VFEND Comp. recub. 50 mg   



Laboratorio: PFIZER GEP S.L.


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Voriconazol

Evitar

No se ha investigado la excreción de voriconazol en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento con voriconazol.

Pincha para ver detalles Embarazo

Categoria

En estudios animales ha producido daño fetal y no hay estudios adecuados en mujeres embarazadas. O bien, no se han realizado estudios en animales ni en humanos. Sólo debe administrarse en el embarazo si el beneficio justifica el riesgo potencial.

Voriconazol

No se dispone de información adecuada sobre la utilización de voriconazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción. Se desconoce el posible riesgo para humanos. Voriconazol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen claramente a los riesgos potenciales para el feto. Las mujeres en edad fértil deben utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. En estudios de reproducción, voriconazol demostró ser teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos con exposiciones sistémicas iguales a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas expuestas a dosis más bajas que las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas, voriconazol prolongó la duración de la gestación y del parto y originó distocia con la consecuente mortalidad materna y menor supervivencia perinatal de las crías. Los efectos sobre el parto están probablemente mediados por mecanismos específicos de especie, implicando reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros antifúngicos azólicos.

Pincha para ver detalles Fotosensibilidad

Voriconazol

Produce reacciones de fotosensibilidad. El paciente evitará exponerse a la luz solar (aun estando nublado) o a lámparas de rayos UVA.

Pincha para ver detalles Conducción de vehículos/maquinaria

Voriconazol

La influencia de voriconazol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Puede producir cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia. Se debe evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria mientras se presenten estos síntomas.

 

ATC: Voriconazol
PA: Voriconazol
EXC: Lactosa y otros.

Envases

  • Env. con 28
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  878660
  • Precio de Venta del Laboratorio:  223.44€ Precio de Venta al Público IVA:  285.32€ Precio Facturación:
  • Conservar en frío: No
  • Env. con 56
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  881490
  • Precio de Venta del Laboratorio:  420.6€ Precio de Venta al Público IVA:  490.37€ Precio Facturación:
  • Conservar en frío: No
  • Env. con 100
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  881524
  • Precio Facturación:
  • Conservar en frío: No
 

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA  |  FORMA FARMACÉUTICA  |  DATOS CLÍNICOS  |  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS  |  DATOS FARMACÉUTICOS  |  TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN  |  NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN  |  FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN  |  FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO  | 


Menu  COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

VFEND comprimidos recubiertos con película
Cada comprimido contiene 50 o 200 mg de voriconazol
Excipientes con efecto conocido:
VFEND 50 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido contiene 63,42 mg de lactosa monohidrato.
VFEND 200 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido contiene 253,675 mg de lactosa monohidrato.

VFEND solución para perfusión
VFEND 200 mg polvo para solución para perfusión: Cada vial contiene 200 mg de voriconazol.
Tras la reconstitución, cada ml contiene 10 mg de voriconazol. Una vez reconstituido se requiere otra dilución antes de su administración.
Excipientes con efecto conocido: Cada vial contiene 217,6 mg de sodio.

VFEND 200 mg polvo y disolvente para solución para perfusión
Cada bolsa de polipropileno de 50 ml contiene cloruro de sodio al 0,9% en agua para preparaciones inyectables.
Excipiente con efecto conocido: Cada bolsa contiene 177,02 mg de sodio.

VFEND polvo para suspension oral
Cada ml de suspensión oral reconstituida con agua contiene 40 mg de voriconazol. Cada frasco contiene 3 g de voriconazol.
Excipientes con efecto conocido: Cada ml de suspensión contiene 0,54 g de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Menu  FORMA FARMACÉUTICA

VFEND 50 mg comprimidos recubiertos con película
Comprimidos de color blanco a blanquecino, redondos, con la palabra “Pfizer” grabada en una cara y “VOR50” en la otra.

VFEND 200 mg comprimidos recubiertos con película
Comprimidos de color blanco a blanquecino, en forma de cápsula, con la palabra “Pfizer” grabada en una cara y “VOR200” en la otra.

VFEND 200 mg polvo para solución para perfusión
Polvo para solución para perfusión: polvo blanco liofilizado.

VFEND 200 mg polvo y disolvente para solución para perfusión
Polvo para solución para perfusión: polvo blanco liofilizado.
Disolvente para solución para perfusión: solución transparente para dilución.

VFEND 40 mg/ml polvo para suspensión oral
Polvo para suspensión oral
Polvo blanco a blanquecino

Menu  DATOS CLÍNICOS

Menu  Indicaciones Terapéuticas de VFEND Comp. recub. 50 mg

VFEND es un medicamento antifúngico triazólico de amplio espectro indicado en adultos y niños de 2 años de edad o mayores, para:

Tratamiento de aspergilosis invasiva.

Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos.

Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol.

Tratamiento de infecciones fúngicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp. VFEND se debe administrar principalmente a pacientes con infecciones progresivas que impliquen una posible amenaza para la vida.

Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en los receptores de trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas (TCMH) de alto riesgo.

Menu  Posología y administración de VFEND Comp. recub. 50 mg

 

Menu  Contraindicaciones de VFEND Comp. recub. 50 mg

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

La administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina con VFEND, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointes (ver sección 4.5).

La administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que es probable que estos fármacos reduzcan las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa (ver sección 4.5).

La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con dosis de 400 mg una vez al día de efavirenz o superiores está contraindicada, ya que efavirenz disminuye de forma significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos con estas dosis. Voriconazol también incrementa significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (ver sección 4.5, para dosis inferiores ver sección 4.4).

La administración concomitante con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día), ya que ritonavir disminuye de forma significativa la concentración plasmática de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis (ver sección 4.5, para dosis más bajas ver sección 4.4).

La administración concomitante con alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo (ver sección 4.5).

La administración concomitante con sirolimus, ya que es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimus de forma significativa (ver sección 4.5).

El uso concomitante con la hierba de San Juan o hipérico (ver sección 4.5).

Menu  Advertencias y Precauciones de VFEND Comp. recub. 50 mg

Hipersensibilidad
Se recomienda tener precaución al prescribir VFEND a pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a otros compuestos azólicos (ver también la sección 4.8).

Duración del tratamiento
La duración del tratamiento con la formulación intravenosa no debe ser superior a 6 meses (ver sección 5.3).

Cardiovascular
Se ha asociado prolongación del intervalo QTc con voriconazol. Raramente se han comunicado casos de torsades de pointes en pacientes que recibían voriconazol y que presentaban factores de riesgo, tales como antecedentes de haber sido tratados con quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipocaliemia y medicaciones concomitantes, que pueden haber contribuido a la aparición de estos casos. Voriconazol deberá ser administrado con precaución a pacientes en situaciones potencialmente proarrítmicas tales como:
•       Prolongación del intervalo QTc adquirida o congénita
•       Cardiomiopatía, en particular con insuficiencia cardíaca asociada
•       Bradicardia sinusal
•       Arritmias sintomáticas
•       Medicación concomitante de la que se conoce que prolongue el intervalo QTc. Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deben monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver sección 4.2). Se ha llevado a cabo un ensayo en voluntarios sanos, en el que se examinó el efecto sobre el intervalo QTc del tratamiento con voriconazol a dosis únicas hasta 4 veces la dosis diaria habitual. Ningún individuo experimentó un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica (ver sección 5.1).

Reacciones relacionadas con la perfusión
Las reacciones relacionadas con la perfusión, predominantemente enrojecimiento y nauseas, se han notificado durante la administración de la formulación intravenosa de voriconazol. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, se debe considerar detener el tratamiento (ver sección 4.8).

Toxicidad hepática
En los ensayos clínicos se han notificado casos de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis y fallo hepático fulminante, incluso letalidad). Los casos de reacciones hepáticas tuvieron lugar principalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Ha habido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin ningún otro factor de riesgo identificable. La insuficiencia hepática generalmente era reversible tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.8).

Monitorización de la función hepática
Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes que estén recibiendo VFEND por si se produjera toxicidad hepática. El control clínico deberá incluir la evaluación analítica de la función hepática (en concreto de AST y ALT) al inicio del tratamiento con VFEND y, al menos, una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento deberá ser lo más breve posible; no obstante, si basándose en la evaluación del balance beneficio- riesgo, el tratamiento se prolongase (ver sección 4.2), la frecuencia del control clínico puede reducirse a 1 vez al mes siempre que no se produzcan cambios en las pruebas de función hepática.

Si se produjera una elevación considerable en las pruebas de función hepática, deberá suspenderse el tratamiento con VFEND, a menos que la valoración médica del balance beneficio-riesgo del tratamiento para el paciente justifique la prolongación de su uso.

La monitorización de la función hepática se debe realizar tanto en adultos como en niños.

Reacciones adversas visuales
Se han notificado casos de reacciones adversas visuales prolongados, incluida visión borrosa, neuritis óptica y papiledema (ver sección 4.8).

Reacciones adversas renales
Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos en tratamiento con VFEND. Es probable que los pacientes tratados con voriconazol estén recibiendo al mismo tiempo otros medicamentos nefrotóxicos y tengan patologías concurrentes que puedan ocasionar insuficiencia renal (ver sección 4.8).

Monitorización de la función renal
Los pacientes deben ser monitorizados por si se produjese una insuficiencia renal, lo que debe incluir una evaluación analítica, especialmente de la creatinina sérica.

Monitorización de la función pancreática
Debe monitorizarse cuidadosamente la función pancreática durante el tratamiento con VFEND en los pacientes, especialmente niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT]. En estos casos, puede considerarse la monitorización de la amilasa sérica o de la lipasa.

Reacciones adversas dermatológicas
Durante el tratamiento con VFEND, algunos pacientes han presentado reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson. Si un paciente presenta una erupción cutánea, debe ser controlado cuidadosamente, y si las lesiones progresan, debe suspenderse el tratamiento con VFEND.

