VELCADE - Ficha completa
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VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg   

JANSSEN
Alertas por composición:
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Alerta farmacéutica y notas informativas.
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ATC:
PA: Bortezomib
Conservar en frío: No
Envase:
Env. con 1 vial
[ Dispensación sujeta a prescripción médica ] [Fi]
Comercializado:  Si Situación:  Alta CN:  820910 PVL:  1120.14€ PVPiva:  1223.09€
P. Facturación: 1223.09€ P. Ref:  P. Menor:  P. Más Bajo:
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Menu  COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

Cada vial contiene 3,5 miligramos de bortezomib (como éster bórico de manitol).

Tras la reconstitución, 1 mililitro de la solución inyectable contiene 1 miligramo de bortezomib.

Excipientes

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

 

 

 


Menu  FORMA FARMACÉUTICA

 

Polvo para solución inyectable.

 

Pasta o polvo de color blanco o blanquecino.

 

 

 


Menu  DATOS CLÍNICOS

 


Menu  DATOS CLÍNICOS
Indicaciones Terapéuticas de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

VELCADE en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en progresión que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no son candidatos a trasplante de médula ósea.

 

VELCADE está indicado en combinación con melfalán y prednisona, en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de médula ósea.

 


Menu  DATOS CLÍNICOS
Posología y administración de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

El tratamiento debe instaurarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y con experiencia en el uso de quimioterápicos.

 

Posología en monoterapia

La dosis inicial de bortezomib recomendada es 1,3 miligramos/m2 de área de superficie corporal administrado por vía intravenosa dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11,

seguidos de un período de descanso de 10 días en los días 12-21. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

 

En los pacientes que presenten una respuesta completa confirmada, se aconseja la administración de2 ciclos adicionales de VELCADE después de la confirmación. También se recomienda que los pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con VELCADE.

 

En la actualidad, los datos relativos a la repetición del tratamiento con VELCADE son limitados.

 

Ajustes de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento en monoterapia El tratamiento con VELCADE deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de Grado 3 o de toxicidad hematológica de Grado 4, excluida la neuropatía como se indica más adelante (ver también la sección 4.4). Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá


reiniciarse el tratamiento con VELCADE con una reducción de dosis del 25%

(1,3 miligramos/m2 deben reducirse a 1,0 miligramo/m2; 1,0 miligramo/m2 debe reducirse a 0,7 miligramos/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá considerarse la suspensión del tratamiento con VELCADE, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos.

 

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica

En los pacientes que presenten dolor neuropático y/o neuropatía periférica relacionados con bortezomib, se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1 (ver sección 4.4). Los pacientes con

neuropatía severa preexistente sólo podrán ser tratados con VELCADE tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

 

Tabla 1:      Modificaciones de la posología recomendadas* en caso de neuropatía relacionada con bortezomib.

Gravedad de la neuropatía

Modificación de la posología

Grado 1 (parestesia, debilidad y/o pérdida de

reflejos) sin dolor o pérdida de la función

Ninguna

Grado 1 con dolor o Grado 2 (interfiriendo con la

función pero no con las actividades de la vida diaria)

Reducir VELCADE a 1,0 miligramo/m2

Grado 2 con dolor o Grado 3 (interfiriendo con

las actividades de la vida diaria)

Interrumpir el tratamiento con VELCADE hasta

la resolución de los síntomas de toxicidad. Cuando la toxicidad desaparezca, reiniciar la administración de VELCADE a dosis reducida de

0,7 miligramos/m2 y modificar la pauta de tratamiento a una administración a la semana.

Grado 4 (neuropatía sensorial que incapacita o neuropatía motora que pone en peligro la vida o

conduce a parálisis)

y/o neuropatía autónoma grave

Suspender VELCADE

*Basado en las modificaciones de posología realizadas en los estudios Fase II y III sobre mieloma múltiple y en la experiencia post comercialización.

 

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve no se requiere un ajuste de la dosis y deben ser tratados según la dosis recomendada. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben empezar el tratamiento con VELCADE con una dosis reducida de 0,7 mg/m2 por inyección durante el primer ciclo de tratamiento, y aumentar posteriormente la dosis a 1,0 mg/m2 o bien, considerar reducir aún más la dosis a 0,5 mg/m2  en función de la tolerabilidad del paciente (Ver Tabla 2, secciones 4.4 y 5.2).

 

Tabla 2:      Modificación de la dosis de inicio recomendada para VELCADE en pacientes con insuficiencia hepática

Grado de insuficiencia

hepática*

Concentración de

Bilirrubina

Concentración de SGOT (AST)

Modificación de la Dosis de Inicio

 

Leve

d" 1.0x LSN

> LSN

Ninguna

> 1.0x"1.5x LSN

Cualquiera

Ninguna

Moderada

> 1.5x"3x LSN

Cualquiera

Reducir VELCADE a 0,7 mg/m2 en el primer ciclo de tratamiento.

Considerar el aumento de la dosis a

1,0 mg/m2 o reducir más la dosis a

0,5 mg/m2 en los siguientes ciclos en función de la tolerabilidad del paciente.

Grave

> 3x LSN

Cualquiera


Abreviaturas: SGOT = transaminasa glutámico oxaloacética sérica;

AST = aspartato aminotransferasa; LSN = límite superior del rango normal.

*De acuerdo a la clasificación NCI Organ Dysfunction Working Group para clasificar la insuficiencia hepática

(leve, moderada, grave).

 

Insuficiencia renal

La farmacocinética de bortezomib no está afectada en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina (ClCr) > 20 ml/min/1,73 m2), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de bortezomib está afectada en pacientes con insuficiencia renal grave sin estar en diálisis (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2). Se debe administrar VELCADE después del procedimiento de diálisis, ya que este procedimiento puede reducir las concentraciones de bortezomib (ver sección 5.2).

 

Pacientes de edad avanzada

No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la posología en pacientes mayores de 65 años (ver sección 4.8).

 

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de VELCADE no ha sido establecida aún en niños menores de 18 años (ver sección 5.1 y 5.2).

 

Posología para tratamiento en combinación

VELCADE se administra por vía intravenosa en combinación con melfalán y prednisona oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas como se muestra en la Tabla 3. En los ciclos 1-4,

VELCADE se administra dos veces a la semana en los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32. En los ciclos

5-9, VELCADE se administra una vez a la semana en los días 1, 8, 22 y 29. Melfalán y prednisona se deben administrar ambos oralmente en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.

