Alpelisib

lactancia: evitar


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Mecanismo de acción
Alpelisib

Alpelisib es un inhibidor de fosfatidilinositol 3 cinasa, alfa-específico, de clase I (PI3Kalfa). Las mutaciones de ganancia funcional en la codificación genética de la subunidad catalítica alfa de PI3K producen la activación de la señal de PI3K alfa y de AKT, la transformación celular y la generación de tumores en modelos in vitro e in vivo. En líneas celulares de cáncer de mama, alpelisib inhibió la fosforilación de las dianas de la cascada de PI3K incluyendo AKT, y mostraron actividad en las líneas celulares portadoras de una mutación PIK3CA.
In vivo, alpelisib inhibió la vía de señalización PI3K/AKT y redujo el crecimiento tumoral en modelos xenográficos, incluyendo modelos de cáncer de mama.

Indicaciones terapéuticas
Alpelisib

En combinación con fulvestrant para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en mujeres posmenopáusicas y hombres, con receptor hormonal (HR) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, con una mutación PIK3CA, tras progresión de la enfermedad después de terapia endocrina en monoterapia.

Posología
Alpelisib

Dosis recomendada: 300 mg una vez/día de forma continuada. Dosis diaria máxima recomendada: 300 mg.
Si se olvida tomar una dosis, se puede tomar durante las 9 horas posteriores a la hora en que se administra habitualmente, inmediatamente después de una comida. Si han transcurrido más de 9 horas, se debe omitir la dosis de ese día. El siguiente día tomar a la hora habitual. En caso de vomitar después de tomar la dosis, no debe tomar una dosis adicional ese día y debe retomar la pauta posológica habitual el día siguiente a la hora habitual.
Alpelisib se debe administrar junto con fulvestrant. La dosis recomendada de fulvestrant es de 500 mg administrados por vía IM los días 1, 15 y 29, y posteriormente una vez al mes. Consultar la ficha técnica completa de fulvestrant.
El tratamiento debe continuar mientras se observe beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad inaceptable. Puede ser necesario modificar la dosis para mejorar la tolerabilidad.
El manejo de reacciones adversas (RAs) graves o intolerables puede requerir una interrupción temporal, una reducción de la dosis, y/o una suspensión del tratamiento. Se recomienda un máximo de 2 reducciones de dosis, después de las cuales el paciente debe interrumpir el tratamiento de forma permanente. La reducción de dosis se debe basar en la peor toxicidad previa.
Pauta recomendada de reducciones de dosis para las RAs:
Primera reducción: 250 mg/día de forma continuada
Segunda reducción: 200 mg/día de forma continuada
Para pancreatitis sólo se permite una reducción de dosis.
No se requiere ajustar la dosis en pacientes con 65 años o mayores. Se dispone de datos limitados en pacientes de >=75 años y especialmente en aquellos de >=85 años.
- Modificación de dosis y manejo de la erupción:
Si la reacción es de Grado 1 (<10% área de superficie corporal [ASC] con toxicidad cutánea activa): no se requiere ajustar la dosis. Iniciar tratamiento con corticoides tópicos. Considerar añadir tratamiento con antihistamínico oral para manejar los síntomas. Si es de Grado 2 (10-30% ASC con toxicidad cutánea activa): no se requiere ajustar la dosis. Iniciar o aumentar el tratamiento con corticoides tópicos y con antihistamínicos orales. Considerar el tratamiento con corticoides orales a dosis bajas. Si es Grado 3 (p.ej. erupción grave que no responde al tratamiento) (>30% ASC con toxicidad cutánea activa): interrumpir tratamiento hasta que la erupción tenga grado <=1. Iniciar o aumentar el tratamiento tópico/oral con corticoides y antihistamínicos. Cuando se mejore a grado <=1, reiniciar tratamiento al mismo nivel de dosis para la primera aparición de erupción y al siguiente nivel de dosis, en caso de la segunda aparición. Si es Grado 4 (p.ej. alteraciones cutáneas graves de tipo bulloso, con ampollas o exfoliación) (cualquier % ASC asociado con superinfección extensa, con antibióticos intravenosos indicados; consecuencias de riesgo vital): interrumpir de forma permanente.
- Modificación de dosis y manejo de la hiperglucemia:
Las reducciones de dosis se deben basar sólo en los valores de glucosa en ayunas (plasma/sangre).
Valores de glucosa en ayunas >LSN. Se debe considerar siempre la consulta a un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia y se recomienda en el caso de pacientes que son pre-diabéticos o pacientes con glucosa en ayunas (GA) >250 mg/dl o 13,9 mmol/l, IMC >=30 o edad >=75 años. En pacientes con diabetes se debe consultar siempre con un diabetólogo o un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de hiperglucemia. Se debe informar a todos los pacientes sobre los cambios en el estilo de vida que pueden reducir la hiperglucemia (p.ej. restricciones en la dieta y actividad física).
Valores de glucosa en ayunas >LSN-160 mg/dl o >LSN-8,9 mmol/l , no se requiere ajustar la dosis. Iniciar o aumentar el tratamiento antidiabético oral <exp>1<\exp>.
