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GSK anuncia resultados positivos en supervivencia global en melanoma metastásico

VADEMECUM - 17/02/2015  FARMACOLOGÍA

Estudio fase III COMBI-d de la combinación de dabrafenib (Tafinlar®) y trametinib (Mekinist®)

GlaxoSmithKline ha anunciado los resultados en supervivencia global (SG) del estudio COMBI-d que demuestran una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte (Hazard Ratio [HR] 0,71 [95% Intervalo de Confianza (IC): 0,55, 0,92], p=0,011) para la combinación de dabrafenib (Tafinlar®) y trametinib (Mekinist®) comparado con dabrafenib en monoterapia en pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAF V600E o V600K. El perfil de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad de la combinación observado hasta la fecha; no se observaron nuevos eventos de seguridad.

 

Patrick Vallance, presidente R&D Pharmaceuticals de GSK, ha señalado: “Estos resultados finales de supervivencia global del COMBI-d, el segundo estudio fase III en mostrar resultados positivos de supervivencia de la combinación en comparación con el tratamiento en monoterapia con el inhibidor BRAF, refuerzan la justificación científica para combinar inhibidores de MEK y BRAF y subrayan el potencial de la combinación de dabrafenib y trametinib en el tratamiento del melanoma metastásico con mutación BRAF V600”.

 

“Estamos profundamente agradecidos por el apoyo y compromiso de los pacientes, sus familias y los investigadores que han participado en este estudio”.

 

La finalización de este estudio es un requerimiento poscomercialización de la aprobación acelerada de la FDA para la combinación en Estados Unidos. Los resultados finales del COMBI-d se presentarán a las autoridades reguladores en los próximos meses.

 

Sobre COMBI-d

Este estudio pivotal fase III, aleatorizado y doble ciego (NCT01584648) comparaba la combinación del inhibidor BRAF, dabrafenib, y el inhibidor MEK, trametinib, con dabrafenib en monoterapia y placebo en pacientes con melanoma cutáneo no resecable (estadio IIIC) o metastásico (estadio IV) con mutación BRAF V600E/ V600K. En el estudio se aleatorizaron 423 pacientes de centros de investigación de Australia, Europa, Norteamérica y Sudamérica. El objetivo principal del estudio era la supervivencia libre de progresión (SLP). Entre los objetivos secundarios se incluyeron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva, la duración de la respuesta y la seguridad. No hubo ningún cruce entre los brazos de tratamiento.

 

Los análisis previos de resultados de agosto de 2013 del COMBI-d mostraron que el tratamiento con la combinación resultó en un 25 por ciento de reducción en el riesgo  de progresión y/o muertes comparado con dabrafenib en monoterapia (HR 0,75 [95% IC: 0,57, 0,99], p=0,035) según lo determinado por los investigadores. La mediana de SLP fue de 9,3 meses en pacientes tratados con la combinación en comparación con los 8,8 meses en pacientes tratados con dabrafenib en monoterapia. Previamente se han presentado resultados intermedios de SG, los resultados de SG presentados ahora son el análisis estadístico final previsto.

 

En el momento del análisis primario, las reacciones adversas más comunes (≥20%) en el grupo de pacientes que recibió la combinación fueron pirexia, fatiga, cefalea, náuseas, escalofríos, artralgia, diarrea, rash cutáneo, hipertensión y vómitos. Más pacientes tuvieron reacciones adversas que llevaron a una modificación de dosis en el grupo que recibió la combinación comparado con dabrafenib en monoterapia. Se observó un incremento de la incidencia (51% vs 28%) y la gravedad (grado 3, 6% vs 2%) de la pirexia con la combinación. Se observó un incremento de la incidencia de hiperqueratosis (32% vs 3%) con dabrafenib en monoterapia.

Sobre trametinib (Mekinist®) y dabrafenib (Tafinlar®)

El uso combinado de trametinib y dabrafenib en pacientes con melanoma no irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E o V600K solo está aprobado en Estados Unidos y en Australia.