Además, se ha asociado el uso de VFEND con fototoxicidad, incluidas reacciones tales como efélides, lentigo y queratosis actínica, y pseudoporfiria. Se recomienda que todos los pacientes, niños incluidos, eviten la exposición a la luz solar durante el tratamiento y que utilicen medidas tales como ropa protectora y pantallas solares con un elevado factor de protección solar (FPS).

Tratamiento a largo plazo
La exposición prolongada (ya sea terapéutica o profiláctica) durante más de 180 días (6 meses) requiere una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo y, por lo tanto, los médicos deben considerar la necesidad de limitar la exposición a VFEND (ver secciones 4.2 y 5.1). Las siguientes reacciones adversas graves se han notificado con relación al tratamiento de VFEND a largo plazo.

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas (CCE) de la piel en pacientes, algunos de los cuales habían comunicado anteriormente reacciones fototóxicas. Si se producen reacciones fototóxicas, se debe considerar la retirada del tratamiento con VFEND tras una valoración multidisciplinar y se debe remitir al paciente a un dermatólogo. Se debe considerar la suspensión del tratamiento con VFEND y el empleo de fármacos antifúngicos alternativos. Se debe realizar una evaluación dermatológica de manera sistemática y regular, siempre que se continúe el tratamiento con Vfend a pesar de la aparición de lesiones relacionadas con la fototoxicidad, para permitir una detección y gestión temprana de las lesiones premalignas. Se debe interrumpir el tratamiento con VFEND en caso de identificarse lesiones cutáneas premalignas o carcinoma de células escamosas.

En pacientes trasplantados se han notificado casos de periostitis no infecciosa con niveles elevados de fosfatasa alcalina y fluoruro. Si un paciente desarrolla dolor esquelético y existen hallazgos radiológicos compatibles con periostitis, la suspensión del tratamiento con VFEND debe considerarse tras la valoración multidisciplinar.

Población pediátrica
No se ha establecido la eficacia y la seguridad en niños menores de dos años (ver también secciones 4.8 y 5.1). Voriconazol está indicado en pacientes pediátricos de dos años de edad o mayores. Se observó una mayor frecuencia del aumento de las enzimas hepáticas en la población pediátrica (ver sección 4.8). Debe monitorizarse la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede estar limitada en pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad con malabsorción y con peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración de voriconazol intravenoso.

La frecuencia de las reacciones de fototoxicidad es mayor en la población pediátrica. Se ha notificado una evolución hacia el CCE, por lo que la adopción de medidas rigurosas en relación con la fotoprotección está justificada en esta población de pacientes. En los niños que presenten lesiones de fotoenvejecimiento, como lentigos y efélides, se recomienda evitar el sol y realizar un seguimiento dermatológico, incluso tras la suspensión del tratamiento.

Profilaxis
En caso de aparición de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, como fototoxicidad y CCE, trastornos visuales graves o prolongados y periostitis), se debe considerar la suspensión del tratamiento con voriconazol y el empleo de fármacos antifúngicos alternativos.

Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450)
Se recomienda monitorizar cuidadosamente las concentraciones de fenitoína cuando se administra de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver sección 4.5).

Efavirenz (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4):
Cuando se administra voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de voriconazol se debe aumentar a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se debe reducir a 300 mg cada 24 horas (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.5).

Rifabutina (inductor potente del CYP450)
Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas de la rifabutina (p.ej. uveítis) cuando se administra rifabutina de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver sección 4.5).

Ritonavir (inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4)
Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el balance beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol (ver secciones 4.3 y 4.5).

Everolimus (sustrato del CYP3A4, sustrato de la gp-P)
No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con everolimus, ya que se espera que voriconazol incremente significativamente los niveles de everolimus. Actualmente no hay datos suficientes para realizar recomendaciones de dosis en esta situación (ver sección 4.5).

Metadona (sustrato del CYP3A4)
Se recomienda una monitorización frecuente de las reacciones adversas y de la toxicidad relacionadas con metadona, incluyendo la prolongación del QTc, cuando se administra concomitantemente con voriconazol, puesto que se incrementan los niveles de metadona tras la coadministración de voriconazol. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de metadona (ver sección 4.5).

Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4)
Se debe valorar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo sufentanilo) cuando se administren de forma concomitante con voriconazol (ver sección 4.5). Dado que la semivida de eliminación de alfentanilo se cuadruplica cuando éste se administra conjuntamente con voriconazol, y que en un estudio independiente publicado se evidenció un incremento de la AUC 0-∞ de fentanilo, puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (incluido un período más largo de monitorización de la función respiratoria).

Opiáceos de acción prolongada (sustratos del CYP3A4)
Debería considerarse una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan a través del CYP3A4 (por ejemplo hidrocodona) cuando se administran concomitantemente con voriconazol. Puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (ver sección 4.5).

Fluconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4)
La administración concomitante de voriconazol oral y fluconazol oral puede resultar en un incremento significativo de la Cmax y del AUCτ de voriconazol en sujetos sanos. No se ha establecido qué reducción de dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a voriconazol cuando se administra voriconazol secuencialmente tras la administración de fluconazol (ver sección 4.5).

Los comprimidos de VFEND contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

La solución para perfusión de VFEND contiene sodio. Cada vial de VFEND contiene 217,6 mg de sodio, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

La suspensión oral de VFEND contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Menu  Interacciones con otros medicamentos de VFEND Comp. recub. 50 mg

Voriconazol es metabolizado por, e inhibe, las enzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden incrementar o reducir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol, y voriconazol tiene el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustancias que se metabolizan a través de estas isoenzimas CYP450.

A menos que se indique otra cosa, los estudios de interacción han sido realizados en adultos varones sanos utilizando dosis múltiples hasta alcanzar el estado estacionario, con 200 mg de voriconazol por vía oral dos veces al día (BID). Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.

Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QTc. Cuando además existe la posibilidad de que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida), está contraindicada la administración concomitante (ver a continuación y la sección 4.3).

Tabla de interacciones
En la siguiente tabla se enumeran las interacciones entre voriconazol y otros medicamentos (“QD” significa una vez al día, “BID” dos veces al día como, “TID” tres veces al día y “ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la tasa media geométrica, estando dentro (↔), por debajo (↓) o por encima (↑) del rango del 80-125%. El asterisco (*) indica una interacción bidireccional. AUC t , AUC t and AUC o - ∞ representa el área bajo la curva sobre un intervalo de dosis, desde tiempo cero hasta el tiempo con medida detectable, y de tiempo cero hasta el infinito, respectivamente.

Las interacciones se presentan en la tabla en el siguiente orden: contraindicaciones, aquellas que requieren ajuste de dosis y monitorización clínica y/o biológica cuidadosa, y finalmente aquellas que no representan interacciones farmacocinéticas significativas pero que pueden ser de interés clínico en este campo terapéutico.

Medicamento

[Mecanismo de interacción]

Interacción

cambios en la media Geométrica (%)

Recomendaciones relativas a la administración
concomitante

Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina y terfenadina

[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado, el incremento de las
concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede producir prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes.

Contraindicado (ver sección 4.3)

Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada
(p.ej. fenobarbital, mefobarbital)

[inductores potentes del CYP450]

Aunque no se ha estudiado, es probable que carbamazepina
y los barbitúricos de acción prolongada reduzcan de forma
significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol.

Contraindicado (ver sección 4.3)

Efavirenz (un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa
inversa) [inductor del CYP450 ; inhibidor y sustrato del CYP3A4]

Efavirenz (400 mg QD, administrado concomitantemente con
voriconazol 200 mg _BID

Efavirenz 300 mg QD, administrado concomitantemente con
voriconazol 400 mg BID

C max efavirenz ↑ 38%
AUC t efavirenz ↑ 44%
C max voriconazol ↓ 61%
AUC voriconazol ↓ 77%

Comparado con efavirenz 600 mg QD,
C max efavirenz ↔
AUC t efavirenz ↑ 17%

Comparado con 200 mg de voriconazol BID,

C max voriconazol ↑ 23% AUC
voriconazol ↓ 7%

El uso de dosis estándar de voriconazol con efavirenz, dosis
de 400 mg QD o superiores) está contraindicado(ver sección 4.3).

Voriconazol puede ser administrado concomitantemente con
efavirenz si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa
a 400 mg BID y la dosis de efivarenz se reduce a 300 mg QD. Cuando
se interrumpe el tratamiento con voriconazol, debe restablecerse la
dosis inicial de efavirenz (ver sección 4.2 y 4.4).

Alcaloides ergotamínicos (p.ej. ergotamina y dihidroergotamina)
[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol
incremente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides
ergotamínicos y produzca ergotismo.

Contraindicado (ver sección 4.3)

Rifabutina

[inductor potente del CYP450]

300 mg QD

C max voriconazol ↓ 69%
AUC t voriconazol ↓ 78%

Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol
y rifabutina, a menos que los beneficios superen los riesgos. Se debe

300 mg QD (administrado concomitantemente con 350 mg de voriconazol BID)

Comparado con 200 mg BID de voriconazol,
C max voriconazol ↓ 4%
AUC t voriconazol ↓ 32%

incrementar la dosis de mantenimiento de voriconazol a 5 mg/kg BID
por vía intravenosa, o de 200 a 350 mg BID por vía oral (100 mg a
200 mg BID por vía oral en pacientes con un peso inferior
a 40 kg) (ver sección 4.2). Se recomienda monitorizar estrechamente
el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas de
rifabutina (p.ej. uveítis) cuando se administra rifabutina
concomitantemente con voriconazol.

300 mg QD (administrado concomitantemente con 400 mg de voriconazol BID) *

C max rifabutina ↑ 195%
AUC t rifabutina ↑ 331%

Comparado con 200 mg de voriconazol BID,

C max voriconazol ↑ 104%
AUC t voriconazol ↑ 87%

Rifampicina (600 mg QD)

[inductor potente del CYP450]

C max voriconazol ↓ 93%
AUC t voriconazol ↓ 96%

Contraindicado (ver sección 4.3)

Ritonavir (inhibidor de la proteasa) [inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4 ]


Dosis alta (400 mg BID)





Dosis baja (100 mg BID) *







C max y AUC ritonavir ↔
C max voriconazol ↓ 66%
AUC t voriconazol ↓ 82%



C max ritonavir ↓ 25%
AUC t ritonavir ↓ 13%
C max voriconazol ↓ 24%
AUC t voriconazol ↓ 39%

La administración concomitante de voriconazol con dosis altas
de ritonavir (400 mg y mayores BID) está contraindicada (ver sección 4.3).

Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol
con dosis bajas de ritonavir (100 mg BID), a menos que el balance
beneficio/riesgo para el paciente justifique la utilización de voriconazol.

Hierba de San Juan

[inductor del CYP450; inductor de gp-P]

300 mg TID (administrado concomitantemente con una dosis única
de 400 mg de voriconazol)

En un estudio independiente publicado,
AUC 0- ∞ voriconazol 59%

Contraindicado (ver sección 4.3)

Everolimus

[sustrato del CYP3A4, sustrato de gp-P]

Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente
significativamente las concentraciones plasmáticas de everolimus.

No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con everolimus debido a que se espera que voriconazol incremente significativamente las concentraciones de everolimus (ver sección 4.4).

Fluconazol (200 mg QD)

[inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4]

C max voriconazol ↑ 57%
AUC t voriconazol ↑ 79%
C max fluconazol ND
AUC t fluconazol ND

No se ha establecido qué reducción de dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a voriconazol si se utiliza voriconazol secuencialmente después de fluconazol.

Fenitoína

[sustrato del CYP2C9 e inductor potente del CYP450]

300 mg QD




300 mg QD (administrado concomitantemente con voriconazol 400 mg BID) *






C max voriconazol ↓ 49%
AUC voriconazol ↓ 69%

C max fenitoína ↑ 67% AUC
fenitoína ↑ 81%
Comparado a voriconazol 200 mg BID,
C max Voriconazol ↑ 34%
AUC t voriconazol ↑ 39%

Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y fenitoína, a menos que los beneficios superen los riesgos.

Se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles plasmáticos
de fenitoína.

Fenitoína puede administrarse concomitantemente con voriconazol
si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 5 mg/kg IV BID,
o de 200 mg a 400 mg BID por vía oral (100 mg a 200 mg BID por
vía oral en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2).

Anticoagulantes

Warfarina (dosis única de 30 mg, administrada concomitantemente
con 300 mg BID de voriconazol) [sustrato del CYP2C9]

El incremento máximo del tiempo de protrombina fue aproximadamente
del orden de dos veces.

Se recomienda monitorizar estrechamente el tiempo de protrombina
u otras pruebas adecuadas de anticoagulación, y se debe ajustar
la dosis del anticoagulante convenientemente.

Otras cumarinas orales (p.ej., fenprocumon, acenocumarol)

[sustratos del CYP2C9 y

CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de las cumarinas pudiendo
provocar un incremento del tiempo de protrombina.

Se recomienda monitorizar estrechamente el tiempo de protrombina
u otras pruebas adecuadas de anticoagulación, y se debe ajustar la dosis del anticoagulante convenientemente.

Benzodiazepinas (p.ej. midazolam, triazolam, alprazolam)

[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado clínicamente, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de las benzodiacepinas que se metabolizan por el CYP3A4 causando un efecto sedante prolongado.

Se debe considerar la reducción de la dosis de las benzodiacepinas.

Inmunosupresores

[sustratos del CYP3A4]

Sirolimus (dosis única de 2 >mg)






Ciclosporinas (en receptores de trasplante renal estables en tratamiento crónico con ciclosporina)






Tacrolimus (0.1 mg/kg en dosis única)

En un estudio independiente publicado,

C max sirolimus ↑ 6,6 veces

AUC 0- ∞ sirolimus ↑ 11 veces



C max ciclosporina ↑ 13%
AUC t ciclosporina ↑ 70%






C max de tacrolimus ↑ 117%
AUC t de tacrolimus ↑ 221%

La administración concomitante de voriconazol con sirolimus está contraindicada (ver sección 4.3).

Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con ciclosporina se recomienda reducir a la mitad la dosis de ciclosporina y monitorizar cuidadosamente
los niveles de ciclosporina. Se han asociado niveles elevados de ciclosporina
con nefrotoxicidad. Cuando se suspende voriconazol se deben
monitorizar estrechamente los niveles de ciclosporina e incrementar la dosis tanto
como sea necesario.

Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento
con tacrolimus, se recomienda reducir la dosis de tacrolimus a la tercera parte de
la dosis original y monitorizar cuidadosamente los niveles de tacrolimus. Se han
asociado niveles altos de tacrolimus con nefrotoxicidad. Cuando sesuspende
voriconazol, se deben monitorizar cuidadosamente los niveles de
tacrolimus e incrementar la dosis tanto como sea necesario.

Opiáceos de acción

prolongada

[sustratos del CYP3A4]

Oxicodona (dosis única de 10 mg)

En un estudio independiente,
C max oxicodona ↑ 1,7 veces

AUC 0- ∞ oxicodona ↑ 3,6 veces

Se debe considerar una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos
de acción prolongada que se metabolizan por el CYP3A4 (p.ej. hidrocodona).
Puede ser necesario monitorizar frecuentemente las reacciones adversas asociadas a los opiáceos.

Metadona (32-100 mg QD)

[sustrato del CYP3A4]

C max R-metadona (activa) ↑ 31%
AUC t R-metadona (activa) ↑ 47%
C max S-metadona ↑ 65%

AUC t S-metadona ↑ 103%

Se recomienda monitorizar frecuentemente las reacciones adversas y toxicidad relacionadas con metadona,
incluida la prolongación del intervalo QTc. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.

Medicamentos Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs)

[sustratos del CYP2C9]

Ibuprofeno (dosis única de 400 mg)

Diclofenaco (dosis única de 50 mg)

C max S-Ibuprofeno ↑ 20%
AUC 0- ∞ S-Ibuprofeno 100%

C max diclofenaco ↑ 114%
AUC 0- ∞ diclofenaco ↑ 78%

Se recomienda monitorizar las reacciones adversas y toxicidad
relacionadas con los AINEs. Puede ser necesario reducir la dosis de los AINEs.

Omeprazol (40 mg QD) *

[Inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4 ]

C max omeprazol ↑ 116%
AUC t omeprazol ↑ 280%
C max voriconazo ↑ 15%
AUC t voriconazol ↑ 41%

Otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19
también podrían ser inhibidos por voriconazol y producir concentraciones plasmáticas
incrementadas de estos medicamentos.

No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol.

Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con dosis
de 40 mg o mayores de omeprazol, se recomienda reducir la dosis de omeprazol a la mitad.

Anticonceptivos orales *

[sustrato del CYP3A4; inhibidor del CYP2C19]

Noretisterona/etinilestradiol (1 mg/0.035 mg QD)

C max etinilestradiol ↑ 36%
AUC t etinilestradiol ↑ 61%
C max noretisterona ↑ 15%
AUC t noretisterona ↑ 53%
C max voriconazol ↑ 14%
AUC t voriconazol ↑ 46%

Se recomienda monitorizar las reacciones adversas relacionadas con los anticonceptivos orales, además de los de voriconazol.

Opiáceos de acción corta

[sustratos del CYP3A4]

Alfentanilo (dosis única de 20 μg/kg, con naloxona de forma concomitante)

Fentanilo (dosis única de 5 g/kg)

En un estudio independiente publicado, AUC 0- ∞ alfentanilo ↑ 6 veces

En un estudio independiente publicado, AUC 0- ∞ fentanilo ↑ 1,34 veces

Se debe considerar una reducción de la dosis de alfentanilo, de fentanilo y de otros opiáceos de acción corta de estructura similar al fentanilo y que se metabolizan por el CYP3A4 (p.ej. sufentail).
Se recomienda monitorizar frecuentemente en busca de síntomas de depresión
respiratoria y de otras reacciones adversas asociadas a los opiáceos.

Estatinas (p.ej. lovastatina)

[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado clínicamente, es probable que voriconazol
incremente las concentraciones plasmáticas de las estatinas que son
metabolizadas por el CYP3A4, pudiendo producir rabdomiolisis.

Se debe considerar reducir la dosis de las estatinas.

Sulfonilureas (p.ej, tolbutamida, glipizida, gliburida)

[sustratos del CYP2C9]

Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente
las concentraciones plasmáticas de las sulfonilureas y causar hipoglucemia.

Se recomienda monitorizar estrechamente la glucemia. Se debe
considerar reducir la dosis de las sulfonilureas.

Alcaloides de la Vinca (p.ej., vincristina y vinblastina)

[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente
las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de la vinca y
causar neurotoxicidad.

Se debe considerar reducir la dosis de los alcaloides de la vinca.

Otros Inhibidores de la

Proteasa del VIH (p.ej., saquinavir, amprenavir y nelfinavir) *

[sustratos e inhibidores del CYP3A4]

No se ha estudiado clínicamente. En estudios in vitro se ha
observado que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los
inhibidores de la proteasa del VIH, y el metabolismo de voriconazol
puede también inhibirse por los inhibidores de la proteasa del VIH.

Monitorizar estrechamente la aparición de toxicidad farmacológica
y/o falta de eficacia, pudiendo ser necesario un ajuste de la dosis.

Otros Inhibidores de la

Transcriptasa Inversa No Nucleósidos (ITINNs) (p.ej., delavirdina, nevirapina) * [sustratos del CYP3A4, inhibidores o inductores del CYP450]

No se ha estudiado clínicamente. En estudios in vitro se ha
observado que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por
ITINN y que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los ITINNs.

Los hallazgos del efecto de efavirenz sobre voriconazol sugieren
que el metabolismo de voriconazol puede ser inducido por un ITINN.

Monitorizar cuidadosamente la aparición de toxicidad farmacológica
y/o falta de eficacia, pudiendo ser necesario un ajuste de la dosis.

Cimetidina (400 mg BID) [inhibidor no específico del CYP450 y
aumenta el pH gástrico]

C max voriconazol ↑ 18%
AUC t voriconazol ↑ 23%

No se precisa ajuste de dosis.

