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GSK anuncia la publicación en "The New England Journal of Medicine" del estudio de fase IIIb/IV del tratamiento combinado de primera línea de ambrisentan y tadalafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar

VADEMECUM - 01/09/2015  PUBLICACIONES

GSK anunció el pasado 26 de agosto la publicación del estudio AMBITION, el primero en comparar la eficacia y seguridad de la combinación en primera línea de Volibris® (ambrisentan) y Adcirca® (tadalafilo) frente a la monoterapia de cada uno de los dos tratamientos, en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) sin tratamiento previo

GSK anunció el pasado 26 de agosto la publicación del estudio AMBITION, el primero en comparar la eficacia y seguridad de la combinación en primera línea de Volibris® (ambrisentan) y Adcirca® (tadalafilo) frente a la monoterapia de cada uno de los dos tratamientos, en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) sin tratamiento previo (naïve).

El  AMBITION es un estudio aleatorizado, doble ciego de fase IIIB/IV que fue diseñado para comparar la eficacia y seguridad de ambrisentan en combinación con tadalafilo frente a la monoterapia, en pacientes  naïve sin tratamiento previo, con HAP en clases funcionales II y III  de la OMS/NYHA. En el estudio, 500 pacientes fueron aleatorizados (2:1:1) a recibir ambrisentan y tadalafilo en combinación (n=253) o monoterapia con ambrisentan (n=126) o tadalafilo (n=121) (titulando la dosis de ambrisentan de 5 mg a 10 mg una vez al día, y la de tadalafilo de 20 mg a 40 mg una vez al día). El estudio  AMBITION ha sido copatrocinado por GSK y Gilead. Eli Lilly and Company también aportó financiación y el suministro del fármaco para el ensayo clínico. 

La variable de evaluación principal fue el tiempo hasta fracaso clínico, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera observación de muerte (por todas las causas), hospitalización por empeoramiento de la HAP, progresión de la enfermedad o respuesta clínica insatisfactoria a largo plazo (eventos adjudicados por un comité independiente y ciego).

Los resultados del AMBITION fueron presentados por primera vez en el congreso de la ERS (European Respiratory Society) en septiembre del 2014.

El Dr. Murray Stewart, Chief Medical Officer en GSK, ha dicho: “La terapia de combinación es comúnmente utilizada por los médicos para tratar a los  pacientes con hipertensión arterial pulmonar, pero los ensayos prospectivos con  terapia de combinación han sido pocos y limitados al tratamiento de adición secuencial, lo cual se traduce en una falta de evidencia acerca de cuándo y cómo el tratamiento combinado podría y debería ser usado. A pesar de los tratamientos existentes, la mediana de supervivencia de un paciente con HAP es de sólo 5-6 años después del diagnóstico, por lo que el estudio AMBITION fue diseñado para responder a la importante cuestión de si el tratamiento de inicio con fármacos de diferentes mecanismos de acción podría mejorar los resultados del paciente con esta rara condición. Los resultados del estudio suponen un avance significativo en la evidencia y comprensión de este importante área.”

Los resultados del estudio están disponibles en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1413687

Las solicitudes de inclusión de los datos del AMBITION en la ficha técnica de Volibris® a las entidades regulatorias de la Unión Europea, Estados Unidos y de otros países, están en curso o previstas.

Sobre  Ambrisentan y Tadalafilo

Ambrisentan, un antagonista selectivo del receptor de endotelina tipo-A, y tadalafilo, un inhibidor de la PDE-5, están ambos aprobados en la UE y otros países, como tratamientos de una toma diaria para la HAP (Grupo 1 de la OMS) en pacientes con síntomas de las  clases funcionales II y III de la OMS/NYHA. GSK comercializa ambrisentan con el nombre comercial de Volibris® fuera de Estados Unidos y Gilead comercializa ambrisentan con el nombre comercial Letairis® en Estados Unidos. Se ha concedido a Ambrisentan el estatus de medicamento huérfano para el tratamiento de la HAP en Australia, Europa, Japón, Corea y Estados Unidos. GSK también tiene una licencia exclusiva de Eli Lilly and Company para promocionar tadalafilo para la HAP bajo el nombre comercial Adcirca® en Europa. Letairis y Volibris son marcas registradas de Gilead Sciences Inc o de sus empresas asociadas. Adcirca es una marca registrada de Eli Lilly and Company.

Sobre la Hipertensión Arterial Pulmonar (Grupo 1 de la OMS)

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad debilitante caracterizada por la constricción de los vasos sanguíneos pulmonares que produce una presión anormalmente alta en las arterias pulmonares. Esta presión alta dificulta que el corazón bombee sangre a través de los pulmones para su oxigenación. Los pacientes con HAP sufren disnea ya que el corazón debe esforzarse para bombear contra estas elevadas presiones, causando en última instancia la muerte de estos pacientes debido a fallo cardíaco. La HAP puede aparecer sin causas subyacentes conocidas o asociada a otras patologías como enfermedades del tejido conectivo, cardiopatías congénitas, cirrosis hepática o infección por VIH. Aproximadamente 200.000 pacientes padecen esta enfermedad en todo el mundo.

Información importante de seguridad para ambrisentan y tadalafilo en la Unión Europea.

Esta información de seguridad está basada en la Ficha Técnica de ambrisentan y tadalafilo. Por favor consulten la Ficha Técnica para una información de seguridad completa de ambrisentan y tadalafilo.

