El estudio en fase III COLUMBA que investigaba una formulación subcutánea de Darzalex®▼ (daratumumab) mostró no inferioridad con respecto a la administración intravenosa en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario

VADEMECUM - 06/06/2019  PUBLICACIONES

La formulación subcutánea también mostró una reducción del tiempo de administración y tasas más bajas de reacciones relacionadas con la infusión, en comparación con la administración intravenosa

Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado los resultados del estudio de fase III COLUMBA (MMY3012, NCT03277105), en el que se investigaba una formulación administrada por vía subcutánea (SC) de Darzalex® (daratumumab), coformulada con hialuronidasa humana recombinante PH20 (rHuPH20) [tecnología de administración de fármacos ENHANZE® de Halozyme], en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario. Los resultados mostraron una eficacia y una farmacocinética no inferiores con la formulación SC de daratumumab en comparación con la administración intravenosa (IV), la única formulación de daratumumab que hay aprobada actualmente (Resumen n.º 8005).[1] La presentación de los datos, la primera de este estudio de fase III con una formulación SC, se ha realizado en una sesión oral en el 55º congreso anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) en Chicago, y fue elegida para las Sesiones Best of ASCO 2019. 

 

“Este estudio demostró que la formulación subcutánea de daratumumab tuvo como resultado una farmacocinética y una eficacia no inferiores en comparación con la formulación intravenosa actual, y lo que es más importante, ofrece la posibilidad de una administración en dosis fijas, tiempos de infusión más cortos y una menor tasa de reacciones relacionadas con la infusión”, declaró la Dra. María Victoria Mateos, investigadora principal del estudio COLUMBA y directora de la Unidad de Mieloma en el Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL, Salamanca, España. “Daratumumab IV ha demostrado ser un medicamento importante en el tratamiento del mieloma múltiple. Una nueva formulación subcutánea puede ofrecer a los pacientes una pauta diferente, lo que incluye un tiempo de administración más corto”.

 

Con una mediana de seguimiento de 7,5 meses, la tasa de respuesta global (TRG) fue del 41% con la formulación SC de daratumumab en comparación con el 37% con daratumumab IV (intervalo de confianza [IC] del 95%], 1,11 (0,89-1,37); P < 0,0001).1 La TRG fue similar en todos los subgrupos clínicamente relevantes, incluido el peso corporal.1 La razón de medias geométricas de la Cvalle de daratumumab SC con respecto a daratumumab IV fue del 108% (IC del 90%, 96%-122%).1 La supervivencia libre de progresión fue comparable entre la formulación SC de daratumumab y la formulación IV actual (hazar ratio [HR] = 0,99; IC del 95%, 0,78-1,26; P < 0,9258).1 La mediana de duración de la administración de cada inyección SC fue de cinco minutos, en comparación con más de tres horas con las infusiones IV.1

 

Los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento de Grado 3/4 más frecuentes (>5%) fueron trombocitopenia (14% frente al 14%), anemia (13% frente al 14%) y neutropenia (13% frente al 8%).1 Se observó una tasa más baja de reacciones relacionadas con la infusión en el brazo que recibió la formulación SC de daratumumab en comparación con daratumumab IV (13% frente al 35%, respectivamente) (Odds Ratio = 0,28; IC del 95% (0,18-0,44); P < 0,0001).1 Los motivos principales de la interrupción del tratamiento fueron la progresión de la enfermedad (43% en el brazo de tratamiento SC frente al 44% en el brazo IV) y los acontecimientos adversos (7% en el brazo de tratamiento SC frente al 8% en el brazo IV).1

 

“Nuestra ambición en el mieloma múltiple siempre se ha centrado en mejorar los resultados, pero también la experiencia de los pacientes, por lo que estamos enormemente satisfechos con estos resultados, que confirman el potencial de una nueva vía de administración más corta”, explicó el Dr. Patrick Laroche, jefe del Área Terapéutica de Hematología en Europa, Oriente Medio y África (EMEA), Janssen-Cilag Francia. “Esperamos presentar estos datos para su revisión por las autoridades regulatorias en los próximos meses, y poder así extender el alcance de daratumumab a los pacientes que podrían beneficiarse de esta nueva formulación”.

 

En Europa, daratumumab está indicado:[2]

  • en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
  • en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.
  • en combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo. 

Acerca del Ensayo COLUMBA[3] 

El estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado y abierto incluyó a 522 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos tres líneas previas de tratamiento, incluyendo un inhibidor de la proteasoma (IP) y un inmunomodulador (IMiD), o cuya enfermedad era refractaria tanto a un IP como a un IMiD (mediana de edad de 67 años). En el brazo tratado con la formulación SC de daratumumab (n=263), los pacientes recibieron una dosis fija de 1.800 miligramos (mg) de daratumumab, coformulado con hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) 2.000 unidades por mililitro (U/mL), por vía subcutánea una vez a la semana durante los ciclos 1 – 2, cada dos semanas durante los ciclos 3 – 6 y cada cuatro semanas a partir del ciclo 7. En el brazo de daratumumab IV (n=259), los pacientes recibieron daratumumab en una infusión intravenosa de 16 miligramos por kilogramo (mg/kg) a la semana durante los ciclos 1 – 2, cada dos semanas durante los ciclos 3 – 6 y cada cuatro semanas a partir del ciclo 7. Cada ciclo duraba 28 días. Los pacientes de ambos grupos continuaron con el tratamiento hasta que se produjo la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Las covariables principales de la evaluación fueron la TRG (analizada con la prueba de Farrington-Manning; no inferioridad = retención del 60% de la TRG) y la Cvalle de daratumumab el C3D1 antes de la dosis (no inferioridad = límite inferior del IC del 90% para la ratio de las medias geométricas [GM] ≥ 80%).