Digoxina (0.25 mg QD)

[sustrato de gp-P

C max digoxina ↔

AUC t digoxina ↔

No se precisa ajuste de dosis

Indinavir (800 mg TID)

[inhibidor y sustrato del CYP3A4]

C max indinavir ↔

AUC t indinavir ↔
C max voriconazol ↔
AUC t voriconazol ↔

No se precisa ajuste de dosis

Antibióticos macrólidos Eritromicina (1 g BID)

[inhibidor del CYP3A4]

Azitromicina (500 mg QD)

C max y AUC t voriconazol ↔

C max y AUC t voriconazol ↔

Se desconoce el efecto de voriconazol sobre eritromicina o azitromicina.

No se precisa ajuste de dosis

Ácido micofenólico (dosis única de 1 g) [sustrato de UDP-glucuronil transferasa]

C max ácido micofenólico↔

AUC t ácido micofenólico↔

No se precisa ajuste de dosis

Prednisolona (dosis única de 60 mg)

[sustrato CYP3A4]

C max prednisolona ↑ 11%
AUC 0- ∞ prednisolona ↑ 34%

No se precisa ajuste de dosis

Ranitidina (150 mg BID)

[incremente el pH gástrico]

C max y AUC t voriconazol ↔

No se precisa ajuste de dosis

Menu  Embarazo y Lactancia de VFEND Comp. recub. 50 mg

Embarazo
No se dispone de datos aecuados sobre la utilización de VFEND en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3).Se desconoce el posible riesgo para humanos.

VFEND no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen claramente a los riesgos potenciales para el feto.

Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Lactancia
No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento con VFEND.

Fertilidad
En un estudio con animales, no se han demostrado alteraciones en la fertilidad en ratas macho y hembra (ver sección 5.3).

Menu  Efectos sobre la capacidad de conducción de VFEND Comp. recub. 50 mg

La influencia de VFEND sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Puede producir cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria mientras presenten estos síntomas.

Menu  Reacciones Adversas de VFEND Comp. recub. 50 mg

Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en una base de datos de seguridad compuesta por más de 2000 sujetos (de ellos, 1.603 pacientes adultos en ensayos clínicos terapéuticos) y otros 270 adultos en ensayos clínicos de profilaxis. Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron alteración visual, pirexia, erupción cutánea, vómitos, nauseas, diarrea, cefalea, edema periférico, prueba anormal de función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal.

Generalmente la gravedad de estas reacciones adversas fue de leve a moderada. No se observaron diferencias significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo.

Tabla de reacciones adversas
Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente se enumeran todas las reacciones adversas con una relación causal con el tratamiento y sus categorías de frecuencia en 1.873 adultos incluidos en estudios terapéuticos (1.603) y de profilaxis (270) enumeradas según el sistema de clasificación de órganos.

Las categorías de frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥1/10); Frecuentes (≥1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); Raras (≥1/10.000 a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000); No conocidas (no se puede estimar la frecuencia en base a los datos disponibles).

Dentro de cada intervalo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol

Sistema de clasificación de órganos

Muy frecuentes

≥1/10

Frecuentes

≥1/100

a <1/10

Poco frecuentes

≥1/1.000 a <1/100

Raras

≥1/10.000 a

<1/1.000

No conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Infecciones e

infestaciones

sinusitis

colitis

pseudomembranosa

Neoplasias

benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

carcinoma

de células escamosas*

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

agranulocitosis 1 ,

pancitopenia, trombocitopenia

2 , leucopenia, anemia

insuficiencia de

médula ósea, linfadenopatía,

eosinofilia

coagulación

intravascular diseminada

Trastornos del

sistema inmunológico

hipersensibilidad

reacción

anafilactoide

Trastornos

endocrinos

insuficiencia

suprarrenal, hipotiroidismo

hipertiroidismo

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

edema

periférico

hipoglucemia,

hipopotasemia, hiponatremia

Trastornos

psiquiátricos

depresión,

alucinación, ansiedad,

insomnio,

agitación, estado confusional

Trastornos del

sistema nervioso

cefalea

convulsión,

síncope, temblor, hipertonía 3 , parestesia, somnolencia, mareo

edema en el cerebro, encefalopatía 4 , trastorno extrapiramidal 5 , neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia,

disgeusia

encefalopatía

hepática, síndrome de Guillain-Barré, nistagmo

Trastornos

oculares

alteración visual 6

hemorragia

retiniana

trastorno del nervio óptico 7 , papiledema 8 , crisis oculogira,

diplopía, escleritis, blefaritis

atrofia óptica,

opacidad corneal

Trastornos del

oído y del laberinto

hipoacusia, vértigo,

acúfenos

Trastornos

cardiacos

arritmia

supraventricular, taquicardia,

bradicardia

fibrilación ventricular,

extrasístoles ventriculares,

taquicardia ventricular,

intervalo QT del electrocardiograma prolongado, taquicardia supraventricular

torsades de

pointes, bloqueo auriculoventricu

lar completo,

bloqueo de rama, ritmo nodal

Trastornos

vasculares

hipotensión,

flebitis

tromboflebitis,

linfangitis

Trastornos

respiratorios, torácicos y

mediastínicos

dificultad respiratoria 9

síndrome de

sufrimiento respiratorio

agudo, edema pulmonar,

Trastornos

gastrointestinale s

diarrea,

vómitos, dolor

abdominal, náuseas

queilitis,

dispepsia, estreñimiento,

gingivitis

peritonitis, pancreatitis,

lengua hinchada, duodenitis,

gastroenteritis, glositis

Trastornos

hepatobiliares

prueba

anormal de función

hepática

ictericia,ictericia

colestática, hepatitis 10

insuficiencia hepática,

hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis

Trastornos de la

piel y del tejido subcutáneo

erupción

cutánea

dermatitis

exfoliativa, alopecia,

erupción

maculopapular, prurito, eritema

síndrome de Stevens-

Johnson, fototoxicidad, purpura, urticaria,

dermatitis alérgica,

erupción papular, erupción macular,

eczema

necrolisis

epidérmica tóxica,

angioedema,

queratosis actínica*,

pseudoporfiria,

eritema multiforme, psoriasis, erupción medicamentosa

lupus

eritematoso cutáneo*,

efélides*,

léntigo*

Trastornos

musculoesquelét icos y del tejido

conjuntivo

dolor de espalda

artritis

periostitis*

Trastornos

renales y urinarios

insuficiencia

renal aguda, hematuria

necrosis tubular renal,

proteinuria, nefritis

Trastornos

generales y alteraciones en el lugar de administración

pirexia

dolor torácico, edema de cara 11 , astenia,

escalofrío

reacción en el lugar de

perfusión, enfermedad de tipo gripal

Exploraciones

complementaria s

creatinina

elevada en sangre

urea elevada en sangre,

colesterol elevado en sangre

* RA identificada después de la comercialización

1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.

2 Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

3 Incluye rigidez de nuca y tetania.

4 Incluye encefalopatía hipoxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

5 Incluye acatisia y parkinsonismo.

6 Ver el párrafo «Alteraciones visuales» de la sección 4.8.

7 Se ha notificado neuritis óptica prolongada tras la comercialización. Ver sección 4.4.

8 Ver sección 4.4.

9 Incluye disnea y disnea de esfuerzo.

10 Incluye lesión hepática inducida por medicamentos, hepatitis tóxica, lesión traumática hepatocelular y hepatotoxicidad.

11 Incluye edema periorbital, edema de labio y edema de la boca.

Descripción de algunas reacciones adversas
Percepción alterada del gusto
En los datos combinados de tres estudios de bioequivalencia utilizando la formulación de polvo para suspensión oral, se ha notificado alteración de la percepción del gusto en 12 (14%) sujetos.

Alteraciones visuales
En los ensayos clínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales (como visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera para los colores, cianopsia, trastorno del ojo, halo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, agudeza visual disminuida, claridad visual, defecto del campo visual, células flotantes en el vítreo y xantopsia) con voriconazol. Estas alteraciones visuales fueron transitorias y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencias de atenuación con la administración repetida de voriconazol. Las alteraciones visuales fueron generalmente leves, raramente obligaron al abandono del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo.
Las alteraciones visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que sea a nivel de la retina. En un ensayo con voluntarios sanos en el que se estudiaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante los 29 días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.

Se han notificado acontecimientos adversos visuales prolongados después de la comercialización (ver Sección 4.4).

Reacciones dermatológicas
Las reacciones dermatológicas fueron muy frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos, si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado reacciones cutáneas graves durante el tratamiento con VFEND, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente), necrolisis tóxica epidérmica (rara) y eritema multiforme (rara).

Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitorizado cuidadosamente y suspenderse el tratamiento con VFEND si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad, como efélides, lentigo y queratosis actínica, especialmente durante tratamientos prolongados (ver sección 4.4).

Ha habido notificaciones de carcinoma de células escamosas en la piel en pacientes tratados con VFEND durante largos períodos de tiempo; no se ha establecido el mecanismo (ver sección 4.4).

Pruebas de función hepática
En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global del aumento de las transaminasas > 3 x LSN (que no constituían necesariamente un acontecimiento adverso) fue del 18,0% (319/1.768) en los adultos y del 25,8% (73/283) en los sujetos pediátricos que recibieron voriconazol para los usos terapéutico y profiláctico agrupados. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas con mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.
En la mayoría de los casos se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis, siendo necesaria, en algunos casos, la suspensión del tratamiento.

En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos de toxicidad hepática grave, incluyendo ictericia, hepatitis y fallo hepático letales (ver sección 4.4).

Reacciones relacionadas con la perfusión
Durante la perfusión de la presentación intravenosa de voriconazol en individuos sanos, han tenido lugar reacciones de tipo anafilactoide, incluyendo enrojecimiento facial, fiebre, sudoración, taquicardia, opresión en el pecho, disnea, desmayo, náuseas, prurito y erupción. Los síntomas aparecían inmediatamente tras el inicio de la perfusión (ver sección 4.4).