 

Tabla 3:      Posología recomendada para VELCADE en combinación con melfalán y prednisona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados

VELCADE dos veces a la semana (Ciclos 1-4)

Semana

1

2

3

4

5

6

Vc (1,3 mg/m2)

Día1

--

--

Día 4

Día 8

Día 11

Período de descanso

Día 22

Día 25

Día 29

Día 32

Período de descanso

M(9 mg/m2) P(60 mg/m2)

Día 1

Día 2

Día 3

Día 4

--

--

Período de descanso

--

--

--

--

Período de descanso

 

VELCADE una vez a la semana (Ciclos 5-9)

Semana

1

2

3

4

5

6

Vc (1,3 mg/m2)

Día 1

--

--

--

Día 8

Período de descanso

Día 22

Día 29

Período de descanso

M(9 mg/m2) P(60 mg/m2)

Día 1

Día 2

Día 3

Día 4

--

Período de descanso

--

--

Período de descanso

Vc = VELCADE; M = melfalán, P=prednisona

 

Ajustes de dosis durante el tratamiento y reinicio del tratamiento en la terapia en combinación

 

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

"         El recuento de plaquetas debe ser e" 70 x 109/l y el recuento absoluto de neutrófilos e" 1,0 x 109/l

"         Las toxicidades no hematológicas deben ser resueltas a Grado 1 o situación inicial


Tabla 4:       Modificaciones de la posología durante ciclos posteriores

Toxicidad

Modificación o retraso de la posología

Toxicidad hematológica durante un ciclo

"    Si en el ciclo anterior se observa neutropenia Grado 4 prolongada o trombocitopenia, o trombocitopenia con hemorragia

 

 

Considerar una reducción de la dosis de melfalán de un 25% en el siguiente ciclo.

"    Si en una dosis diaria de VELCADE el recuento de plaquetas es d" 30 × 109/l o ANC d" 0,75 x 109/l (otro día diferente al Día 1)

Se debe interrumpir el tratamiento de VELCADE

"    Si en un ciclo se interrumpen varias dosis de VELCADE (e" 3 dosis durante la administración de dos veces a la semana o e" 2 dosis durante la administración semanal)

Se debe reducir la dosis de VELCADE en nivel de dosis 1 (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a

0,7 mg/m2)

Grado e" 3 toxicidades no hematológicas

Se debe interrumpir el tratamiento de VELCADE hasta que los síntomas de la toxicidad se hayan resuelto a Grado 1 o la situación inicial. Después, se puede iniciar de nuevo con VELCADE con una reducción del nivel de dosis uno (de 1,3 mg/m2 a

1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). Para el dolor neuropático relacionado con VELCADE y/o la

neuropatía periférica, mantenga y/o modifique VELCADE como se explica en la Tabla 1

 

 

Para más información con respecto a melfalán y prednisona, ver la correspondiente ficha técnica o resumen de las características del producto de estos medicamentos.

 

Forma de administración

La solución reconstituida se administra en un bolo intravenoso de 3-5 segundos a través de un catéter intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 miligramos/mililitro (0,9%) de solución de cloruro sódico para inyectables.

 


Menu  DATOS CLÍNICOS
Contraindicaciones de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

Hipersensibilidad a bortezomib, al boro o a alguno de los excipientes. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.

 


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Advertencias y Precauciones de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

Toxicidad gastrointestinal

La toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento, es muy frecuente durante el tratamiento con VELCADE. Se han notificado casos de íleo paralítico poco frecuente (ver sección 4.8). Por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente

monitorizados.

 

Toxicidad hematológica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). La toxicidad hematológica más frecuente es una trombocitopenia transitoria. En un estudio Fase II, las plaquetas fueron más bajas en el Día 11 de cada

ciclo de tratamiento con VELCADE. No hubo ninguna evidencia de trombocitopenia acumulativa

incluyendo la extensión del estudio en Fase II. La media aritmética del recuento de plaquetas absoluto medido, fue aproximadamente el 40% de la situación inicial. En pacientes con mieloma avanzado, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas del pretratamiento: para un recuento de plaquetas en la situación inicial < 75.000/microlitro (¼l), el 90% de 21 pacientes tuvo un recuento d" 25.000/ microlitro (¼l) durante el estudio, incluyendo 14% < 10.000/ microlitro (¼l); en contraste, con un recuento de plaquetas en la situación inicial > 75.000/ microlitro (¼l), sólo el 14% de 309 pacientes tuvo un recuento de d" 25×109/litro durante el estudio. Los recuentos de plaquetas deberían ser supervisados antes de cada administración de VELCADE. El tratamiento con VELCADE debería ser suspendido cuando el recuento de plaquetas es < 25.000/ microlitro (¼l) o en el caso del tratamiento en combinación con melfalán y prednisona cuando el recuento de plaquetas es d" 30.000/ microlitro (¼l) y reiniciarlo de nuevo a una dosis más baja cuando se resuelva dicha situación (ver sección 4.2). Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia de moderada a grave y factores de riesgo de hemorragia.

 

Por lo tanto, los recuentos sanguíneos completos (RSC) incluyendo el recuento de plaquetas, se deberían supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con VELCADE.

 

Neuropatía periférica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele ser fundamentalmente sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sin

neuropatía sensitiva periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5.

 

Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias, dolor neuropático o debilidad. En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, se debe someter a los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada la modificación de las dosis y la pauta de VELCADE (ver sección 4.2). En el estudio Fase III con un único fármaco en mieloma múltiple la neuropatía se ha tratado con medidas de soporte y otros tratamientos y se notificó una mejora en el 51% de los pacientes con neuropatía periférica e" Grado 2. La resolución se produjo en el 71% de los pacientes con neuropatía periférica grado 3 ó 4 o la neuropatía periférica que conduce a la interrupción de tratamiento en estudios Fase II.

 

Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y estreñimiento intenso con íleo paralítico. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.

 

Convulsiones

En pacientes sin historial anterior de convulsiones o de epilepsia, se han notificado convulsiones de forma poco frecuente. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo de convulsiones.

 

Hipotensión

El tratamiento con VELCADE se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayor parte de los efectos adversos fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el

tratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento con

VELCADE, no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento. La mayoría de los pacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una minoría de ellos experimentó episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la perfusión en bolo de VELCADE y la aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunque podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatía podría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como, por ejemplo, una neuropatía diabética o amiloidótica. Se aconseja precaución durante el tratamiento de los pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con el desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos, rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia.


Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR)

Se han notificado casos de SLPR en pacientes que estaban recibiendo VELCADE. SLPR es una enfermedad neurológica rara y reversible, que evoluciona rápidamente, y que puede venir acompañada

de convulsiones, hipertensión, cefalea, letargo, confusión, ceguera, y otros trastornos visuales y neurológicos. Para confirmar el diagnóstico, se realizan pruebas de imagen cerebral, preferiblemente

IRM (Imágenes por Resonancia Magnética). Los pacientes que desarrollen SLPR, han de interrumpir

el tratamiento con VELCADE. Se desconoce la seguridad de reiniciar la terapia con VELCADE en pacientes que, previamente, han desarrollado SLPR.

 

Insuficiencia cardiaca

Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. En un ensayo Fase III comparativo y aleatorizado con un único fármaco, la incidencia de insuficiencia cardiaca en el grupo VELCADE fue similar a la del grupo dexametasona.

La retención de líquidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardiaca deben someterse a vigilancia estrecha.

 

Hallazgos en las pruebas complementarias del trazado electrocardiográfico

En los ensayos clínicos hubo casos aislados de prolongación del intervalo QT, la causalidad no ha sido establecida.

 

Trastornos pulmonares

Se han comunicado casos raros de infiltrado pulmonar difuso agudo de etiología desconocida como la neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, y síndrome de distrés respiratorio agudo

(ARDS) en pacientes en tratamiento con VELCADE (ver sección 4.8). Algunos de estos casos fueron

mortales. Se recomienda realizar una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento para determinar si son necesarias medidas diagnósticas adicionales y para que sirva como base para la evaluación de potenciales alteraciones pulmonares que aparezcan una vez iniciado el tratamiento.

 

En caso de aparición de nuevos síntomas pulmonares o de agravamiento de los existentes, (por ejemplo tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica inmediata y tratar adecuadamente a los pacientes. Se debe considerar el balance beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento con VELCADE.

 

En un ensayo clínico, a dos pacientes (de entre dos) se les administró mediante perfusión continua dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) con daunorubicina y VELCADE durante 24 horas, para tratar recaídas de leucemia mielógena aguda, produciéndose la muerte en el curso del tratamiento debido a un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) temprano y el estudio fue cerrado. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico con administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) por perfusión continua, más de 24 horas.

 

Insuficiencia renal

Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Los pacientes con insuficiencia renal deben someterse a una vigilancia estricta (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. La exposición a bortezomib es mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; estos pacientes deben ser tratados con VELCADE a dosis reducidas y  monitorizados estrechamente para identificar posibles toxicidades (ver secciones 4.2

y 5.2).

 

Acontecimientos hepáticos

En pacientes que reciben VELCADE y múltiples medicaciones concomitantes y con enfermedad médica grave subyacente, se han notificado casos raros de fallo hepático. Otros acontecimientos hepáticos comunicados incluyen aumentos en las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, y hepatitis.


Estos cambios pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con bortezomib (ver sección 4.8).

 

Síndrome de lisis tumoral

Bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes

con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas.

 

Medicamentos concomitantes

Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando bortezomib se administra en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4. Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19 (ver sección 4.5).

 

Se deberá tener precaución en los pacientes que reciben antidiabéticos orales y confirmar que la función hepática es normal (ver sección 4.5).

 

Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos

Se han notificado infrecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa.

Si se producen reacciones graves, se debe interrumpir la terapia con bortezomib.

 


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Interacciones con otros medicamentos de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

Los estudios in vitro indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7%) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento de

CYP2D6 modifique la disponibilidad general del fármaco.

 

En un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto sobre bortezomib de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, se observó un incremento medio de la AUC para bortezomib del

35% (CI90% [1,032 a 1,772]) basado en datos de 12 pacientes. Por lo tanto, los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando se administre bortezomib en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4 (p.ej. ketoconazol, ritonavir).

 

En un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto sobre bortezomib de omeprazol, un potente inhibidor de CYP2C19, se observó que no hubo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de bortezomib basado en datos de 17 pacientes.

 

Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre bortezomib de rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, mostró una reducción media del AUC de bortezomib del 45% basado

en datos de 6 pacientes. Por lo tanto, el uso concomitante de bortezomib con inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan) no está recomendado, ya que la eficacia puede verse reducida.

 

En el mismo estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre bortezomib de dexametasona, un inductor más débil del CYP3A4, no hubo efecto significativo en la farmacocinética de bortezomib basado en datos de 7 pacientes.

 

Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto de melfalán-prednisona sobre bortezomib mostró un aumento medio de la AUC para bortezomib del 17 % basado en datos de

21 pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante.

 

Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia poco frecuente y frecuente en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con VELCADE, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos.



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Embarazo y Lactancia de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

Embarazo

No se ha investigado por completo el potencial teratógeno de bortezomib.

 

En estudios no clínicos, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario/fetal de ratas y conejos con las dosis máximas toleradas maternas. Los estudios en animales para establecer los

efectos de bortezomib en el parto y el desarrollo postnatal no se han efectuado (ver sección 5.3). VELCADE no se debe usar durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer requiera

el tratamiento con VELCADE.

 

Anticoncepción en hombres y mujeres

Están disponibles los datos no clínicos sobre VELCADE con respecto a la exposición durante el embarazo. Los pacientes hombres y mujeres, con potencial de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento. Si se decide usar VELCADE

durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este fármaco, debe ser

informada de los posibles riesgos para el feto.

 

Lactancia

Se desconoce si bortezomib se excreta en la leche humana. Dada la posibilidad de efectos adversos graves en lactantes, la lactancia se debe discontinuar durante el tratamiento con VELCADE.

 

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con VELCADE (ver sección 5.3).

 


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Efectos sobre la capacidad de conducción de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

La influencia de VELCADE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. VELCADE puede producir fatiga muy frecuentemente, mareos frecuentemente, síncope poco frecuentemente, hipotensión postural/ortostática o visión borrosa frecuentemente. Por tanto, los pacientes deben tener precaución durante la conducción o el manejo de máquinas (ver sección 4.8).

 


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Reacciones Adversas de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con VELCADE son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómito, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida sensitiva), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, exantema, herpes zóster y mialgia. Las reacciones adversas graves notificadas poco frecuentemente durante el tratamiento con VELCADE incluyen insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y raras veces neuropatía autónoma.

