Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha presentado esta semana los resultados de dos análisis de un estudio fase II realizado con Stelara^®* (ustekinumab) en lupus eritematoso sistémico (LES). Los análisis ponen de manifiesto el efecto clínico beneficioso sostenido de ustekinumab -un anticuerpo monoclonal que neutraliza la subunidad p40 de las interleucinas 12 y 23- sobre la actividad de la enfermedad lúpica al cabo de un año y también demuestran que ustekinumab reduce la tasa de brotes graves de la enfermedad. Además, proporcionan nuevos conocimientos fisiopatogénicos sobre la posible vía a través de la cual ustekinumab actúa en pacientes con LES que responden al bloqueo de la IL-12/23.[1]^,[2]

El estudio de fase II, presentado por Ronald van Vollenhoven y colaboradores, es un ensayo global aleatorizado y controlado con placebo realizado en 102 adultos con LES seropositivo según los criterios de las Clínicas Colaboradoras Internacionales del Lupus Sistémico (SLICC) y enfermedad activa a pesar de estar recibiendo tratamiento convencional (corticosteroides, antipalúdicos y/o inmunosupresores).¹ Se aleatorizó a los pacientes (en una proporción de 3:2) para recibir ustekinumab o placebo (PBO) por vía intravenosa (IV), ambos en combinación con el tratamiento convencional durante 24 semanas. En la semana 24, los pacientes del grupo placebo pasaron a recibir ustekinumab.¹

Los resultados publicados previamente en semana 24, ya habían mostrado la considerable eficacia de ustekinumab en comparación con PBO tanto en los criterios de valoración globales de la enfermedad como en los criterios de valoración de órganos específicos.¹ Los nuevos resultados a largo plazo (48 semanas) confirman la eficacia clínica sostenida de ustekinumab, ya que los resultados de todos los criterios de valoración se mantuvieron durante un año.¹ Es importante destacar que ustekinumab redujo la aparición de brotes graves de la enfermedad según los criterios del Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG).^1,[3] Los resultados mostraron que la tasa de brotes graves de la enfermedad fue 4 veces inferior con ustekinumab que con placebo en las semanas 0 a 24.¹ La tasa de brotes en las semanas 24 a 48 también fue más baja que la observada con placebo o que la registrada con ustekinumab en las semanas 0 a 24.¹ Además, el perfil de seguridad de ustekinumab a lo largo de un año en LES fue coherente con el observado en otras enfermedades inmunomediadas.¹

En referencia a los resultados, el Dr. Ronald van Vollenhoven, PhD, profesor y jefe de servicio de Reumatología del Centro Médico de la Universidad de Ámsterdam e investigador principal del estudio, ha declarado lo siguiente: “Los brotes de LES son muy impredecibles y tienen un gran efecto sobre la calidad de vida de los pacientes. Estos resultados representan un hallazgo clínicamente relevante e indican que ustekinumab podría constituir en el futuro una nueva y valiosa opción terapéutica para los pacientes”.

Los pacientes del grupo de ustekinumab presentaron una tasa de brotes graves según el BILAG de 2,1/10.000 paciente-días en las semanas 0 a 24, frente a una tasa de 8,4/10.000 paciente-días en el grupo placebo.¹ En las semanas 24 a 48, la tasa de brotes graves según el BILAG en los pacientes del grupo de ustekinumab fue de 1,1/10.000 paciente-días. Los pacientes del grupo de placebo que pasaron a recibir ustekinumab en la semana 24 tuvieron una tasa de brotes graves según el BILAG de 4,6/10.000 paciente-días.¹

El segundo estudio, presentado por el Dr. George Tsokos, jefe de la división de Reumatología e Inmunología clínica del Centro Médico Beth Israel Deaconess de Boston, fue un análisis adicional del estudio de fase II realizado con ustekinumab en el que se utilizaron datos de biomarcadores que podrían ayudar a explicar el mecanismo a través del cual ustekinumab podría ser eficaz en el LES. Los datos de los biomarcadores se obtuvieron durante 24 semanas de los pacientes que respondieron al tratamiento con ustekinumab, de los pacientes que no respondieron al tratamiento con ustekinumab y de los pacientes que recibieron placebo.² El análisis mostró específicamente una asociación entre la respuesta clínica y las respuestas de biomarcadores nuevos independientes del IFN-I.² En el análisis se evaluaron las citocinas interferón gamma (IFN-γ), IL-17 A/F e IL-22, que son mediadores de las vías descendentes de la IL-12 y la IL-23, así como el interferón tipo I (IFN-I), que se cree que contribuye en gran medida a la patogénesis del LES.²

