Crizotinib

lactancia: evitar
Afecta a la capacidad de conducir

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Mecanismo de acción
Crizotinib

Inhibidor selectivo del receptor tirosina-quinasa (RTK) ALK y sus variantes oncogénicas (es decir, eventos de fusión de ALK y mutaciones seleccionadas de ALK). Inhibe también la actividad tirosina-quinasa del receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGFR, c-Met).

Indicaciones terapéuticas
Crizotinib

Tto. de ads. con carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado. Tto.de primera línea para ads. con carcinoma de pulmón no microcítico avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico. Tto. de ads con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para ROS1.

Posología
Crizotinib

Oral. 250 mg 2 veces/día (500 mg/día), administrado de manera continúa. Continuar hasta progresión de la enf. o una toxicidad inaceptable. Se interrumpirá y/o reducirá la dosis en función de la seguridad y tolerabilidad individual. Si fuera necesario, reducir a 200 mg 2 veces/día, si fuera necesario reducir más, a 250 mg 1 vez/día.
Antes de intaurar el tto. debe confirmarse la presencia de CPNM ALK-positivo o o ROS1-positivo. La evaluación correrá a cargo de laboratorios con competencia demostrada en la técnica específica que se está utilizando.
Ajustes de dosis por efectos tóxicos hematológicos y no hematológicos.
Modificación de la dosis por toxicidad no hematológica:
- Elevación de ALT o de AST de grado 2, 3 ó 4, con elevación concomitante de bilirrubina total (en ausencia de colestasis o hemólisis) de grado 2, 3 ó 4: suspender permanentemente.
- Elevación de ALT o AST de grado 3 ó 4, con elevación de bilirrubina total grado <=1: interrumpir hasta recuperación a grado <=1 o a la situación basal, luego reiniciar con 200 mg 2 veces/día.
- Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis de cualquier grado: interrumpir si se sospecha y suspender permanentemente si se diagnostica.
- Prolongación del QTc de grado 3: interrumpir hasta recuperación a grado <=1, comprobar electrolitos y corregir si es necesario, reiniciar con 200 mg 2 veces/día.
- Prolongación del QTc de grado 4: suspender.
- Bradicardia de grado 2, 3: interrumpir hasta recuperación a grado <=1 o a una frecuencia cardiaca => a 60. Evaluar si se debe a sustancias concomitantes. Si es así, interrumpir o ajustar la dosis de las mismas, y reiniciar con crizotinib a la dosis anterior cuando se produzca una recuperación a grado <=1 o a una frecuencia cardiaca => a 60. Si no fuera así, reiniciar con una dosis menor cuando se produzca una recuperación a grado <= 1 o a una frecuencia cardiaca => a 60.
- Bradicardia de grado 4: suspender si no se identifica ninguna sustancia concomitante que contribuya a la bradicardia. Si se identifica, interrumpir o ajustar su dosis y reiniciar con 250 mg 1 vez/día cuando se produzca una recuperación a grado <= 1 o a una frecuencia cardiaca => a 60, y someter al paciente a una monitorización frecuente.
- Trastorno ocular de grado 4 (pérdida de visión): interrumpir durante la evaluación de la pérdida de visión grave
Modificación de la dosis por toxicidad hematológica:
- Grado 3: interrumpir hasta recuperación a grado <= 2, reanudar a la misma dosis.
- Grado 4: interrumpir hasta recuperación a grado <= 2, reiniciar con 200 mg 2 veces/día.

Modo de administración
Crizotinib

Oral. Las cápsulas deben tragarse enteras, preferiblemente con agua, sin aplastarlas, disolverlas ni abrirlas. Pueden tomarse con o sin comida. Debe evitarse el pomelo y el zumo de pomelo porque pueden
aumentar la concentración plasmática de crizotinib.

Contraindicaciones
Crizotinib

Hipersensibilidad a crizotinib; alteración hepática grave.