 

Las siguientes reacciones adversas en la Tabla 5, fueron considerados por los investigadores como al menos probablemente o posiblemente relacionados con VELCADE, durante la realización de

5 ensayos Fase II no comparativos y 1 ensayo comparativo Fase III (VELCADE versus dexametasona)

en 663 pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída, de los cuales 331 recibieron VELCADE en monoterapia. La base de datos de seguridad comprende datos de pacientes con mieloma múltiple o leucemia linfocítica de célula B (LLC). Además, la Tabla 5 contiene reacciones adversas de informes de post-comercialización* con la clasificación de la frecuencia estimada a partir de datos de seguridad que comprenden a 2.017 pacientes de ensayos clínicos (incluyendo los pacientes de los

6 estudios descritos arriba). Estos pacientes proceden de estudios patrocinados por la compañía con VELCADE estudiado a 1,3 mg/m2 como agente quimioterapéutico solo o en combinación con dexametasona en mieloma múltiple (1.995 pacientes), o leucemia linfática crónica de célula B

(22 pacientes).


A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por grupos de frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuentes (e" 1/10); frecuentes (e" 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (e" 1/1.000 a < 1/100); raras (e" 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 5:      Reacciones adversas en pacientes con mieloma multiple en recaída/refractario

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes:   herpes zóster (incluyendo diseminado).

Frecuentes: neumonía, bronquitis, sinusitis, nasofaringitis, herpes simple.

Poco frecuentes:  shock séptico*, sepsis, meningoencefalitis por virus herpes*, bacteriemia, neumonía neumocócica, bronconeumonía, infección del tracto respiratorio superior e inferior, infección relacionada con el catéter, infección pleural, infección por haemophilus, infección por

citomegalovirus, gripe, mononucleosis infecciosa, varicela, infección del tracto urinario,

gastroenteritis, infección por cándida, infección fúngica, neuralgia post-herpética, candidiasis oral, blefaritis, infección.

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)

Poco frecuentes:  síndrome de lisis tumoral (ver sección 4.4).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático (ver sección 4.4)

Muy frecuentes:   trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frecuentes: leucopenia, linfopenia.

Poco frecuentes:  pancitopenia, neutropenia febril, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica, linfadenopatía.

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes:   angioedema*, hipersensibilidad, hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos, potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacción del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa (ver sección 4.4).

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes:  secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes:   pérdida de apetito.

Frecuentes: deshidratación, hipopotasemia, hiperglucemia.

Poco frecuentes:  hiperpotasemia, caquexia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipernatriemia, hiponatriemia, hipoglucemia, hiperuricemia, deficiencia de vitamina B12, incremento del apetito, hipomagnesemia, hipofosfatemia.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: confusión, depresión, insomnio, ansiedad.

Poco frecuentes:  agitación, delirio, alucinaciones, desasosiego, oscilaciones del estado de ánimo, cambios del estado mental, trastorno del sueño, irritabilidad, sueños anormales.

Trastornos del sistema nervioso (ver secciones 4.4 y 4.7)

Muy frecuentes:   neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva (ver sección 4.4), parestesia, cefalea.

Frecuentes: polineuropatía, empeoramiento de neuropatía periférica, mareos (excluyendo vértigo),

disgeusia, disestesia, hipoestesia, temblor.

Poco frecuentes:  encefalopatía*, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible* (ver sección

4.4), paraplejia, hemorragia intracraneal, hemorragia subaracnoidea, convulsiones (ver sección 4.4), neuropatía periférica motora, síncope, paresia, trastorno de la atención, actividad aumentada, ageusia, somnolencia, migraña, trastorno cognitivo, movimientos irregulares, mareo postural, ciática,

mononeuropatía, trastornos del habla, síndrome de piernas inquietas.

Rara: neuropatía autónoma*.

Trastornos oculares

Frecuentes: visión borrosa (ver sección 4.7), dolor ocular.

Poco frecuentes:  hemorragia ocular, trastornos de la visión, ojo seco, conjuntivitis, secreción ocular, fotofobia, irritación ocular, aumento del lagrimeo, hiperemia conjuntival, hinchazón de ojo.

Rara: herpes zóster oftálmico*, neuropatía óptica, diferentes grados de deterioro de la visión (hasta ceguera).

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes: vértigo.

Poco frecuentes:  sordera, tinitus, hipoacusia, deterioro de la audición.

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes:  taponamiento cardíaco*, parada cardiorrespiratoria*, paro cardíaco, shock cardiogénico, infarto de miocardio, angina de pecho, angina inestable, desarrollo o exacerbación de la

insuficiencia cardiaca congestiva (ver sección 4.4), insuficiencia cardiaca, hipocinesia ventricular,

edema pulmonar y edema pulmonar agudo, detención de seno, bloqueo auriculoventricular completo, taquicardia, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular, arritmia, fibrilación auricular, palpitaciones.

Raras:         disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda de nuevo comienzo, pericarditis*, arritmia ventricular*, taquicardia ventricular*.

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión, hipotensión ortostática y postural (ver secciones 4.4 y 4.7), flebitis, hematoma, hipertensión.

Poco frecuentes:  hemorragia cerebral, vasculitis, accidente cerebrovascular, hipertensión pulmonar, petequias, equimosis, púrpura, decoloración venosa, dilatación venosa, hemorragia de herida,

rubefacción, sofocos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes:   disnea.

Frecuentes: disnea de esfuerzo, epistaxis, tos, rinorrea.

Poco frecuentes:  insuficiencia respiratoria*, neumonitis*, embolismo pulmonar*, hipertensión pulmonar*, neumonía intersticial*, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda*, hemorragia pulmonar alveolar*, parada respiratoria, hipoxia, congestión pulmonar, derrame pleural, asma, alcalosis respiratoria, taquipnea, sibilancias, congestión nasal, ronquera, rinitis, hiperventilación, ortopnea, dolor torácico, dolor de senos, tirantez de garganta, tos productiva.

Raras:         síndrome de distrés agudo respiratorio (SDAR) *, embolismo periférico*.

 

Trastornos gastrointestinales (ver sección 4.4)

Muy frecuentes:     vómitos, diarrea, náuseas, estreñimiento.

Frecuentes: dolor abdominal, estomatitis, dispepsia, heces sueltas, dolor abdominal alto, flatulencia, distensión abdominal, hipo, úlceras bucales, dolor faringolaríngeo, sequedad de boca.

Poco frecuentes:  colitis isquémica*, pancreatitis aguda, íleo paralítico, colitis asociadas a antibiótico, colitis, hematemesis, diarrea hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal,

enteritis, disfagia, molestias abdominales, eructos, trastorno de la motilidad gastrointestinal, dolor

bucal, arcadas, cambios en hábitos intestinales, dolor esplénico, esofagitis, gastritis, trastorno de

reflujo esofágico, dolor gastrointestinal, hemorragia gingival, dolor gingival, hernia de hiato, síndrome de intestino irritable, petequias en la mucosa oral, hipersecreción salivar, lengua sucia, decoloración de la lengua, impactación fecal.