Los resultados mostraron que los pacientes que respondieron a ustekinumab presentaron reducciones duraderas de las concentraciones de la proteína IFN-γ con respecto a los valores basales, un hallazgo que no se observó en los pacientes que no respondieron a ustekinumab ni en los pacientes que recibieron placebo. Otros biomarcadores analizados, como el IFN-I, la IL-17 A/F y la IL-22, permanecieron prácticamente sin cambios. Estos hallazgos indican que la vía de la IL-12 relacionada con la producción de IFN-γ (pero no la vía del IFN-I) podría estar implicada en la respuesta de los pacientes con LES a ustekinumab, pero esto tendría que ser confirmado en el estudio fase III que está en curso.²

Las reacciones adversas frecuentes (≥1/100) comunicadas en los períodos controlados de los estudios clínicos realizados con ustekinumab en adultos con psoriasis, artritis psoriásica y enfermedad de Crohn, así como en la experiencia post-comercialización, han sido los siguientes: infección de las vías respiratorias superiores, artralgia, dolor de espalda, diarrea, mareos, fatiga, dolor de cabeza, dolor en el lugar de la inyección, eritema en el lugar de la inyección, mialgia, nasofaringitis, náuseas, dolor orofaríngeo, prurito y vómitos.¹¹

La vía de la IL-12 es importante en la diferenciación de los linfocitos T-helper-1 y los linfocitos T-helper-foliculares en las enfermedades autoinmunes, en la producción del IFN-γ y en la activación y la función de las células citotóxicas.[4] Para poner estas observaciones en contexto, el Dr. George Tsokos, investigador del estudio, ha señalado lo siguiente: “Este es un hallazgo importante porque hasta hace poco se creía que los factores desencadenantes del LES estaban dirigidos por el IFN-I. Estos resultados indican que el modelo clásico que se sospecha que funciona en el LES puede ser apoyado por un mecanismo alternativo en el que están implicados la diferenciación de los linfocitos T-helper-1 dependientes de la vía de la IL-12/-23 y el IFN-γ. Puede ser que esta vía ayude a mejorar la actividad clínica de la enfermedad y a reducir los brotes graves, que en la actualidad son difíciles de tratar en el lupus”.

“El lupus es una enfermedad compleja, puede producir muchos síntomas y en algunos casos puede tardar años en ser diagnosticada. Si no se trata, esta enfermedad puede ser mortal,” ha comentado el Dr. Jaime Oliver, director del área terapéutica de Inmunología y CVT para Europa, Oriente Medio y África de Janssen Cilag GmbH International. “Nos hemos comprometido a mejorar nuestra comprensión del lupus con el fin de desarrollar tratamientos que puedan ayudar a cambiar las vidas de las personas que los necesitan”.

El LES afecta sobre todo a las mujeres y de una forma desproporcionadamente mayor a las mujeres de origen afroamericano, hispano, asiático y nativo americano que a las mujeres de raza blanca.^[5] Las tasas de incidencia varían entre un país europeo y otro y oscilan entre 2,2 casos/100.000 habitantes en España y 5 casos/100.000 habitantes en Francia.^[6]

Los hallazgos de ambos análisis se confirmarán en el estudio LOTUS en fase III que está actualmente en curso (número NCT: NCT03517722 / número EudraCT: 2017-001489-53).

Acerca del ensayo de fase II con ustekinumab en el LES

Se evaluó la eficacia y seguridad de ustekinumab en un estudio global aleatorizado y controlado con placebo  fase II realizado en 102 adultos con LES seropositivo según los criterios de las Clínicas Colaboradoras Internacionales del Lupus Sistémico (SLICC) y enfermedad activa a pesar de estar recibiendo tratamiento convencional (corticosteroides, antipalúdicos y/o inmunosupresores) (número NCT: NCT02349061 / número EudraCT: 2014-005000-19).¹ Se aleatorizó a los pacientes (en una proporción de 3:2) para recibir ustekinumab 6 mg/kg o placebo por vía intravenosa (IV) en la semana 0 y luego inyecciones subcutáneas (SC) de ustekinumab 90 mg o de placebo cada ocho semanas, ambos en combinación con el tratamiento convencional durante 24 semanas. En la semana 24, los pacientes del grupo placebo pasaron a recibir ustekinumab.¹