 

Acerca de daratumumab

Daratumumab es un medicamento biológico[4], de primera generación que actúa contra CD38, una proteína que se expresa con un nivel alto en la superficie de las células del mieloma múltiple, con independencia del estadio de la enfermedad.[5] Se cree que daratumumab induce la muerte de las células tumorales mediante múltiples mecanismos de acción de mediación inmunitaria, como citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA), así como mediante apoptosis, en la que una serie de pasos moleculares en una célula provocan su muerte.2 Un subgrupo de células supresoras de origen mieloide (MDSC CD38+), linfocitos T reguladores CD38+ (Treg) y linfocitos B CD38+ (Breg) disminuyeron con daratumumab.2 Daratumumab se está evaluando en un exhaustivo programa de desarrollo clínico en diversos contextos de tratamiento en el mieloma múltiple, por ejemplo, en primera línea y en recaída.[6],[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13] Hay otros estudios en curso o previstos para evaluar su potencial en otras enfermedades hematológicas malignas y premalignas en las que se expresa CD38, como el mieloma quiescente.[14],[15], Para más información, véase www.clinicaltrials.gov.

Para obtener más información sobre daratumumab, consulte el resumen de las características del producto en https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf.

En agosto de 2012, Janssen Biotech, Inc. y Genmab A/S firmaron un contrato que otorgaba a Janssen la licencia en exclusiva para desarrollar, fabricar y comercializar daratumumab en todo el mundo.[16]

 

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica incurable que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas.[17] En 2018 se diagnosticó MM a más de 48.200 personas en Europa y más de 30.800 pacientes fallecieron.[18] Casi el 60% de los pacientes con MM no sobreviven más de cinco años después del diagnóstico.[19]

Aunque el tratamiento puede lograr la remisión, por desgracia, la mayoría de los pacientes acaban sufriendo una recaída porque en la actualidad no hay curación.[20] El MM refractario es aquel que no responde o progresa durante el tratamiento de primera línea o recaída o que progresa dentro de los 60 días después de haber interrumpido el último tratamiento.[21] La recaída se define como la enfermedad en un paciente con mieloma que ha sido tratado previamente y tiene evidencia de enfermedad en progresión, y que en el momento de la recaída no cumple los criterios para el mieloma en recaída y refractario o de mieloma refractario primario.21 Algunos pacientes con MM no tienen ningún síntoma, pero a menudo la enfermedad se diagnostica por la presencia de síntomas como problemas óseos, recuentos bajos de células sanguíneas, elevación del calcio, problemas renales o infecciones.[22] Los pacientes que recaen después de recibir los tratamientos habituales, como inhibidores del proteasoma e inmunomoduladores, tienen un pronóstico adverso y disponen de pocas opciones terapéuticas.[23]

 

Precauciones sobre las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas a los beneficios del daratumumab para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas de Janssen Research & Development, LLC, Janssen-Cilag Francia y de otras empresas farmacéuticas Janssen o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 30 de diciembre de 2018, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

EHNANZE® es una marca registrada de Halozyme, Inc.

Referencias

[1] Mateos MV, Nahi H, Legiec W, et al. Efficacy and safety of the randomized, open-label, non-inferiority, phase 3 study of subcutaneous (SC) versus intravenous (IV) daratumumab (DARA) administration in patients (pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): COLUMBA. Presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL, USA, 31 May – 4 June 2019.

[2] European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics, January 2019. Available at: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf Last accessed May 2019.

[3] ClinicalTrials.gov. A Study of Subcutaneous Versus (vs.) Intravenous Administration of Daratumumab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. NCT03277105. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03277105 Last accessed May 2019.

[4] Sanchez L, Wang Y, Siegel DS, Wang ML. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016;9:51.

[5] Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

[6] ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 Last accessed May 2019.

[7] ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 Last accessed May 2019.

[8] ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 Last accessed May 2019.

[9] ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Last accessed May 2019.

[10] ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 Last accessed May 2019.

[11] ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 Last accessed May 2019.

[12] ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 Last accessed May 2019.

[13] ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 Last accessed May 2019.

[14] ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106 Last accessed May 2019.

[15] ClinicalTrials.gov. An efficacy and safety proof of concept study of daratumumab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma. NCT02413489. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02413489 Last accessed May 2019.

[16] Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Press release August 30, 2012. Available at: https://www.jnj.com/daratumumab Last accessed May 2019.

[17] American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Available at:

https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Last accessed May 2019.

[18] GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf Last accessed May 2019.

[19] De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.

[20] Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–207.

[21] Rajkumar SV et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood. 2011 May 5;117(18):4691-5.

[22] American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf Last accessed May 2019.

[23] Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

 

Fuente: Cícero Comunicación  

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Laboratorios:
 
Principios activos:
Daratumumab
 
Enfermedades:
Mieloma múltiple
Mieloma múltiple en recaída o refractario
Medicamentos:
DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

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