Trastornos hepatobiliares (ver sección 4.4)

Poco frecuentes:  hepatitis, hemorragia hepática, hipoproteinemia, hiperbilirrubinemia.

Rara: insuficiencia hepática*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes:   exantema.

Frecuentes: edema periorbital, urticaria, exantema pruriginoso, prurito, eritema, aumento de la sudoración, piel seca, eccema.

Poco frecuentes:  síndrome de Stevens Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica*, exantema eritematoso, reacción de fotosensibilidad, contusión, prurito generalizado, exantema maculoso,

exantema papuloso, psoriasis, exantema generalizado, edema de párpado, edema facial, dermatitis,

alopecia, trastorno de las uñas, decoloración de la piel, dermatitis atópica, alteración de la textura del pelo, exantema caliente, sudores nocturnos, dolor a la presión, ictiosis, nódulo cutáneo.

Raras:         dermatosis neutrofílica febril aguda (Síndrome de Sweet) *, exantema vasculítico

(incluyendo vasculitis leucocitoclástica)*.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos

Muy frecuentes:   mialgia.

Frecuentes: debilidad muscular, dolor musculoesquelético, dolor de las extremidades, calambres musculares, artralgias, dolor óseo, dolor de espalda, tumefacción periférica.

Poco frecuentes:  espasmos musculares, contracciones musculares o sensación de pesadez, rigidez muscular, tumefacción articular, rigidez articular, dolor en los glúteos, hinchazón, dolor de mandíbula.

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: insuficiencia renal, disuria.

Poco frecuentes:  insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, oliguria, cólico renal, hematuria, proteinuria, retención urinaria, frecuencia urinaria, dificultad para la micción, dolor en el flanco, incontinencia urinaria, urgencia de micción.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes:  dolor testicular, disfunción eréctil.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:   fatiga (ver sección 4.7), pirexia.

Frecuentes: astenia, debilidad, letargo, rigidez, malestar, síndrome pseudogripal, edema periférico, dolor torácico, dolor, edema.

Poco frecuentes:  caídas, hemorragia de mucosa, inflamación de las mucosas, neuralgia, flebitis en el lugar de la inyección, inflamación por extravasación, hipersensibilidad a la exploración, eritema en el lugar de inyección, sensación de frío, sensación de presión torácica, malestar torácico, dolor inguinal,

tirantez torácica.

 

Exploraciones complementarias

Frecuentes: adelgazamiento, aumento sérico de la lactato deshidrogenasa.

Poco frecuentes:  elevación de la alanina aminotransferasa, elevación de la aspartato aminotransferasa, elevación de la bilirrubina, aumento sérico de la fosfatasa alcalina, aumento sérico de la creatinina, aumento sérico de la urea, elevación de la gamma-glutamiltransferasa, elevación de la amilasa sérica, alteración inespecífica de las pruebas de función hepática, descenso del recuento eritrocitario, descenso del recuento de glóbulos blancos, descenso del bicarbonato sérico, ritmo irregular del corazón, elevación de la proteína C reactiva, descenso del fosfato sérico, aumento de peso.

 

Lesiones traumáticas e intoxicaciones

Poco frecuentes:  complicaciones relacionadas con el catéter, dolor post-procedimiento, hemorragia post procedimiento, quemaduras.

 

*   Procedente de fuentes post-comercialización

 

Resumen de datos de seguridad en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente:

 

La Tabla 6 siguiente describe los datos de seguridad de 340 pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente, que recibieron VELCADE (1,3 mg/m2) en combinación con melfalán

(9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) en un ensayo prospectivo Fase III.

 

En general, el perfil de seguridad de los pacientes tratados con VELCADE en monoterapia fue similar al observado en pacientes tratados con VELCADE en combinación con melfalán y prednisona.

 

 

Tabla 6:      Tratamiento urgente de las reacciones adversas relacionadas con el medicamento que se han notificado en e" 10% de pacientes tratados con VELCADE en combinación con melfalán y prednisona

Vc+M+P

(n=340)

M+ P

(n=337)

Clasificaciíon por órganos y Sistema de MedDRA

Total

Grado de Toxicidad, n (%)

Total

Grado de Toxicidad, n (%)

Término Preferido

n (%)

3

e" 4

n (%)

3

e" 4

Infecciones e infectaciones

Herpes Zóster

39 (11)

11 (3)

0

9 (3)

4 (1)

0

Trastornos de la sangre y del

sistema linfático

Trombocitopenia

164 (48)

60 (18)

57 (17)

140 (42)

48 (14)

39 (12)

Neutropenia

160 (47)

101 (30)

33 (10)

143 (42)

77 (23)

42 (12)

Anemia

109 (32)

41 (12)

4 (1)

156 (46)

61 (18)

18 (5)

Leucopenia

108 (32)

64 (19)

8 (2)

93 (28)

53 (16)

11 (3)

Linfopenia

78 (23)

46 (14)

17 (5)

51 (15)

26 (8)

7 (2)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia

64 (19)

6 (2)

0

19 (6)

0

0

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

35 (10)

1 (< 1)

0

21 (6)

0

0

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía periférica

156 (46)

42 (12)

2 (1)

4 (1)

0

0

Neuralgia

117 (34)

27 (8)

2 (1)

1 (< 1)

0

0

Parestesia

42 (12)

6 (2)

0

4 (1)

0

0

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

134 (39)

10 (3)

0

70 (21)

1 (< 1)

0

Diarrea

119 (35)

19 (6)

2 (1)

20 (6)

1 (< 1)

0

Vómitos

87 (26)

13 (4)

0

41 (12)

2 (1)

0

Estreñimiento

77 (23)

2 (1)

0

14 (4)

0

0

Dolor abdominal superior

34 (10)

1 (< 1)

0

20 (6)

0

0

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Exantema

38 (11)

2 (1)

0

7 (2)

0

0

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga

85 (25)

19 (6)

2 (1)

48 (14)

4 (1)

0

Astenia

54 (16)

18 (5)

0

23 (7)

3 (1)

0

Pirexia

53 (16)

4 (1)

0

19 (6)

1 (< 1)

1 (< 1)

Vc = VELCADE; M  = melfalán; P = prednisona

 

Reactivación del virus Herpes Zóster

Debe considerarse la profilaxis antiviral en pacientes que estén en tratamiento con VELCADE. En un ensayo Fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente, la incidencia global de reactivación del virus Herpes Zóster fue más frecuente en pacientes tratados con Vc+M+P comparado con M+P (14 % vs 4 % respectivamente). Se administró profilaxis antiviral al 26% de los pacientes de la rama Vc+M+P. La incidencia de Herpes Zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento Vc+M+P fue del 17% en los pacientes que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3% en los pacientes que sí la recibieron.