Ambrisentan (Volibris®)

Ambrisentan está contraindicado en pacientes con hipersensibidad al principio activo, a la soja o alguno de los excipientes. Ambrisentan está contraindicado durante el embarazo. Estudios en animales han mostrado que ambrisentan es teratogénico. No hay experiencia en humanos. Las mujeres que reciben ambrisentan deben ser informadas del riesgo de daño fetal y del tratamiento alternativo que deben iniciar si se quedan embarazadas. Se desconoce si ambrisentan se excreta en la leche materna humana. No se ha estudiado en animales la excreción de ambrisentan en la leche. Por lo tanto, la lactancia materna está contraindicada en pacientes que toman ambrisentan. El desarrollo de atrofia tubular testicular en animales macho ha sido asociado a la administración crónica de antagonistas del receptor de la endotelina (AREs), incluyendo ambrisentan. Ambrisentan no ha sido estudiado en el número suficiente de pacientes para establecer el balance  beneficio/riesgo en clase funcional I HAP de la OMS. La HAP se ha asociado con anomalías de la función hepática. Se han observado casos de hepatitis autoinmune, incluyendo una posible exacerbación de una hepatitis autoinmune subyacente, lesión hepática y elevaciones de las enzimas hepáticas potencialmente relacionadas con el tratamiento con ambrisentan. Por lo tanto, se deben evaluar los niveles de aminotransferasas hepáticas (ALT y AST) antes de iniciar el tratamiento con ambrisentan, no debiéndose iniciar el tratamiento en pacientes con valores basales de ALT y/o AST> 3xLSN. Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con ambrisentan fueron edema periférico, retención de líquidos y dolor de cabeza (incluyendo el dolor de cabeza sinusal, migraña).

Tadalafilo

Tadalafilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes. Tadalafilo está contraindicado en pacientes que hayan experimentado un infarto de miocardio agudo en los últimos 90 días y en pacientes que tengan hipotensión severa (<90/50 mm Hg). Durante los ensayos clínicos, se observó que tadalafilo incrementaba el efecto hipotensor de los nitratos, lo que se piensa que es debido a la combinación de los efectos de tadalafilo y los nitratos sobre la vía óxido nítrico/guanosín monofosfato cíclico (GMPc). Por ello, tadalafilo está contraindicado en pacientes que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico. Tadalafilo está contraindicado en pacientes que presentan pérdida de visión en un ojo a consecuencia de una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), independientemente de si el episodio tuvo lugar o no coincidiendo con una exposición previa a un inhibidor de la PDE5. Se han notificado alteraciones visuales y casos de NAION en relación con la utilización de tadalafilo y otros inhibidores de la PDE5. Se debe informar al paciente de que en caso de presentar una alteración visual súbita consulte con un médico inmediatamente. Los pacientes con conocidos trastornos hereditarios degenerativos de la retina, incluyendo retinitis pigmentosa, no fueron incluidos en los ensayos clínicos, y no se recomienda el uso en estos pacientes.

En los ensayos clínicos de HAP no se incluyeron los siguientes grupos de pacientes con enfermedad cardiovascular:

- Pacientes con valvulopatía aórtica y mitral clínicamente significativas

- Pacientes con constricción pericárdica

- Pacientes con miocardiopatía restrictiva o congestiva

- Pacientes con disfunción significativa del ventrículo izquierdo

- Pacientes con arritmias que pongan en riesgo la vida

- Pacientes con enfermedad arterial coronaria sintomática

- Pacientes con hipertensión no controlada.

Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre la seguridad de tadalafilo en estos pacientes, no se recomienda el uso de tadalafilo. Debido a la mayor exposición a tadalafilo (AUC), a la limitada experiencia clínica y a la incapacidad de influir en la eliminación mediante diálisis, tadalafilo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave. Dado que no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave (clasificación Child-Pugh clase C), no se recomienda la administración de tadalafilo. No se recomienda el uso de tadalafilo en pacientes que estén tomando de forma crónica inductores potentes del CYP3A4, tales como rifampicina. No se recomienda el uso de tadalafilo en pacientes que estén tomando de manera concomitante inhibidores potentes del CYP3A4, como ketoconazol o ritonavir. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la asociación de tadalafilo con otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfunción eréctil. Los pacientes han de ser informados de que no deben tomar tadalafilo con estos medicamentos. No se ha estudiado en ensayos clínicos controlados la eficacia y seguridad de tadalafilo cuando se administra conjuntamente con prostaciclinas o sus análogos. Por consiguiente se recomienda precaución en caso de administración conjunta. No se ha demostrado de forma concluyente la eficacia de tadalafilo en pacientes que ya se encuentren en tratamiento con bosentan. Tadalafilo contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, apareciendo en ≥ 10% de los sujetos del brazo tratado con tadalafilo 40 mg fueron: cefalea, náusea, dolor de espalda, dispepsia, rubor, mialgia, nasofaringitis y dolor en las extremidades. Las reacciones adversas notificadas fueron transitorias y generalmente leves o moderadas. Los datos de reacciones adversas en pacientes mayores de 75 años son limitados.


Fuente: Berbés Asociados

Enlaces de Interés
Laboratorios:
 
Principios activos:
Ambrisentán
Tadalafilo
 
Medicamentos:
ADCIRCA 20 mg Comp. recub. con película
VOLIBRIS 10 mg Comp. recub. con película
VOLIBRIS 5 mg Comp. recub. con película
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