Valores de glucosa en ayunas >160-250 mg/dl o >8,9-13,9 mmol/l. No se requiere ajustar la dosis. Iniciar o aumentar el tratamiento antidiabético oral<exp>1<\exp>. Si la GA no disminuye a <=160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 21 días con el tratamiento antidiabético oral adecuado <exp>1<\exp>, <exp>2<\exp, reducir la dosis de alpelisib en 1 nivel de dosis y seguir las recomendaciones específicas para el valor de GA.
Valores de glucosa en ayunas >250-500 mg/dl o >13,9-27,8 mmol/l. Interrumpir el tratamiento. Iniciar o aumentar el tratamiento antidiabético oral<exp>2<\exp y considerar medicamentos antidiabéticos adicionales (como insulina<exp>3<\exp) durante 1-2 días hasta que se resuelva la hiperglucemia. Administrar hidratación IV y considerar el tratamiento adecuado (p.ej. intervención para alteraciones de electrolitos / cetoacidosis / hiperosmolaridad). Si disminuye la GA a <=160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 3 a 5 días con tratamiento antidiabético adecuado, reanudar el tratamiento con alpelisib al próximo nivel inferior de dosis. Si la GA no disminuye a <=160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 3 a 5 días con tratamiento antidiabético adecuado, se recomienda consultar a un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de hiperglucemia. Si la GA no disminuye a <=160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 21 días después del tratamiento antidiabético adecuado<exp>1<\exp>, <exp>2<\exp, interrumpir el tratamiento con alpelisib de forma permanente.
Valores de glucosa en ayunas >500 mg/dl o >=27.8 mmol/l. Interrumpir el tratamiento. Iniciar o aumentar el tratamiento antidiabético adecuado<exp>1<\exp>, <exp>2<\exp (administrar hidratación IV y considerar el tratamiento adecuado [p.ej. intervención para alteraciones de electrolitos / cetoacidosis / hiperosmolaridad]), re-controlar a las 24 horas y según esté clínicamente indicado. Si la GA disminuye a <=500 mg/dl o <=27,8 mmol/l, entonces seguir las recomendaciones específicas para el valor de GA <500 mg/dl. Si después de 24 horas se confirma el valor de GA >500 mg/dl o >=27,8 mmol/l, interrumpir de forma permanente el tratamiento con alpelisib.
1. Se deben iniciar los medicamentos antidiabéticos aplicables y se deben revisar las fichas técnicas respectivas respecto a recomendaciones de dosis y ajuste de dosis, incluyendo las guías de tratamiento diabético locales. En el ensayo de fase III se recomendó metformina con la siguiente pauta: se debe iniciar el tratamiento con metformina a 500 mg una vez al día. Según la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis de metformina a 500 mg dos veces al día, seguido por 500 mg con el desayuno, y 1000 mg con la comida de la noche, seguido por un posterior aumento a 1000 mg dos veces al día en caso necesario).
2. Tal como se recomendó en el ensayo clínico de fase III, se puede utilizar insulina durante 1-2 días hasta que se resuelva la hiperglucemia. Sin embargo, puede no ser necesario en la mayoría de los casos de hiperglucemia inducida por alpelisib, dada la vida media corta de alpelisib y la expectativa de normalización de los niveles de glucosa después de interrumpir el tratamiento).
- Modificación de dosis y manejo de la diarrea:
Grado 1. No se requiere ajustar la dosis. Iniciar el tratamiento médico adecuado y controlar según esté clínicamente indicado.
Grado 2. Iniciar o aumentar el tratamiento médico adecuado y controlar según esté clínicamente indicado. Interrumpir el tratamiento hasta la recuperación a grado <=1, entonces reiniciar al mismo nivel de dosis.
Grado 3 o 4<exp>3<\exp>. Iniciar o aumentar el tratamiento médico adecuado y controlar según esté clínicamente indicado. Interrumpir el tratamiento hasta la recuperación a grado <=1, entonces reiniciar al siguiente nivel inferior de dosis.
3. Los pacientes se deben tratar adicionalmente según el estándar de tratamiento local, incluyendo control de electrolitos, administración de medicamentos antieméticos y antidiarreicos y/o reemplazo de líquidos y suplementos electrolíticos, según esté clínicamente indicado.
- Modificación de dosis y manejo de otras toxicidades (excluyendo hiperglucemia, erupción y diarrea)
Grado 1 o 2. No se requiere ajuste de dosis. Iniciar el tratamiento médico adecuado y controlar según esté clínicamente indicado<exp>4<\exp>, <exp>5<\exp>.
Grado 3. Interrumpir la dosis hasta mejoría a grado <=1, entonces reiniciar al siguiente nivel inferior de dosis<exp>4<\exp>.
Grado 4 Interrumpir de forma permanente<exp>5<\exp>.
4. Para pancreatitis de grado 2 y 3, interrumpir la dosis hasta la recuperación a grado <=1 y reiniciar al siguiente nivel de dosis inferior. Sólo se permite una reducción de dosis. Si recurre la toxicidad, interrumpir de forma permanente el tratamiento.
5. Para aumentos de bilirrubina total de grado 2, interrumpir el tratamiento hasta la recuperación a grado <=1 y reiniciar a la misma dosis si se ha resuelto en <=14 días o reiniciar al próximo nivel inferior de dosis si se ha resuelto en >14 días.