 


Menu  DATOS CLÍNICOS
Sobredosificación de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

La sobredosis en los pacientes, con más del doble de la dosis recomendada, ha sido asociada con el comienzo agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con desenlace fatal. Para estudios preclínicos farmacológicos de seguridad cardiovascular, ver sección 5.3.

 

No hay ningún antídoto específico conocido para la sobredosis con bortezomib. En caso de sobredosis, deben ser supervisadas las constantes vitales del paciente y dar un cuidado de soporte apropiado para mantener la tensión arterial (como líquidos, hipertensores, y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

 

 


Menu  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

 


Menu  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX32.

Mecanismo de acción

Bortezomib es un inhibidor del proteosoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir la actividad

quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la regulación del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.


Bortezomib es muy selectivo para el proteosoma. En concentraciones de 10 micromolar (¼M), no inhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteosoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética de inhibición del proteasoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que bortezomib se disocia del proteosoma con una t½ de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteosoma por bortezomib es reversible.

 

La inhibición del proteosoma mediada por bortezomib afecta de varias maneras a las células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteosoma provoca la detención del ciclo celular y la apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, bortezomib altera la capacidad de las células mielomastosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea.

 

Los experimentos realizados demuestran que bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos pro-apoptóticos de la inhibición del proteosoma que las células normales. Bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple.

 

Datos in vitro y ex-vivo de modelos de animales tratados con bortezomib indican que incrementa la diferenciación y actividad de los osteoblastos e inhibe la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple afectados por enfermedad osteolítica avanzada y tratados con bortezomib.

 

Eficacia clínica en mieloma múltiple no tratados anteriormente

Se realizó un ensayo clínico (VISTA) prospectivo Fase III, internacional, aleatorizado (1:1), abierto en

682 pacientes para determinar si VELCADE (1,3 mg/m2) en combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) producía mejora en el tiempo hasta la progresión (TTP) en comparación con la

administración de melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) en pacientes con mieloma múltiple no

tratados anteriormente. El tratamiento fue administrado en un máximo de 9 ciclos (aproximadamente

54 semanas) y fue interrumpido pronto por la progresión de la enfermedad o por toxicidad inaceptable. Los datos demográficos de la situación inicial y las características del paciente se resumen en la Tabla

7.

 

Tabla 7:      Resumen de las características de los pacientes en la situación inicial y características de la enfermedad en el ensayo VISTA

 

 

 

Características del paciente

Vc+M+P

n = 344

M+P

n = 338

Mediana de edad en años (intervalo)

71,0 (57; 90)

71,0 (48; 91)

Género: masculino/femenino

51% / 49%

49% / 51%

Raza: caucásica/asiática/negra/otros

88% / 10% / 1% / 1%

87% / 11% / 2% / 0%

Puntuación Escala de Karnofsky d" 70

35%

33%

Hemoglobina < 100 g/l

37%

36%

Recuento de plaquetas < 75 x 109/l

< 1%

1%

Características de la enfermedad

Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/ Cadena ligera

64% / 24% / 8%

62% / 26% / 8%

Microglobulina ²2 mediana (mg/l)

4,2

4,3

Albúmina mediana (g/l)

33,0

33,0

Aclaramiento de creatinina d" 30 ml/min [n (%)]

20 (6%)

16 (5%)

Vc = VELCADE; M  = melfalán; P = prednisona

 

En el momento de un análisis intermedio preespecificado, se determinó la variable primaria, tiempo hasta la progresión, y se les ofreció a los pacientes en la rama M+P tratamiento Vc+M+P. La mediana de seguimiento fue de 16,3 meses. Se realizó una actualización final de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 60,1 meses. Se observó un beneficio en la supervivencia estadísticamente significativo a favor del grupo de tratamiento Vc+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) a pesar de que los tratamientos posteriores incluyeron regímenes basados en VELCADE. La mediana de supervivencia en el grupo de tratamiento Vc+M+P fue de 56,4 meses comparado con 43,1 en el grupo de tratamiento M+P. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8:

 

Tabla 8:      Resultados de eficacia tras la actualización final de la supervivencia en el estudio VISTA

 

Variable de eficacia

Vc+M+P

n = 344

M+P

n = 338

 

Tiempo hasta la progresión

Acontecimientos n (%)

 

101 (29)

 

152 (45)

 

Medianaa (95% CI)

20,7 mo

(17,6; 24,7)

15,0 mo

(14,1; 17,9)

 

Razón de Riesgob

(95% CI)

0,54

(0,42; 0,70)

 

p-valor c

0,000002

 

Supervivencia libre de progresión

Acontecimientos n (%)

 

135 (39)

 

190 (56)

 

Medianaa (95% CI)

18,3 mo

(16,6; 21,7)

14,0 mo

(11,1; 15,0)

 

Razón de Riesgob

(95% CI)

0,61

(0,49; 0,76)

 

p-valor c

0,00001

 

Supervivencia global*

Acontecimientos (muertes) n (%)

 

176 (51,2)

 

211 (62,4)

 

Medianaa

(95% CI)

56,4 mo

(52,8; 60,9 )

43,1 mo

(35,3; 48,3),

 

Razón de Riesgosb

(95% CI)

0,695

(0,567; 0,852)

 

p-valor c

0,00043

 

Tasa de respuestas

poblacióne n = 668

n = 337

n = 331

 

CRf n (%)

102 (30)

12 (4)

 

PRf n (%)

136 (40)

103 (31)

 

nCR n (%)

5 (1)

0

 

CR + PRf n (%)

238 (71)

115 (35)

 

p-valord

< 10-10

 

Reducción de la proteína M sérica

poblacióng n = 667

n = 336

n = 331

 

>= 90% n (%)

151 (45)

34 (10)

 

Tiempo hasta la primera respuesta en CR + PR

 

Mediana

1,4 mo

4,2 mo

 

Medianaa de duración de la respuesta

 

CRf

24,0 mo

12,8 mo

 

CR + PRf

19,9 mo

13,1 mo

 

Tiempo al siguiente tratamiento

Acontecimientos n (%)

 

224 (65,1)

 

260 (76,9)

 

Medianaa

(95% CI)

27,0 mo

(24,7; 31,1)