Profilaxis
En un ensayo abierto, comparativo, multicéntrico, que comparó voriconazol e itraconazol como profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénicos sin IFI probada o probable previa, se notificó la suspensión permanente del tratamiento con voriconazol debido a acontecimientos adversos en el 39,3% de los sujetos, frente al 39,6% de los sujetos en el brazo de tratamiento con itraconazol. Los acontecimientos adversos hepáticos emergentes durante el tratamiento, provocaron la suspensión permanente de la medicación del estudio en 50 sujetos (21,4%) tratados con voriconazol y en 18 sujetos (7,1%) tratados con itraconazol.

Población pediátrica
Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 288 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad (169) y de 12 a <18 años de edad (119) que recibieron voriconazol para uso profiláctico (183) y uso terapéutico (105) en ensayos clínicos. La seguridad de voriconazol también se evaluó en otros 158 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad en programas de uso compasivo. En general, el perfil de seguridad de voriconazol en la población pediátrica fue similar al de los adultos. No obstante, se observó una mayor tendencia de aumentos en la frecuencia de las enzimas hepáticas, notificadas en ensayos clínicos en los pacientes pediatricos en comparación con los adultos (14,2% de transaminasas elevadas en los pacientes pediátricos frente al 5,3% en los adultos). Los datos de la experiencia pos-comercialización sugieren que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se excluye una posible relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y papiledema (1). Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis en pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es .

Menu  Sobredosificación de VFEND Comp. recub. 50 mg

En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en niños, que recibieron una dosis de voriconazol por vía intravenosa hasta cinco veces mayor que la dosis recomendada. Se notificó una única reacción adversa de fotofobia, de 10 minutos de duración.

No se conoce ningún antídoto frente a voriconazol.

Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol del organismo.

El excipiente intravenoso, SBECD, es hemodializado con un aclaramiento de 55 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar SBECD del organismo.

Menu  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  Propiedades farmacodinámicas de VFEND Comp. recub. 50 mg

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, derivados triazólicos, código ATC: J02A C03

Mecanismo de acción
Voriconazol es un agente antifúngico triazólico. El mecanismo de acción principal del voriconazol es la inhibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediado por el citocromo P-450 fúngico, que constituye un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la subsiguiente pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de voriconazol. Voriconazol ha demostrado ser más selectivo para las enzimas del citocromo P-450 fúngico que para los sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de varios mamíferos.

Relación farmacocinética/farmacodinámica
En 10 ensayos terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada sujeto en los ensayos fue de 2425 ng/ml (rango intercuartil 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango intercuartil 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. En los ensayos terapéuticos, no se encontró una asociación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima y la eficacia de voriconazol y dicha relación no se ha estudiado en los ensayos de profilaxis.

Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones tanto de las pruebas de función hepática como de la visión. No se han estudiado los ajustes de dosis en los ensayos de profilaxis.

Eficacia clínica y seguridad
Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además, voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendo Scedosporium o Fusarium de sensibilidad limitada a los fármacos antifúngicos existentes.

Se ha demostrado eficacia clínica, definida como respuesta completa o parcial, frente a Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. Krusei, C.parapsilosis y C. tropicalis y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua, y C. guilliermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.

Otras infecciones micóticas tratadas (a menudo, con respuesta parcial o completa) incluyeron casos aislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii.

Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 μg/ml.

Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce el significado clínico: Curvularia spp. y Sporothrix spp.

Puntos de corte
Deben obtenerse muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes de comenzar el tratamiento con el fin de aislar e identificar el microorganismo causal. Puede instaurarse el tratamiento antes de disponer del resultado de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio pero, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse de acuerdo con ellos.

Las especies que están implicadas más frecuentemente en infecciones humanas incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei, todas ellas especies que normalmente muestran concentraciones mínimas inhibitorias (CMIs) menores de 1 mg/L para voriconazol.

Sin embargo, la actividad in vitro de voriconazol frente a especies de Candida no es uniforme. Específicamente, para C. glabrata, las CMIs de voriconazol para aislados resistentes a fluconazol son proporcionalmente más altas que las correspondientes a las de aislados sensibles a fluconazol. Por tanto, se deben realizar todos los esfuerzos posibles para identificar la especie de Candida. Si se dispone del test de sensibilidad antifúngico, la CMI resultante debe interpretarse utilizando los criterios de los puntos de corte establecidos por el Comité Europeo de Ensayos de Susceptibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Puntos de corte EUCAST

Especies de Candida

Punto de corte CMI (mg/L)

≤S (Sensible)

>R (Resistente)

Candida albicans 1

0.125

0.125

Candida tropicalis 1

0.125

0.125

Candida parapsilosis 1

0.125

0.125

Candida glabrata 2

Evidencia insuficiente

Candida krusei 3

Evidencia insuficiente

Otras Candida spp. 4

Evidencia insuficiente

1 Las cepas con valores de CMI superiores al punto de corte Sensibilidad (S) son raras, o no se han notificado todavía. Debe repetirse la identificación y las pruebas de sensibilidad antimicrobiana de cada aislado, y si se confirma el resultado debe remitirse el aislado a un laboratorio de referencia.

2 En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C glabrata fue el 21% más baja, en comparación con C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis.

Los datos in vitro mostraron un ligero incremento de la resistencia de C. glabrata a voriconazol.

3 En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C. krusei fue similar a C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, como solo hubo 9 casos disponibles para el análisis EUCAST, la evidencia de que se dispone en la actualidad es insuficiente para establecer puntos de corte clínicos para C. krusei.

4 EUCAST no han establecido puntos de corte inespecíficos para voriconazol.

Experiencia clínica
En este apartado se define el resultado satisfactorio como respuesta completa o parcial.

Infecciones por Aspergillus – eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico
Voriconazol presenta actividad fungicida in vitro frente a Aspergillus spp. Se demostró la eficacia y beneficio en la supervivencia de voriconazol frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda en un ensayo abierto, randomizado, multicéntrico en 277 pacientes inmunodeprimidos tratados durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguido de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días como mínimo. A continuación, la terapia se podía cambiar a una formulación oral a dosis de 200 mg cada 12 horas. La duración media de la terapia intravenosa de voriconazol fue de 10 días (rango 2 – 85 días). Tras la terapia intravenosa, la duración media de la terapia oral de voriconazol fue de 76 días (rango 2 – 232 días).

Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas y signos atribuibles, y de las alteraciones radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio del tratamiento) en el 53% de los pacientes tratados con voriconazol frente al 31% en pacientes tratados con el fármaco comparador. La tasa de supervivencia con voriconazol en el día 84 fue superior de forma estadísticamente significativa a la obtenida con el fármaco comparador y se demostró un beneficio estadística y clínicamente significativo a favor de voriconazol tanto en lo relativo al tiempo hasta el fallecimiento o hasta el abandono debido a la toxicidad.

Este ensayo confirmó hallazgos de un ensayo anterior prospectivo, que obtuvo un resultado positivo en los pacientes con factores de riesgo para un mal pronóstico, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (asociadas normalmente con una mortalidad cercana al 100%).

Los ensayos incluyeron casos de aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.

Candidemia en pacientes no neutropénicos
La eficacia de voriconazol comparada con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de candidemia fue demostrada en un ensayo abierto y comparativo. Trescientos setenta pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años de edad) con candidemia documentada fueron incluidos en el ensayo, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol. Nueve sujetos en el grupo de voriconazol y 5 en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron también diagnóstico micológico confirmado de infección en tejidos profundos. Fueron excluidos de este ensayo los pacientes con insuficiencia renal. La duración media del tratamiento fue de 15 días en ambos brazos de tratamiento. En el análisis primario, la respuesta favorable, tal cual fue evaluada por el Comité de Revisión de Datos (CRD) ciego a la medicación del ensayo, se definió como resolución/mejoría de todos los signos clínicos y síntomas de la infección con erradicación de Candida de la sangre y tejidos profundos 12 semanas después de la finalización del tratamiento (EOT). Los pacientes que no fueron evaluados 12 semanas después del EOT se contabilizaron como fallos. En este análisis se encontró una respuesta favorable en el 41% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento.

En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del CRD para el último tiempo de medida evaluable (EOT, ó 2, 6, ó 12 semanas después del EOT) voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol mostraron una tasa de respuesta favorable del 65% y del 71% respectivamente. La evaluación por parte del investigador del resultado favorable para cada uno de esos tiempos de evaluación se muestra en la siguiente tabla:

Tiempo de evaluación

Voriconazol

(N=248)

Anfotericina

B → fluconazol (N=122)

EOT

178 (72%)

88 (72%)

2 semanas después del EOT

125 (50%)

62 (51%)

6 semanas después del EOT

104 (42%)

55 (45%)

12 semanas después del EOT

105 (42%)

51 (42%)

Infecciones refractarias graves por Candida
El ensayo incluyó a 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves por Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) en las que el tratamiento antifúngico previo, en particular con fluconazol, fue ineficaz. Se observaron resultados favorables en 24 pacientes (15 respuestas completas y 9 respuestas parciales). En especies no albicans resistentes a fluconazol se observó un resultado favorable en 3/3 en el caso de infecciones por C. krusei (respuestas completas) y en 6/8 en el caso de infecciones por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 respuesta parcial). Los datos de eficacia clínica estaban apoyados por datos limitados de sensibilidad.

Infecciones por Scedosporium y Fusarium
Se ha demostrado que voriconazol es eficaz frente a los siguientes patógenos fúngicos poco frecuentes:
Scedosporium spp.: Se observó una respuesta favorable a voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con infección por S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con infección por S. prolificans . Además, se observó una respuesta satisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un microorganismo incluyendo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: El tratamiento con voriconazol tuvo éxito en 7 (3 respuestas completas, 4 respuestas parciales) de 17 pacientes. De estos 7 pacientes, 3 presentaron infecciones oculares, 1 sinusal y 3 diseminadas. Otros 4 pacientes adicionales con fusariosis padecían una infección por varios microorganismos; en 2 de ellos el resultado fue favorable.