Modo de administración
Alpelisib

Vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros. No se deben masticar, triturar o partir antes de tragar. No se deben tomar los comprimidos que estén rotos, agrietados o que no estén intactos.

Contraindicaciones
Alpelisib

Hipersensibilidad a alpelisib.

Advertencias y precauciones
Alpelisib

Hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica). En pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves se debe interrumpir el tratamiento de forma permanente y no se debe reintroducir. Se debe iniciar rápidamente el tratamiento adecuado.
Reacciones cutáneas graves. No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves. Si se presentan signos y síntomas de reacciones cutáneas graves, interrumpir el tratamiento hasta que se determine la etiología de la reacción. Se recomienda consultar a un dermatólogo. Si se confirma que se trata de una reacción cutánea grave, interrumpir de forma permanente. No se debe reintroducir en pacientes que han experimentado reacciones cutáneas graves previas.
Hiperglucemia, como se puede presentar con un inicio rápido después de empezar el tratamiento, se recomienda un autocontrol frecuente las primeras 4 semanas y especialmente las 2 primeras semanas de tratamiento, según esté clínicamente indicado. Se debe informar a todos los pacientes sobre los cambios en el estilo de vida que pueden reducir la hiperglucemia (p.ej. restricciones en la dieta).
Antes de iniciar el tratamiento determinar la glucosa plasmática en ayunas (GPA), HbA1c, y optimizar el nivel de glucosa en sangre del paciente. Después de iniciar el tratamiento controlar la GPA a las semanas 1, 2, 4, 6 y 8 después del inicio del tratamiento y después mensualmente. Controlar/auto-controlar la glucosa en ayunas regularmente, más frecuentemente las primeras 4 semanas y especialmente las primeras 2 semanas de tratamiento, según las instrucciones de un profesional sanitario (Todos los controles de glucosa se deben realizar de acuerdo al criterio del médico según esté clínicamente indicado) y se debe controlar la HbA1c después de 4 semanas de tratamiento y cada 3 meses posteriormente. En pacientes con diabetes, pre-diabetes, IMC >=30 o edad >=75 años controlar/auto-controlar la glucosa en ayunas diariamente durante las 2 primeras semanas de tratamiento. Después continuar controlando la glucosa en ayunas con la frecuencia necesaria para controlar la hiperglucemia según las instrucciones de un profesional sanitario. Si se presenta hiperglucemia después de iniciar el tratamiento controlar la glucosa en ayunas regularmente, según el estándar de cuidado local y al menos hasta que la glucosa en ayunas disminuya a niveles normales. Durante el tratamiento con medicación antidiabética, continuar controlando la glucosa en ayunas al menos una vez a la semana durante 8 semanas, y a continuación una vez cada 2 semanas y controlar la glucosa en ayunas según las instrucciones de un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia. Según la gravedad de la hiperglucemia, se puede necesitar interrumpir la dosis, reducirla o suspender el tratamiento.
Neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial. En pacientes que presentan síntomas respiratorios nuevos o empeoramiento de los mismos o que se sospecha que han desarrollado neumonitis, interrumpir el tratamiento inmediatamente y evaluar la presencia de neumonitis en el paciente. Interrumpir el tratamiento de forma permanente en todos los pacientes con neumonitis confirmada.
Diarrea, según la gravedad de la diarrea puede ser necesario interrumpir, reducir la dosis o suspender el tratamiento. Iniciar tratamiento antidiarreico, aumento de los líquidos orales y notificar si aparece diarrea mientras el tratamiento.
Osteonecrosis de la mandíbula. Precaución cuando se utiliza alpelisib de forma simultánea o secuencial con bisfosfonatos o denosumab. No iniciar tratamiento en pacientes con osteonecrosis de mandíbula por un tratamiento previo o concurrente con bisfosfonatos/denosumab. Notificar durante el tratamiento cualquier síntoma bucal nuevo o un empeoramiento del mismo (tales como movilidad de las piezas dentales, dolor o hinchazón, falta de cicatrización de las llagas en la boca, o secreción). En pacientes de desarrollan osteonecrosis de la mandíbula, se debe iniciar un manejo médico estándar.
Enfermedad visceral sintomática, no hay estudios de la eficacia y seguridad en pacientes con enfermedad visceral sintomática.