19,2 mo

(17,0; 21,0)

Razón de Riesgob

(95% CI)

0,557 (0,462; 0,671)

p-valor c

0,000001

a        Estimación de Kaplan-Meier.

b        Razón de Riesgo estimado basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox ajustado para factores de estratificación: ß2-microglobulina, albúmina, y región. Un índice de riesgo menor de 1 indica una ventaja

para VMP

c        p-valor nominal basado en el log-rank test estratificado ajustado a factores de estratificación: ²2- microglobulina, albúmina, y región

d        p-valor para Índice de Respuesta (CR + PR) del test chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para

los factores de estratificación

e        La población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la situación inicial

f        CR = Respuesta Completa; PR = Respuesta Parcial. Criterio EBMT

g        Todos los pacientes aleatorios con enfermedad secretora

*   Actualización de la supervivencia con una mediana de duración de seguimiento de 60,1 meses mo: meses

CI = Intervalo de Confianza

 

Eficacia clínica en mieloma múltiple en recaída o refractario

La seguridad y la eficacia de VELCADE a la dosis recomendada de 1,3 miligramos/m2, se valoraron en 2 ensayos: un ensayo Fase III, aleatorizado y comparativo, versus dexametasona (Dex), de

669 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, los cuales, habían recibido 1-3 líneas previas de tratamiento, y un ensayo Fase II, de una sola rama, de 202 pacientes con mieloma múltiple

en recaída y refractario, los cuales, habían recibido al menos 2 líneas previas de tratamiento y estaban progresando con su tratamiento más reciente. (ver Tablas 9, 10 y 11).

 

Tabla 9:       Protocolo de Dosificación en los ensayos Fase II y Fase III

Fase

Esquema de tratamiento

Dosis

Protocolo

II

Vc: Día 1,4,8,11, (Descansar Día

12-21)

1,3 miligramos/m2

(bolo intravenoso)

Cada tres (Q3)

semanas x 8 ciclos

(extensión**)

III

Vc*

a) Días 1,4,8,11, (Descansar Día

12-21)

b) Días 1,8,15,22

1,3 miligramos/m2

(bolo intravenoso)

 

a) Cada tres (Q3) semanas x 8, después b) Cada cinco (Q5) semanas x 3

III

Dex

a) Días 1 4, 9 12, 17 20 b) Días 1 4

40 miligramos (oral)

 

a) Cada cinco (Q5)

semanas x 4

b) Cada cuatro (Q4)

semanas x 5

II

Añadir Dex***

20 miligramos (oral)

(Días 1,2,4,5,8,9,

11,12)

Cada tres (Q3)

semanas

*          a) es el inicio del tratamiento, a) y b) representan un tratamiento completo

**        Una extensión del estudio fue autorizada para que los pacientes beneficiados con el tratamiento pudieran seguir recibiendo VELCADE

***     Si después de 2 ó 4 ciclos de VELCADE, la enfermedad de los pacientes había progresado o

permanecía estable, respectivamente, podrían recibir dexametasona

Vc = VELCADE; Dex = dexametasona

 

 

Tabla 10:    Características de los pacientes en los ensayos en Fase II y Fase III

 

Fase II Vc

Fase III Vc

Fase III Dex

Número de pacientes, análisis ITT

202

333

336

Hombre %

60

56

60

Mediana de edad, años (intervalo)

59 (34-84)

61 (33-84)

61 (27-86)

Caucásica

81%

90 %

88 %

Karnofsky PS > 80%

80 %

87%

84 %

Plaquetas < 75.000 /microlitros

21 %

6 %

4 %

Hemoglobina < 100 gramos/litro

44 %

32 %

28 %

Mediana de aclaramiento de creatinina,

mililitro/minuto (intervalo)

74

(14-221)

73,3

(15,6-170,7)

73,3

(15,3-261,1)

Mieloma IgG

60 %

60 %

59%

Mieloma IgA

24 %

23 %

24%

Mieloma cadenas ligeras

14 %

12 %

13 %

Mediana de tiempo desde el diagnóstico

(años)

4,0

3,5

3,1

Anomalías del Cromosoma 13

15%

25,7%

25,0%

Mediana de ²2 microglobulina

(miligramo/litro)

3,5

3,7

3,6

Mediana de número de líneas de tratamiento previas* (intervalo)

6 (2-15)

2 (1-7)

2 (1-8)

1 línea previa

> 1 línea previa

0

n = 132(40%)

n = 186 (60%)

n = 119 (35%)

n = 194 (65%)

*Incluyendo esteroides, agentes alquilantes, antraciclinas, talidomida y trasplantes de progenitores

haematopoyéticos

ITT = población por Intención de Tratar

Vc = VELCADE; Dex = dexametasona

 

 

Tabla 11:    Pacientes expuestos a tratamiento con VELCADE durante ensayos Fase II y III

 

Fase II Vc

Fase III Vc

Fase III Dex

Recibieron al menos una dosis

n = 202

n = 331

n = 332

Completados 4 ciclos

a) todos los ciclos iniciales (número)

b) tratamiento completo (número)

c) extensión*

62 %

27% (8 ciclos) NA

n = 63 pacientes

(mediana 7 ciclos) o mediana total

14 ciclos (intervalo

7-32)

69%

29 % (8 ciclos)

9% (11 ciclos) NA

 

36 % (4 ciclos)

5 % (9 ciclos) NA

*Los pacientes podrían seguir el tratamiento después de completar 8 ciclos, en caso de beneficio

NA = no aplicable

Vc = VELCADE; Dex = dexametasona

 

En el ensayo Fase III, el tratamiento con VELCADE llevó a significativos retrasos de la progresión, supervivencia más prolongada y ratio de respuesta más alto, comparado con el tratamiento con dexametasona (ver Tabla 12), en todos los pacientes, así como, en los pacientes que habían recibido 1 línea previa de tratamiento. Como consecuencia de un análisis intermedio predeterminado, la rama de dexametasona fue interrumpida por recomendación del comité que supervisa los datos y entonces ofrecieron VELCADE a todos los pacientes aleatorizados con dexametasona, independientemente del

estado de enfermedad. Debido a este entrecruzamiento precoz, la mediana de duración del seguimiento para los pacientes supervivientes es de 8,3 meses. Tanto en los pacientes que fueron refractarios a su último tratamiento previo como los que sí respondieron, la supervivencia global fue significativamente más larga y la tasa de respuesta significativamente más alta en la rama de VELCADE.