La mayoría de los pacientes que recibían el tratamiento con voriconazol para las infecciones raras mencionadas anteriormente habían sido intolerantes o refractarios a tratamientos antifúngicos previos.

Profilaxis primaria de infecciones fúngicas invasivas: eficacia en receptores de TCMH sin IFI probada o probable previa
Voriconazol se comparó con itraconazol como profilaxis primaria en un estudio abierto, comparativo, multicéntrico, en adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénico sin IFI probada o probable previa. El resultado satisfactorio se definió como la capacidad para mantener la profilaxis con el fármaco del estudio durante 100 días tras el TCMH (sin interrupción durante > 14 días) y la supervivencia sin IFI probada o probable durante 180 días tras el TCMH. El grupo por intención de tratar modificado (IDTm) estaba compuesto por 465 receptores de un TCMH alogénico, el 45% de los cuales padecía leucemia mieloide aguda (LMA). El 58% del total de pacientes estaba sometido a un regimen en condiciones mielosupresoras. La profilaxis con el fármaco del estudio se inició inmediatamente después del TCMH: 224 pacientes recibieron voriconazol y 241 recibieron itraconazol. La mediana de duración de la profilaxis con el fármaco del estudio fue de 96 días en el caso del voriconazol y de 68 días en el caso del itraconazol en el grupo de análisis por intencion de tratar.

En la tabla siguiente se presentan las tasas de resultado satisfactorio y otras variables secundarias:

Variables del estudio

Voriconazol

N=224

Itraconazol

N=241

Diferencia en las

proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95%

Valor de

P

Resultado satisfactorio el

día 180*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Resultado satisfactorio el día 100

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Completados al menos 100 días

de profilaxis con el fármaco del estudio

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6% (5,6%, 23,5%)

0,0015

Supervivencia hasta el día 180

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0,9107

Desarrollo de IFI probada o

probable hasta el día 180

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%, 1,6%)

0,5390

Desarrollo de IFI probada o

probable hasta el día 100

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8% (-2,8%, 1,3%)

0,4589

Desarrollo de IFI probada o

probable mientras tomaban el fármaco del estudio

0

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6%, 0,2%)

0,0813

* Variable principal del estudio
** Diferencia de proporciones, IC del 95% y valores de p obtenidos tras el ajuste para la aleatorización

En la tabla siguiente se presentan el avance de la tasa de IFI el día 180 y la variable principal del estudio (resultado satisfactorio el día 180) para pacientes con LMA y regímenes en condiciones mielosupresoras, respectivamente:

LMA

Variables del estudio

Voriconazol

(N=98)

Itraconazol

(N=109)

Diferencia en las

proporciones proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95%

Avance del IFI, día 180

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%) **

Resultado satisfactorio el

día 180*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Variable principal del estudio
** Se demuestra la no inferioridad usando un margen del 5%.
*** Diferencia de proporciones, IC del 95% obtenidos tras el ajuste para la aleatorización

Tratamientos de acondicionamiento mielosupresor

Variables del estudio

Voriconazol

(N=125)

Itraconazol

(N=143)

Diferencia en las

proporciones proporciones e intervalo de confianza (IC) del 95%

IFI intercurrente, día 180

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

Resultado satisfactorio el

día 180*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Variable principal del estudio
** Se demuestra la no inferioridad usando un margen del 5.
*** Diferencia de proporciones, IC del 95% obtenidos tras el ajuste para la aleatorización

La profilaxis secundaria de IFI: eficacia en receptores de TCMH con IFI probada o probable previa
Voriconazol se estudió en profilaxis secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico, en adultos receptores de un TCMH alogénico con IFI probada o probable previa. La variable principal del estudio fue la tasa de aparición de IFI probada o probable durante el primer año tras el TCMH. El grupo por intención de tratar estaba compuesto por 40 pacientes con IFI previa, incluyendo: 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otro tipo de IFI . La mediana de duración de la profilaxis con el fármaco del estudio fue de 95,5 días en el grupo de análisis por intencion de tratar.

Durante el primer año posterior al TCMH, el 7,5% de los pacientes (3/40) desarrollaron IFI probada o probable, incluyendo: una candidemia, una scedosporiosis (ambas recidivas de una IFI anterior) y una cigomicosis. La tasa de supervivencia el día 180 fue del 80,0% (32/40) y a un año, del 70,0% (28/40).

Duración del tratamiento
En los ensayos clínicos, 705 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12 semanas y 164 pacientes lo recibieron durante más de 6 meses.

Población pediátrica
Cincuenta y tres pacientes pediátricos de 2 a <18 años de edad fueron tratados con voriconazol en dos ensayos clínicos prospectivos, abiertos, no comparativos, multicéntricos. En uno de los estudios se incluyó a 31 pacientes con aspergilosis invasiva (AI) posible, probada o probable, 14 de los cuales tenían AI probada o probable y fueron incluidos en los análisis de la eficacia por intención de tratar. El segundo estudio incluyó a 22 pacientes con candidiasis invasiva, como candidemia (CIC) y candidiasis esofágica (CE) que precisó tratamiento primario o de rescate, 17 de los cuales fueron incluidos en los análisis de la eficacia por intención de tratar. En los pacientes con AI las tasas generales de respuesta global a las 6 semanas fueron del 64,3% (9/14), la tasa de respuesta global fue del 40% (2/5) en los pacientes de 2 a <12 años de edad y del 77,8% (7/9) en los pacientes de 12 a <18 años de edad. En los pacientes con CIC la tasa de respuesta global en el momento del EOT fue del 85,7% (6/7) y en los pacientes con CE la tasa de respuesta global en el momento del EOT fue del 70% (7/10). La tasa general de respuesta (CIC y CE combinadas) fue del 88,9% (8/9) en los pacientes de 2 a <12 años de edad y del 62,5% (5/8) en los pacientes de 12 a <18 años de edad.

Ensayo clínico acerca del efecto sobre el intervalo QTc
Se realizó un ensayo a dosis única, cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, con el fin de evaluar el efecto sobre el intervalo QTc en voluntarios sanos, con tres dosis de voriconazol y una de ketoconazol administradas por vía oral. Después de la administración de 800, 1.200 y 1.600 mg de voriconazol, se obtuvieron unos incrementos máximos medios ajustados frente a placebo en el QTc desde el inicio de 5,1; 4,8 y 8,2 mseg, respectivamente, y de 7,0 mseg para una dosis de 800 mg de ketoconazol. De todos los grupos, ningún individuo presentó un incremento en el QTc 60 mseg desde el nivel basal. En ningún individuo se registró un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica.

Menu  Propiedades farmacocinéticas de VFEND Comp. recub. 50 mg

Características farmacocinéticas generales
La farmacocinética de voriconazol se ha estudiado en voluntarios sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas del tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y uniforme, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con las observadas en los sujetos sanos.

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo. Al aumentar la dosis se obtienen incrementos de la exposición superiores a los proporcionales. Se estima, como media, que el incremento de la dosis por vía oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día se traduce en una exposición 2,5 veces mayor (AUC ). La dosis oral de mantenimiento de 200 mg (100 mg para los pacientes con un peso inferior a 40 kg) consigue una exposición similar a la dosis intravenosa de 3 mg/kg. Una dosis de 300 mg (150 mg para los pacientes con un peso inferior a 40 kg) consigue una exposición similar a la dosis intravenosa de 4 mg/kg. Cuando se administran las dosis de carga recomendadas, por vía intravenosa u oral, se alcanzan concentraciones plasmáticas próximas al equilibrio estacionario en las primeras 24 horas de administración. Cuando no se administra la dosis de carga, se produce acumulación con dosis múltiples, dos veces al día, alcanzándose las concentraciones plasmáticas de voriconazol del equilibrio estacionario en el Día 6 en la mayoría de los sujetos.

Absorción
Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (C max ) en 1-2 horas tras la administración. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral se calcula que es del 96%. Se ha demostrado bioequivalencia entre los comprimidos de 200 mg y la suspensión oral de 40 mg/ml cuando se administra una dosis de 200 mg.. Cuando se administran dosis múltiples de
voriconazol con comidas ricas en grasas la C max y el AUC se reducen en un 34% y 24% para los comprimidos y en un 58% y 37% para la suspensión oral, respectivamente respectivamente. La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios del pH gástrico.

Distribución
Se calcula que el volumen de distribución de voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6 L/kg, lo que indica una extensa distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58%. Muestras de líquido cefalorraquídeo de 8 pacientes incluidos en un programa de uso compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos ellos.

Biotransformación
Estudios in vitro han demostrado que voriconazol se metaboliza a través de las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.

La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es alta.

Los estudios in vivo indican que CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima muestra un polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que el 15-20% de la población asiática sean metabolizadores lentos. En los pacientes de raza caucásica y negra, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos de raza caucásica y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, de media, una exposición a voriconazol (AUC ) cuatro veces superior que los metabolizadores rápidos homocigóticos. Los sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior a voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.

El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, que representa un 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima que no contribuye a la eficacia global de voriconazol.

Eliminación
Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis eliminada de forma inalterada en la orina.

Tras la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en orina tras la administración intravenosa de dosis múltiples y el 83% tras la administración oral de dosis múltiples. La mayor parte (>94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas tras la administración tanto oral como intravenosa.

La semivida de eliminación de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas con 200 mg (por vía oral). Debido a que la farmacocinética es no lineal, la semivida de eliminación terminal no resulta útil para predecir la acumulación o eliminación de voriconazol.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

Sexo
En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la C max y el AUC en las mujeres sanas jóvenes fueron un 83% y un 113% superiores, respectivamente, con respecto a los varones sanos jóvenes (18-45 años). En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas del C max y el AUC entre los varones pacientes de edad avanzada sanos y las mujeres pacientes de edad avanzada sanas ( 65 años).

En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes varones y mujeres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajuste de dosis según el sexo.

Pacientes de edad avanzada
En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la C max y el AUC de varones pacientes de edad avanzada sanos ( 65 años) fueron un 61% y 86% superiores, respectivamente, que la de los varones jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias significativas en la C max y el AUC entre las mujeres ancianas sanas ( 65 años) y las mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

En los ensayos terapéuticos, no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada fue similar y, por lo tanto, no es necesario realizar un ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2).