 

En 2006, GSK obtuvo de Japan Tobacco Inc. (JTI) una licencia sobre el producto Trametinib. GSK ostenta a nivel mundial y en régimen de exclusividad el derecho a desarrollar, fabricar y comercializar trametinib mientras que JTI mantiene derechos de promoción conjunta en Japón.

 

Tafinlar y Mekinist son marcas registradas por el grupo GSK.

 

Información importante de seguridad sobre la combinación de Mekinist® y Tafinlar®

A continuación se hace un resumen de la información de seguridad importante incluida en la información de prescripción de Estados Unidos, relativa a su uso en pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E o V600K.

 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Combinación Mekinist® y Tafinlar®

 

Nuevas neoplasias primarias (cutáneas y no cutáneas)

Cuando Tafinlar® se utiliza en combinación con Mekinist® a la dosis recomendada, aumenta la incidencia de carcinomas basocelulares. La incidencia de carcinomas basocelulares fue del 9% (5/55) en pacientes que recibieron la combinación en comparación con el 2% (1/53) en pacientes que recibieron Tafinlar® en monoterapia. Tafinlar® incrementa la incidencia de carcinoma cutáneo de células escamosas, queratoacantoma y melanoma. El carcinoma cutáneo de células escamosas, incluyendo el queratoacantoma, afectó al 7% de los pacientes que recibieron la combinación y al 19% de los pacientes que recibieron Tafinlar® en monoterapia. En los pacientes que recibieron Mekinist en combinación con Tafinlar, se identificaron cuatro casos de tumores malignos no cutáneos.

 

Desarrollo de tumores en Melanoma BRAF nativo

Experimentos in vitro han demostrado una activación paradójica de la señalización MAP quinasa y un incremento de la proliferación celular en las células BRAF nativas expuestas a los inhibidores BRAF

 

Hemorragia

El tratamiento con la combinación aumentó la incidencia y gravedad de acontecimientos hemorrágicos: 16% (9/55) de los pacientes tratados con la combinación comparado con el 2% (1/53) de los pacientes tratados con Tafinlar® en monoterapia. La hemorragia intracraneal fue fatal en dos (4%) de los pacientes que recibieron la combinación.

 

Evento tromboembólico venoso

El tratamiento con la combinación supuso un aumento de la incidencia de trombosis venosas profundas (TVP) y embolias pulmonares (EP): el 7% (4/55) de los pacientes tratados con la combinación comparados con ninguno de los 53 pacientes tratados con Tafinlar® en monoterapia. La embolia pulmonar fue fatal en uno (2%) de los pacientes que recibieron la combinación.

 

Cardiomiopatía

Cuando Mekinist® se utilizó en combinación con Tafinlar® a las dosis recomendadas, se produjo cardiomiopatía (definida como insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda o descenso de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI]) en el 9% (5/55) de los pacientes tratados con la combinación y en ninguno de los pacientes que recibió Tafinlar® en monoterapia.

 

Trastornos oculares

Oclusión de la vena retiniana (RVO, en sus siglas en inglés): La incidencia de la RVO fue del 0,2% (4/1,749) teniendo en cuenta todos los ensayos clínicos con Mekinist®. La RVO puede provocar edema macular, descenso de la función visual, neovascularización y glaucoma.

Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED, en sus siglas en inglés): en la parte aleatorizada fase II del estudio abierto fase I/II, un 2% (1/55) de los pacientes que recibieron Mekinist® en combinación con Tafinlar® desarrolló RPED.

 

Uveítis e iritis: teniendo en cuenta todos los ensayos clínicos que evaluaron la combinación, la uveítis afectó al 1% (2/202) de los pacientes.

 

Enfermedad pulmonar intersticial (ILD, en sus siglas inglés)

En ensayos clínicos de Mekinist® (N = 329) en monoterapia, se dieron casos de ILD o neumonitis en el 2% de los pacientes.

 

Reacciones adversas febriles graves

Pueden darse reacciones adversas febriles graves y fiebre de distinta gravedad acompañadas de hipotensión, rigidez o escalofríos, deshidratación o insuficiencia renal cuando se administra Mekinist® combinado con Tafinlar®. La incidencia y la gravedad de la pirexia se incrementan con la terapia combinada de Mekinist® y Tafinlar®, en comparación a Tafinlar® en monoterapia.

