es decir, que han progresado durante el tratamiento o en menos de 6 meses tras el √ļltimo ciclo con platino. Las diferencias observadas en SLP no fueron estad√≠sticamente significativas (HR 0,87 [IC 95% 0,69-1,11]. Este resultado se considera relevante, aunque modesto. El beneficio se confirma frente a metotrexato y cetuximab, pero existen dudas frente a docetaxel, si bien la potencia estad√≠stica es insuficiente para comprobarlo.

Nivolumab presenta un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable y m√°s favorable que el brazo control (metotrexato, cetuximab y, particularmente, m√°s que docetaxel).

Teniendo en cuenta los resultados de eficacia y seguridad, nivolumab ser√≠a una opci√≥n de tratamiento a considerar en pacientesque han progresado durante el tratamiento con platino o durante los que han progresado durante el tratamiento con platino o durante los6 meses posteriores. Antes de iniciar el tratamiento, los m√©dicosprescriptores deben tener en cuenta la aparici√≥n retardada del efectode nivolumab en pacientes con caracter√≠sticas de peor pron√≥stico y/oenfermedad agresiva. En el c√°ncer de cabeza y cuello, se haobservado un mayor n√ļmero de muertes durante los 3 primerosmeses en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel,siendo los factores asociados a muertes tempranas el estadofuncional (ECOG >0), la enfermedad de progresi√≥n r√°pida duranteun tratamiento previo con platino y la alta carga tumoral. Eltratamiento con nivolumab se mantendr√° hasta progresi√≥nradiol√≥gica confirmada o cl√≠nica o hasta toxicidad inaceptable.

Así mismo, y tal y como ya se ha observado en otros tumores, elbeneficio de nivolumab podría ser menor en los pacientes con unabaja o nula expresión de PD-L1 (<1%). Sin embargo, teniendo encuenta los resultados del análisis de subgrupos, se desconoce en quémedida dichos resultados podrían ser fruto del azar, por lo que no esposible, por el momento, extraer conclusiones al respecto.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Una vez realizado el análisis económico, incluyendo análisis coste-efectividad y de impacto presupuestario, no se considera necesario modificar el posicionamiento de nivolumab en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello.

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Centro de Informaci√≥n Farmacoterap√©utica del Servizo Galego de Sa√ļde

Comunidad Autónoma de Andalucía

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

† Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 12 de septiembre de 2017.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
[email protected] Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.