Población pediátrica
La dosis recomendada en niños y en pacientes adolescentes se basa en un análisis farmacocinético poblacional de datos procedentes de 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años de edad y de 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a < 17 años de edad. En 3 estudios pediátricos farmacocinéticos se evaluaron dosis múltiples intravenosas de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día y dosis múltiples orales (utilizando el polvo para suspensión oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día. En un estudio farmacocinético en adolescentes se evaluaron dosis de carga de 6 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día en el día 1, seguida de una dosis intravenosa de 4 mg/kg dos veces al día y 300 mg de comprimidos orales dos veces al día. Se observó una mayor variabilidad interindividual en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos.

Una comparación de los datos farmacocinéticos de la población pediátrica y de la adulta indicó que la exposición total esperada (AUC ) en niños tras la administración de una dosis de carga de 9 mg/kg por vía intravenosa era comparable a la obtenida en adultos tras la administración de una dosis de carga de 6 mg/kg por vía intravenosa. Las exposiciones totales esperadas en niños tras las dosis de mantenimiento intravenosas de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fueron comparables a las observadas en adultos tras la administración de 3 y 4 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día, respectivamente. La exposición total esperada en niños tras una dosis oral de mantenimiento de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) dos veces al día fue comparable a la de adultos tras la administración de 200 mg por vía oral dos veces al día. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg producirá una exposición dos veces mayor que la obtenida con una dosis oral de 9 mg/kg.

La mayor dosis intravenosa de mantenimiento en pacientes pediátricos comparado con la de adultos refleja la mayor capacidad de eliminación en pacientes pediátricos debido al mayor tamaño del hígado en relación a la masa corporal. La biodisponibilidad oral podría, sin embargo, estar limitada en pacientes pediátricos con malabsorción y con peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración de voriconazol intravenoso.

Las exposiciones de voriconazol en la mayoría de los pacientes adolescentes fueron comparables a la de los adultos en tratamiento con los mismos regímenes posológicos. Sin embargo, se observó una menor exposición en algunos adolescentes jóvenes con bajo peso corporal en comparación con los adultos. Es probable que estos sujetos pudieran metabolizar voriconazol de forma más parecida a como lo hacen los niños que a la de los adultos. En base al análisis farmacocinético poblacional, los adolescentes de 12 a 14 años de edad con un peso de menos de 50 kg deberían recibir las dosis de niños (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal
En un estudio con una dosis única oral (200 mg) en sujetos con función renal normal y con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/min) a grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min), la insuficiencia renal no influyó significativamente sobre la farmacocinética de voriconazol. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol fue similar en los sujetos con distinto grado de alteración renal (ver secciones 4.2 y 4.4).

Con la administración de la solución para perfusión, en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (niveles de creatinina sérica > 2,5 mg/dl), se produce acumulación del excipiente intravenoso, SBECD (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática
Tras una dosis oral única (200 mg), el AUC fue un 233% mayor en sujetos con cirrosis hepática de leve a moderada (Child Pugh A y B) que en los sujetos con función hepática normal. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol no se vio afectada por la insuficiencia hepática. ¡

En un estudio con dosis múltiples administradas por vía oral, el AUC fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child Pugh B) a los que se administró una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en los sujetos con función hepática normal a los que se administraron 200 mg dos veces al día. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con cirrosis hepática grave (Child Pugh C) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Menu  Datos preclínicos sobre seguridad de VFEND Comp. recub. 50 mg

Estudios toxicológicos con dosis-repetidas de voriconazol indicaron que el hígado es el órgano diana de la toxicidad. La hepatotoxicidad ocurrió a exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos, al igual que con otros fármacos antifúngicos. En ratas, ratones y perros, voriconazol indujo también cambios adrenales mínimos. Los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad o potencial carcinogénico, no han revelado un riesgo especial para los humanos.

En estudios de reproducción, voriconazol demostró ser teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos con exposiciones sistémicas equivalentes a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas expuestas a dosis más bajas que las terapéuticas en humanos, voriconazol prolongó la duración de la gestación y del parto y originó distocia con la consecuente mortalidad materna y menor supervivencia perinatal de las crías. Los efectos sobre el parto están probablemente mediados por mecanismos específicos en cada especie, implicando reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros fármacos antifúngicos azólicos. La administración de voriconazol no induce alteraciones en la fertilidad de ratas macho y hembra en exposiciones similares a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas.

Los datos preclínicos sobre el vehículo de la formulación intravenosa, la sulfobutiléter beta- ciclodextrina sódica (SBECD), indicaron que los principales efectos fueron vacuolización del epitelio del tracto urinario y activación de los macrófagos en hígado y pulmones, en los estudios de toxicidad a dosis repetidas. Como el resultado de la GPTM (prueba de maximización en cobaya para la detección de alérgenos por contacto), fue positivo, el médico debe tener en cuenta el potencial de hipersensibilidad a la formulación intravenosa. Los estudios estándar de genotoxicidad y los estudios de reproducción con el excipiente SBECD no revelaron la existencia de un riesgo especial para el hombre. No se realizaron estudios de carcinogenicidad con SBECD. Se ha demostrado que una impureza presente en el excipiente SBECD es un agente alquilante mutagénico, con evidencia de carcinogenicidad en roedores. Esta impureza debe ser considerada como una sustancia de potencial carcinogénico para el hombre. A la vista de estos datos, la duración del tratamiento con la presentación de administración por vía intravenosa no debe ser superior a 6 meses.

Menu  DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  Lista de excipientes de VFEND Comp. recub. 50 mg

Vfend comprimidos recubiertos con película
Núcleo del comprimido: lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, croscarmelosa de sodio, povidona, estearato de magnesio.
Cubierta pelicular: hipromelosa, dióxido de titanio (E171), lactosa monohidrato, triacetato de glicerol.

Vfend polvo para solución para perfusión y Vfend polvo y disolvente para solución para perfusión
Polvo para solución para perfusión: sulfobutiléter beta-ciclodextrina sódica (SBECD).
Disolvente para solución para perfusión: cloruro de sodio al 0,9% en agua para preparaciones inyectables.

Vfend polvo para suspensión oral
Sacarosa, sílice coloidal anhidro, dióxido de titanio (E171), goma xantán, ácido cítrico anhidro, benzoato de sodio (E211), aroma de naranja natural.

Menu  Incompatibilidades de VFEND Comp. recub. 50 mg

Vfend comprimidos recubiertos con película
No procede.

Vfend polvo para solución para perfusión y Vfend polvo y disolvente para solución para perfusión
No debe perfundirse VFEND por la misma vía o cánula simultáneamente con otros medicamentos de administración intravenosa. Se debe revisar la bolsa para comprobar que la perfusión haya finalizado. Cuando la perfusión de VFEND se haya completado, la vía o cánula puede usarse para la administración de otros medicamentos intravenosos.

Hemoderivados y perfusión de soluciones concentradas de electrolitos:
Antes del inicio del tratamiento con voriconazol se deberán corregir las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver secciones 4.2 y 4.4). No debe administrarse VFEND simultáneamente con ningún hemoderivado ni con una perfusión de soluciones concentradas de electrolitos, incluso aunque las dos perfusiones se realicen por vías/cánulas separadas.

Nutrición Parenteral Total:
La Nutrición Parenteral Total (NPT) no necesita interrumpirse cuando se prescribe con VFEND, pero debe perfundirse en una vía o cánula separada. Si la NPT se perfunde a través de un catéter multi-lumen, necesita administrarse utilizando un puerto diferente al utilizado para VFEND. VFEND no debe ser diluido en soluciones de perfusión de bicarbonato de sodio al 4,2%.
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otras concentraciones.

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vfend polvo para suspensión oral
Este medicamento no debe mezclarse con otros productos excepto los mencionados en la sección 6.6.

Menu  Período de validez de VFEND Comp. recub. 50 mg

Vfend comprimidos recubiertos con película:
3 años.

Vfend polvo para solución para perfusión y Vfend polvo y disolvente para solución para perfusión
3 años

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente una vez reconstituido. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y condiciones de conservación hasta su utilización, son responsabilidad del usuario, que debe mantenerlo a 2-8 C (en nevera) durante un periodo máximo de 24 horas, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Se ha demostrado que la estabilidad química y física en uso es de 24 horas entre 2ºC y 8ºC.

Disolvente para solución para perfusión:

VFEND disolvente para solución para perfusión es una bolsa para perfusión de polipropileno estéril de un solo uso. Por lo tanto, desde un punto de vista microbiológico, una vez que se ha retirado el disolvente de la bolsa para reconstituir VFEND polvo para solución para perfusión y se ha vuelto a introducir en la bolsa, el producto se debe usar inmediatamente. En caso de que no se utilice inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 24 horas entre 2ºC y 8ºC, a menos que la reconstitución haya tenido lugar en condiciones controladas y asépticas validadas.

Vfend polvo para suspensión oral
2 años.
El periodo de validez de la suspensión reconstituida es de 14 días.
Suspensión reconstituida: no conservar a temperatura superior a 30 ºC. No refrigerar o congelar.

Menu  Precauciones especiales de conservación de VFEND Comp. recub. 50 mg

Vfend comprimidos recubiertos con película:
No requiere condiciones especiales de conservación.

Vfend polvo para solución para perfusión y Vfend polvo y disolvente para solución para perfusión
Para las condiciones de conservación después de la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Vfend polvo para suspensión oral
Conservar en nevera (2ºC - 8ºC).
Para condiciones de conservación tras la reconstitución, ver sección 6.3.
Conservar el frasco bien cerrado.

Menu  Naturaleza y contenido del recipiente de VFEND Comp. recub. 50 mg

Vfend comprimidos recubiertos con película:
Frascos de HDPE que contienen 2, 30 ó 100 comprimidos recubiertos con película.
Blísteres de PVC / aluminio en envases de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 y 100 comprimidos recubiertos con película.