Advertencias y precauciones
Crizotinib

I.H. leve o moderada, realizar pruebas de función hepática, incluyendo ALT, AST y bilirrubina total, 2 veces al mes durante los 2 primeros meses, y posteriormente 1 vez al mes y cuando esté indicado clínicamente; niños no hay datos; >85 años; I.R. grave (sin diálisis peritoneal ni hemodiálisis), seguimiento para evaluar la función renal al inicio y durante el tto. especialmente a aquellos que tienen factores de riesgo o antecedentes de I.R; enf. pulmonar intersticial/neumonitis: monitorizar si aparecen síntomas pulmonares indicativos y suspender tto. si se sospecha de enf. pulmonar intersticial/neumonitis. Riesgo de neutropenia y leucopenia: realizar hemogramas completos. Riesgo de insuf. cardiaca y bradicardia sintomática (este efecto puede no aparecer hasta varias sem después de iniciar el tto.), evitar combinación con sustancias con efecto bradicárdico (betabloqueantes, verapamilo y diltiazem, clonidina, digoxina), control de frecuencia cardiaca y tensión arterial con regularidad. Pacientes con riesgo de perforación gastrointestinal (antecedentes de diverticulitis, metástasis del tracto gastrointestinal, empleo concomitante de otros medicamentos con riesgo reconocido de perforación gastrointestinal). Suspender si se desarrolla perforación gastrointestinal. Antecedentes o predisposición a la prolongación del intervalo QTc, o concomitante con sustancias con un efecto conocido de prolongación del intervalo QT, realizar control periódico mediante ECG y determinación de electrolitos. Adenocarcinoma, evaluar riesgo/beneficio. Riesgo de trastornos en la visión, evaluación oftalmológica si los trastornos persisten. Se han observado casos de defecto del campo visual de grado 4 con pérdida de visión, siendo la causa potencial de la pérdida de visión la atrofia óptica y el trastorno del nervio óptico. Evitar uso concomitante con sustratos del CYP3A con estrecho margen terapéutico: alfentanilo, cisaprida, ciclosporina, derivados ergóticos, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimús, Si la combinación fuera necesaria, monitorizar. Evaluación del estado de ALK y de ROS1, cuando se evalúe el estado de ALK o de ROS1 de un paciente, es importante elegir una metodología sólida y adecuadamente validada con el fin de evitar falsos negativos o falsos positivos.

Insuficiencia hepática
Crizotinib

Contraindicado en alteración hepática grave, precaución en alteración hepática leve o moderada.

Insuficiencia renal
Crizotinib

Precaucion. No se dispone de datos en enf. renal grave o terminal. No se puede hacer una recomendación formal de ajuste de dosis. En el caso de alteración renal grave que no requieren diálisis peritoneal ni hemodiálisis, la dosis inicial debe ajustarse a 250 mg 1vez/día. Después de al menos 4 sem de tto., se puede aumentar a 200 mg 2 veces/día en función de la seguridad y tolerabilidad individual.

Interacciones
Crizotinib

Véase Prec., además
Concentraciones plasmáticas disminuidas con: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan (inductores potentes de CYP3A).
Concentraciones plasmáticas aumentadas con: atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, troleandomicina y zumo de pomelo.
Puede aumentar concentraciones plasmáticas de: raltegravir, irinotecán, morfina, naloxona, metformina, procainamida.
Puede aumentar efecto terapéutico y toxicidad de: digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina.

Embarazo
Crizotinib

No se debe administrar a mujeres embarazadas a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento.

Lactancia
Crizotinib

Se desconoce si crizotinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Ante el posible riesgo para el lactante, se indicará a las madres que no deben amamantar durante el tratamiento.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Crizotinib

La influencia de crizotinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Sin embargo, debe tenerse precaución al conducir o utilizar máquinas porque los pacientes pueden presentar trastornos de la visión, mareo o cansancio durante el tto.

Reacciones adversas
Crizotinib

Neutropenia, anemia, leucopenia; disminución del apetito; neuropatía, disgeusia, trastornos de la visión; mareo, bradicardia; vómitos, náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal; elevación de transaminasas; edema, cansancio; erupción..

Monografías Principio Activo: 25/01/2017