 

La incidencia de fiebre (grave y no grave) fue del 71% (39/55) en los pacientes tratados con la combinación y del 26% (14/53) en los tratados con Tafinlar® en monoterapia. Se produjeron reacciones febriles de distinta gravedad, acompañadas de hipotensión, rigidez o escalofríos en el 25% (14/55) de los pacientes tratados con la combinación, en comparación con el 2% (1/53) de los tratados con Tafinlar® en monoterapia.

 

Toxicidad cutánea grave

La incidencia de distintas toxicidades de la piel, las más comunes de las cuales fueron rash cutáneo, dermatitis acneiforme, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar o eritema fue similar para los pacientes que recibieron la combinación (65% [36/55]) en comparación con los que recibieron Tafinlar® en monoterapia (68% [36/53]). En todos los ensayos clínicos de la combinación (N = 202​​), se dieron casos de toxicidad cutánea grave que requirió hospitalización en el 2,5% (5/202) de los pacientes.

 

Hiperglucemia

Pueden darse casos de hiperglucemia cuando se utiliza Mekinist® en combinación con Tafinlar®. La incidencia de hiperglucemia grado 3 basada en los valores de laboratorio fue del 5% (3/55) en los pacientes tratados con la combinación, en comparación con el 2% (1/53) en los tratados con Tafinlar en monoterapia.

 

Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Tafinlar®, que contiene una porción de sulfonamida, confiere un riesgo potencial de anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).

 

Toxicidad embriofetal

Tafinlar® y Mekinist® pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. Tafinlar® también puede hacer que los anticonceptivos hormonales no sean eficaces.

 

Interacciones con otros fármacos

 

Efectos de otros fármacos sobre Dabrafenib

Fármacos que inhiben o inducen enzimas metabolizantes de los medicamentos:

Dabrafenib se metaboliza principalmente por el CYP2C8 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores potentes de estas enzimas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones de dabrafenib.

Fármacos que afectan al ph gástrico:

Los medicamentos que alteran el pH del tracto gastrointestinal superior (por ejemplo, los inhibidores de la bomba de protones, los antagonistas de los receptores H2 o los antiácidos) pueden alterar la solubilidad de dabrafenib y reducir su biodisponibilidad.

Efectos de Dabrafenib sobre otros fármacos

Dabrafenib induce CYP3A4 y CYP2C9. Dabrafenib disminuyó las exposiciones sistémicas de midazolam (un sustrato de CYP3A4), S-warfarina (un sustrato de CYP2C9) y R-warfarina (un sustrato de CYP3A4/CYP1A2). La coadministración de dabrafenib con otros sustratos de estas enzimas, incluyendo la dexametasona, o los anticonceptivos hormonales, puede dar lugar a concentraciones disminuidas y pérdida de eficacia.

 

Terapia combinada de trametinib y dabrafenib

La coadministración de trametinib 2 mg una vez al día y dabrafenib 150 mg dos veces al día produjo interacciones medicamentosas farmacocinéticas no relevantes clínicamente.

En España, dabrafenib está aprobado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con melanoma no resecable (que no se puede extirpar con cirugía) o metastásico (que se ha extendido a otras partes del cuerpo) con mutación BRAF V600 confirmada por medio de un test validado. Más información en su ficha técnica: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_Product_Information/human/002604/WC500149671.pdf

 

Información de prescripción en EE.UU. y Prospecto de Información para el paciente de Mekinist®: https://www.gsksource.com/gskprm/htdocs/documents/MEKINIST-PI-PIL.PDF

 

Información de prescripción completa en EE.UU. y Guía Médica de Tafinlar®:  https://www.gsksource.com/gskprm/htdocs/documents/TAFINLAR-PI-MG.PDF

 

Información de prescripción completa de Mekinist® (trametenib) en Australia:

http://www.gsk.com.au/resources.ashx/prescriptionmedicinesproductschilddataproinfo/1990/FileName/A5A6DF2E45A98313AE02F68DA2B2203B/Trametinib_Tablet_PI_001_Approved.pdf

 

 

 

Fuente: Berbés Asociados 

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