VFEND 200 mg polvo para solución para perfusión:
Vial transparente de vidrio tipo I de 30 ml, provisto de un tapón de goma y cápsula de aluminio con sello de plástico.

VFEND 200 mg polvo y disolvente para solución para perfusión:
VFEND polvo y disolvente para solución para perfusión está disponible en una caja que contiene:

1 vial de un solo uso, transparente, de vidrio tipo I de 30 ml, provisto de un tapón de goma y cápsula de aluminio con sello de plástico de VFEND 200 mg polvo para solución.

1 bolsa de polipropileno envuelta en aluminio, estéril, de un solo uso, con VFEND disolvente para solución para perfusión en un compartimento (50 ml).

1 adaptador estéril para el vial, de un único uso.

1 jeringa estéril, de un único uso.

Vfend polvo para suspensión oral
Un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) de 100 ml (con un cierre de polipropileno a prueba de niños) contiene 45 g de polvo para suspensión oral. También se incluye un vasito graduado (graduado para medir 23 ml), una jeringa oral de 5 ml y un adaptador para colocar a presión en el frasco.

Puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

Menu  Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de VFEND Comp. recub. 50 mg

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

VFEND 200 mg polvo para solución para perfusión:
El polvo se reconstituye con 19 ml de agua para preparaciones inyectables o con 19 ml de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) para perfusión para obtener un volumen extraíble de 20 ml de concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol. Desechar el vial de VFEND si el vacío no permite introducir el disolvente dentro del vial. Se recomienda el uso de una jeringa estándar de 20 ml (no automática) para asegurar la dispensación de la cantidad exacta (19,0 ml) de agua para preparaciones inyectables o de cloruro de sodio para perfusión (9mg/ml [0,9%]). Esta especialidad es para un único uso y cualquier resto de solución no utilizada debe ser desechada, debiéndose utilizar únicamente soluciones transparentes sin partículas.

Para la administración, se añade el volumen requerido del concentrado reconstituido a una solución de perfusión compatible (ver la tabla más adelante) para obtener una solución final de voriconazol que contenga entre 0,5 a 5 mg/ml.

La solución concentrada reconstituida puede diluirse con:

Solución para inyección de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%)
Perfusión intravenosa de lactato de sodio compuesto
Sueros con glucosa al 5% y solución de Ringer lactato para perfusión intravenosa
Suero con glucosa al 5% y cloruro de sodio al 0,45% para perfusión intravenosa
Suero con glucosa al 5% para perfusión intravenosa
Suero con glucosa al 5% en 20 mEq de cloruro potásico para perfusión intravenosa
Suero con cloruro de sodio al 0,45% para perfusión intravenosa
Suero con glucosa al 5% y cloruro de sodio al 0,9% para perfusión intravenosa

Se desconoce la compatibilidad de voriconazol con otros diluyentes distintos a los descritos anteriormente o en la sección 6.2.

VFEND 200 mg polvo y disolvente para solución para perfusión:
Utilizar únicamente los artículos provistos en la caja con VFEND polvo y disolvente para solución para perfusión para preparar la perfusión.

Instrucciones para la reconstitución y el uso:
  • Este medicamento es para un solo uso, por lo que debe rechazarse la solución que no se haya utilizado.
  • Para preparar el vial de VFEND para reconstitución, retire la tapa de plástico del vial y limpie la parte superior con una toallita antiséptica. Sujete el adaptador del vial sobre el vial y presione firmemente hacia abajo, hasta que el vial encaje en su sitio. La aguja del adaptador del vial perforará el sello del vial.
  • Retire la bolsa de VFEND disolvente para solución para perfusión de la envoltura de aluminio (no utilice una tijera ni ningún otro instrumento afilado). Doble el puerto azul de la bolsa de perfusión para abrirlo.
  • Para reconstituir el polvo de VFEND, extraiga 19 ml de VFEND disolvente para solución para perfusión (cloruro de sodio al 0,9%) desde el puerto azul de la bolsa de perfusión, utilizando para ello la jeringa especialmente marcada que se adjunta.
  • Añada VFEND disolvente para solución para perfusión al vial desenroscando la jeringa de la bolsa, conectándola al adaptador del vial y vaciando el contenido de la jeringa en el vial.
  • Esto originará un volumen extraíble de 20 ml de concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol. Retire el vial y la jeringa conectada y remueva suavemente para asegurarse de que el polvo de VFEND se ha disuelto completamente y no existen partículas visibles (no agitar).
  • Para la dilución, invierta suavemente el vial, el adaptador del vial y la jeringa ensamblados y extraiga el volumen requerido de concentrado reconstituido en la jeringa (ver la tabla que figura a continuación). Solo se deben utilizar soluciones transparentes y sin partículas. No administrar al paciente en forma de bolus.
  • Una vez reconectada la jeringa al puerto azul de la bolsa de perfusión, vacíe el contenido de la jeringa en la bolsa de perfusión, para obtener una solución final de voriconazol que contiene entre 0,5 y 5 mg/ml.
  • A continuación, puede retirar la jeringa y mezclar el contenido de la bolsa de perfusión invirtiendola suavemente varias veces. La bolsa debe inspeccionarse cuidadosamente para asegurarse de que no haya partículas. Deseche la jeringa, el vial y el adaptador del vial.

Si para el volumen requerido de VFEND concentrado, tal y como se describe en la tabla a continuación, es necesario utilizar varios viales para suministrar la dosis apropiada para un determinado peso corporal, se deben utilizar varios kits de perfusión. Se deben seguir estas instrucciones para la reconstitución, dilución y administración de cada kit. Cada kit es para un único uso.

Si son necesarios varios viales, cada vial se debe administrar usando una bolsa estéril de cloruro de sodio diferente.

Para la administración, debe abrirse el puerto de media rosca en la parte inferior de la bolsa de perfusión, y conectar y cebar la vía de perfusión. Una vez hecho esto, el contenido de la bolsa de perfusión estará preparado para la perfusión al paciente.

Se debe revisar la bolsa de perfusión para comprobar que se ha perfundido todo el contenido, especialmente si se va a utilizar la misma vía para la administración secuencial de otros medicamentos. No se deben introducir otros aditivos en la bolsa de perfusión.

Volúmenes requeridos de VFEND concentrado 10 mg/ml

Peso corporal (kg)

Volumen de VFEND concentrado (10 mg/ml) requerido para:

Dosis de 3 mg/kg

(número de viales)

Dosis de 4 mg/kg

(número de viales)

Dosis de 6 mg/kg

(número de viales)

Dosis de 8

mg/kg (número de viales)

Dosis de 9

mg/kg (número de viales)

10

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

15

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

20

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml(1)

25

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

30

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

35

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

40

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

45

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

50

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

55

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

60

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

65

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

70

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

75

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

80

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

85

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

90

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

95

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

100

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

Encontrará información adicional para los profesionales médicos o sanitarios al final del prospecto.

Vfend polvo para suspensión oral

Instrucciones para la reconstitución:

1. Dar un golpe suave al frasco para desprender el polvo
2. Añadir 2 vasitos graduados de agua hasta alcanzar un volumen total de 46 ml.
3. Agitar vigorosamente el frasco cerrado durante aproximadamente 1 minuto.
4. Quitar el cierre a prueba de niños. Colocar a presión el adaptador en el cuello del frasco.
5. Poner el tapón.
6. Anotar la fecha de caducidad de la suspensión reconstituida en la etiqueta del frasco (el periodo de validez de la suspensión reconstituida es de 14 días).

Tras la reconstitución, el volumen de suspensión es de 75 ml, que proporciona un volumen aprovechable de 70 ml.

Instrucciones de uso:

Agitar el frasco con la suspensión cerrado durante aproximadamente 10 segundos antes de cada uso.

Una vez reconstituido, VFEND suspensión oral deberá administrarse utilizando la jeringa para uso oral que se suministra en cada envase. Para instrucciones más detalladas referir al prospecto.

Menu  TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Reino Unido.

Menu  NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

VFEND 50 mg comprimidos recubiertos con película
EU/1/02/212/001-012

VFEND 200 mg comprimidos recubiertos con película
EU/1/02/212/013-024

VFEND 200 mg polvo para solución para perfusión
EU/1/02/212/025

VFEND 200 mg polvo y disolvente para solución para perfusión
EU/1/02/212/027

VFEND 40 mg/ml polvo para suspensión oral
EU/1/02/212/026

Menu  FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 de marzo de 2002
Fecha de la última renovación: 21 de febrero de 2012

Menu  FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Junio de 2016.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu

PRESENTACIONES Y PVP (IVA)* :

VFEND 50 mg x 28 comprimidos: PVP: 274,35 €; PVP IVA: 285,32 €,
VFEND 50 mg x 56 comprimidos: PVP: 471,51 €; PVP IVA: 490,37 €
VFEND 200 mg x 14 comprimidos: PVP: 550,38 €; PVP IVA: 572,40 €;
VFEND 200 mg x 28 comprimidos: PVP: 1054,83 €; PVP IVA: 1097,02 €.
VFEND 40mg/ml polvo para suspensión oral 1 frasco x 45g: PVP: 619,41€; PVP IVA: 644,19€.
VFEND 200mg polvo para solución para perfusión x 1 vial,: PVP: 179,23 €; PVP IVA: 186,40€.

CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN:

Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario.

*NOTA: El precio indicado anteriormente para Vfend cubre todas las indicaciones autorizadas para este medicamento excepto la indicación en Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas descrita en la sección Indicaciones Terapéuticas que se encuentra actualmente pendiente de la fase de negociación nacional de su precio y reembolso con el Ministerio de Sanidad, por lo que a día de hoy no se encuentra incluida en el precio actual del medicamento.

CONDICIONES DE LA PRESTACIÓN FARMACÉUTICA:

Financiado por el Sistema Nacional de Salud sin aportación.

Para información adicional, por favor, contacte con el Centro de Información Médico- Farmacéutica llamando al + 34 914909900 o consulte nuestra página web www.pfizer.es.



Fuente: PFIZER GEP S.L..
Publicado por Vademecum: 09/03/2017