El criterio de valoración principal fue el porcentaje de pacientes que presentaron respuesta según el Índice de respuesta del LES 4 (SRI-4) en la semana 24. El SRI combina las puntuaciones de tres índices diferentes validados para el lupus para definir a los pacientes con respuesta y a los pacientes sin respuesta, y ha sido aceptado previamente por las autoridades sanitarias en los ensayos con fines de registro para el LES.¹ Para alcanzar una respuesta SRI-4, una persona con lupus debe presentar una mejora de cuatro puntos o más de la puntuación del Índice 2.000 de actividad de la enfermedad para el lupus eritematoso sistémico (SLEDAI-2K), un aumento de menos del 10% de la evaluación global del médico (EGM) de la actividad de la enfermedad y ningún empeoramiento de carácter moderado o grave de la enfermedad en órganos según el índice de actividad de la enfermedad del BILAG.¹ Los criterios de valoración secundarios importantes fueron el cambio con respecto al valor basal en la puntuación SLEDAI-2K, el cambio con respecto al valor basal en la EGM de la actividad de la enfermedad y el porcentaje de pacientes con respuesta según la evaluación combinada del lupus del BILAG (BICLA), todos ellos en la semana 24. También se evaluó la actividad de la enfermedad en las articulaciones y en la piel haciendo un recuento de las articulaciones afectadas y usando el Índice del área afectada y de gravedad del lupus eritematoso cutáneo (CLASI), respectivamente¹. Las tasas de respuesta a ustekinumab se mantuvieron durante un año según los indicadores de la enfermedad órgano específicos  (mejora de ≥50% del recuento de articulaciones activas: 87% en las semanas 24 y 48; mejora de ≥50% de la puntuación de la actividad de la enfermedad CLASI: 53% en la semana 24 y 69% en la semana 48)¹.

En los análisis de los criterios de valoración se incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio, se les hizo al menos una medición antes de la administración del fármaco y al menos una después del periodo basal. Los pacientes de los que faltaban datos y los pacientes en los que el tratamiento había fracasado se consideraron pacientes sin respuesta. Actualmente se están recopilando los datos de seguridad y eficacia a largo plazo durante 104 semanas.

Acerca del lupus eritematoso sistémico (LES)

El lupus es una enfermedad autoinmune, inflamatoria y crónica que puede afectar a muchos sistemas corporales diferentes, como las articulaciones, la piel, el corazón, los pulmones, los riñones y el cerebro. La mayoría de las personas con lupus tienen una enfermedad leve caracterizada por episodios de empeoramiento de la enfermedad llamados brotes. Cuando se produce un brote, muchas personas notan que vuelven a tener síntomas, que la intensidad de los síntomas aumenta o que aparecen síntomas nuevos. Los síntomas habituales que indican que se ha producido un brote son fiebre continua que no se debe a una infección o a otra causa, dolor o inflamación en las articulaciones, fatiga, erupciones cutáneas y llagas o úlceras en la boca o la nariz.[7] Durante un brote, los signos y síntomas empeoran durante un tiempo, pero luego mejoran o incluso desaparecen completamente temporalmente.^[8] El LES puede ir de leve a grave y se caracteriza por inflamación de cualquier órgano como los riñones, el sistema nervioso o el cerebro.^[9] Se estima que el lupus afecta al menos a 5 millones de personas a nivel mundial.^[10]

Acerca de ustekinumab[11]

En la Unión Europea, ustekinumab está aprobado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que no responden, tienen contraindicados o no toleran otros tratamientos sistémicos, incluyendo la ciclosporina, el metotrexato (MTX) o PUVA (psoraleno y ultravioleta A). También está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en pacientes adolescentes de 12 años de edad en adelante, que hayan presentado una respuesta inadecuada, o que son intolerantes a otras terapias sistémicas, o fototerapias. Además, ustekinumab está aprobado en monoterapia o en combinación con MTX para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos cuando la respuesta a tratamientos previos no biológicos con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) ha sido inadecuada. Asimismo, ustekinumab también está aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a antagonistas de TNFalfa o presenten contraindicaciones médicas a esos tratamientos.

*Ustekinumab está actualmente en fase de investigación y no está aprobado para el tratamiento del LES. Actualmente se está llevando a cabo un programa de ensayos clínicos en fase III en el que se está evaluando ustekinumab para el tratamiento de adultos con LES activo.

Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson tiene los derechos exclusivos a nivel mundial de comercialización de ustekinumab, fármaco que está aprobado actualmente para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en 89 países, para el tratamiento de la psoriasis pediátrica en 44 países, para el tratamiento de la artritis psoriásica en 83 países y para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en 70 países.

*Stelara^® (ustekinumab) es una marca comercial registrada de Johnson & Johnson.

Información importante sobre la seguridad

Si desea consultar la ficha técnica completa de ustekinumab en la Unión Europea (UE), visite: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/stelara-epar-product-information_es.pdf.

Bibliografía