Insuficiencia hepática
Alpelisib

No es necesario ajustar la dosis en I.H. leve, moderada o grave (clase Child-Pugh A, B o C, respectivamente).

Insuficiencia renal
Alpelisib

Precaución en I.R.l grave pues no se dispone de experiencia en esta población. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con I.R. leve o moderada.

Interacciones
Alpelisib

Concentraciones plasmáticas aumentadas por: inhibores de BCRP (p.ej. eltrombopag, lapatinib, pantoprazol).
Se recomienda precaución cuando se usa en combinación con sustratos de CYP3A4 que también poseen un potencial adicional de inducción y de inhibición dependiente del tiempo sobre CYP3A4 que afecta su propio metabolismo (p.ej. rifampicina, ribociclib, encorafenib).
Puede reducir la actividad farmacológica de: sustratos de CYP2C9 con un estrecho margen terapéutico como warfarina por los efectos de inducción de CYP2C9 de alpelisib.
Puede reducir la actividad clínica de: sustratos sensibles de CYP2B6 (p.ej. bupropion) o sustratos de CYP2B6 con un estrecho margen terapéutico.
Las evaluaciones in vitro indican que alpelisib (y/o su metabolito BZG791) tiene un potencial de inhibir las actividades de los transportadores de fármaco OAT3 y de BCRP intestinal y P-gp. Alpelisib se debe usar con precaución en combinación con sustratos sensibles de estos transportadores que presentan un estrecho margen terapéutico porque alpelisib puede aumentar la exposición sistémica a estos sustratos.

Embarazo
Alpelisib

No está indicado y no se debe utilizar en mujeres que están o pueden estar embarazadas. No hay datos relativos al uso de alpelisib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No se recomienda utilizar durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Antes de iniciar el tratamiento se debe verificar la ausencia de embarazo en mujeres con potencial reproductivo. Mujeres en edad fértil, deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces (p.ej. método de doble barrera) cuando toman alpelisib y durante al menos 1 semana después de finalizar el tratamiento con alpelisib. Los pacientes varones con parejas sexuales que están embarazadas, que es posible que estén embarazadas o que pueden quedarse embarazadas, deben utilizar preservativos durante las relaciones sexuales mientras estén tomando alpelisib y durante al menos 1 semana después de finalizar el tratamiento con alpelisib.

Lactancia
Alpelisib

Se desconoce si alpelisib se excreta en la leche materna o animal. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, se recomienda que las mujeres no den lactancia materna durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis de alpelisib.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Alpelisib

La influencia de alpelisib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se debe advertir a los pacientes que tengan precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas en caso que presenten fatiga o visión borrosa durante el tratamiento.

Reacciones adversas
Alpelisib

Infección del tracto urinario; anemia, disminución del recuento de linfocitos, disminución del recuento de plaquetas; hipersensibilidad; aumento de la glucosa plasmática, disminución de la glucosa plasmática, disminución del apetito, hipopotasemia, hipocalcemia, disminución de magnesio, deshidratación; insomnio; cefalea, disgeusia; visión borrosa, ojo seco, trastornos vasculares, linfoedema; neumonitis; diarrea, vómitos, estomatitis, náusea, dolor abdominal, dispepsia, dolor dental, gingivitis, dolor gingival, queilitis; erupción, alopecia, prurito, sequedad de la piel, eritema, dermatitis, síndrome eritrodistesia palmo-plantar, eritema multiforme; espasmos musculares, osteonecrosis de mandíbula; lesión renal aguda; fatiga, inflamación de las mucosas, edema periférico, pirexia, sequedad de mucosas, edema; pérdida de peso, aumento de creatinina en sangre, aumento de gamma-glutamiltransferas; aumento de alanina aminotransferasa, aumento de lipasa, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado, disminución de albumina, aumento de hemoglobina glicosilada.

Monografías Principio Activo: 12/01/2021