 

De los 669 pacientes reclutados, 245 (el 37%) tenían 65 años o más. Los parámetros de respuesta así como Tiempo hasta la Progresión (TTP) permanecieron significativamente mejor para VELCADE


independientemente de la edad. Independientemente de los niveles de microglobulina ß2 en la situación inicial, todos los parámetros de eficacia (el tiempo hasta la progresión y la supervivencia global, así como la tasa de respuesta) fueron significativamente mejorados en la rama de VELCADE.

 

En la población refractaria del ensayo Fase II, un comité de revisión independiente determinó las respuestas según los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea (EBMT). La mediana de supervivencia de todos los pacientes participantes, fue de 17 meses (intervalo < 1 a 36 + meses). Esta supervivencia fue superior a la mediana de supervivencia de 6 a 9 meses prevista por los investigadores clínicos consultores, para una población similar de pacientes. En el análisis multivariante, la tasa de respuesta fue independiente del tipo de mieloma, del estado funcional, de la presencia de deleción del cromosoma 13 y del número o el tipo de tratamientos anteriores. Los pacientes sometidos a 2 ó 3 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 32% (10/32), y los sometidos a más de 7 protocolos terapéuticos previos tuvieron un tasa de respuesta del

31% (21/67).

 

Tabla 12:     Resumen de la respuesta de la enfermedad en los ensayos Fase III y II

 

Fase III

Fase III

Fase III

Fase II

 

 

Todos los pacientes

1 línea previa de

tratamiento

> 1 línea previa de

tratamiento

e" 2 líneas previas

Tiempo relacionado

acontecimientos

Vc

n = 333a

Dex

n = 336a

Vc

n = 132a

Dex

n = 119a

Vc

n = 200a

Dex

n = 217a

Vc

n = 202a

Tiempo hasta la

Progresión (TTP), días

[95% CI]

189b

[148,

211]

b

106

[86, 128]

212d

[188,

267]

169d

[105,

191]

148b

[129,

192]

b

87

[84, 107]

210 [154, 281]

1 año superviviencia, %

[95% CI]

80d

[74,85]

66d

[59,72]

89d

[82,95]

72d

[62,83]

73

[64,82]

62

[53,71]

60

Mejor respuesta (%)

Vc

n = 315c

Dex

n = 312c

Vc

n = 128

Dex

n = 110

Vc

n = 187

Dex

n = 202

Vc

n = 193

Respuesta Completa

(CR)

b

20 (6)

b

2 (< 1)

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

Respuesta Completa

(CR) + Respuesta Casi

Completa (nCR)

 

41 (13) b

 

5 (2) b

 

16 (13)

 

4 (4)

 

25 (13)

 

1 (< 1)

 

(10)**

Respuesta Completa

(CR)+ Respuesta Casi

Completa (nCR) + Respuesta Parcial (PR)

 

 

121 (38)b

 

 

56 (18) b

 

 

57 (45) d

 

 

29 (26) d

 

 

64 (34) b

 

 

27 (13) b

 

 

(27)**

Respuesta Completa

(CR) + Respuesta Casi Completa (nCR)+ Respuesta Parcial (PR)+Respuesta Mínima (MR)

 

 

 

146 (46)

 

 

 

108 (35)

 

 

 

66 (52)

 

 

 

45 (41)

 

 

 

80 (43)

 

 

 

63 (31)

 

 

 

(35)**

Duración Mediana

Días (meses)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Tiempo a la respuesta

Respuesta Completa

(CR) + Respuesta Parcial

(PR) (días)

 

 

43

 

 

43

 

 

44

 

 

46

 

 

41

 

 

27

 

 

38*

 

Fase III

Fase III

Fase III

Fase II

 

 

Todos los pacientes

1 línea previa de tratamiento

> 1 línea previa de tratamiento

e" 2 líneas previas

a        Población por  intención de tratar (ITT)

b        p-valor de la prueba logarítmico ordinal de la estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación para la historia terapéutica; p< 0,0001

c        La población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la línea de inicio y recibieron al menos 1 dosis del medicamento en estudio.

d        p-valor de la prueba de chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación según la historia terapéutica

*   Respuesta Completa (CR)+Respuesta Parcial (PR)+Respuesta Mínima (MR) **Respuesta Completa

(CR) = Respuesta Completa (CR), (Inmunofijación negativa (IF-)); Respuesta Casi Completa

(nCR) = Respuesta Completa (CR) (Inmunofijación positiva (IF+)) NA = no aplicable, NE = no estimable

TTP = Tiempo hasta la Progresión

CI = Intervalo de Confianza

Vc = VELCADE; Dex = dexametasona

CR = Respuesta Completa; nCr = Respuesta Casi Completa

PR = Respuesta Parcial; MR = Respuesta Mínima

 

En el ensayo Fase II, los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima al tratamiento con

VELCADE pudieron recibir dexametasona en dosis altas en combinación con VELCADE (ver Tabla

9). El protocolo permitía a los pacientes recibir dexametasona si tenían una respuesta menor que la óptima a VELCADE solo. En conjunto, a 74 pacientes evaluables se les administró dexametasona en combinación con VELCADE. El dieciocho por ciento de los pacientes consiguió o tuvo una mejoría de la respuesta (Respuesta Mínima (MR) (11%) o Respuesta Parcial (PR) (7%)) con el tratamiento de combinación.

 

Pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente

Se llevó a cabo un estudio en Fase I/II no randomizado y abierto para determinar la seguridad y eficacia de VELCADE en pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente. No se observaron problemas de seguridad nuevos durante el estudio, y en particular, VELCADE no agravó el daño de los órganos diana (corazón, riñón e hígado). En un análisis de eficacia exploratorio, se obtuvo una tasa de respuesta del 67,3% (incluyendo un 28,6% de CR) medida como respuesta hematológica (proteína M) notificada para 49 pacientes evaluados y tratados con el máximo de dosis permitido de 1,6 mg/m2 semanalmente y 1,3 mg/m2 dos veces a la semana. Para estas cohortes de dosis, la supervivencia a un año combinada fue de 88,1%.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de estudios con VELCADE en todos los subgrupos de la población pediátrica con mieloma múltiple (para más información, ver sección 4.2 sobre uso pediátrico).

 


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Propiedades farmacocinéticas de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramo/m2 a 11 pacientes con mieloma múltiple y valores de aclaramiento de creatinina mayores de 50 mililitros/minuto, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de la primera dosis de bortezomib fueron 57 y 112 nanogramos/mililitro, respectivamente. En dosis siguientes, la media de las concentraciones plasmáticas máximas observada está en un intervalo de 67 a 106 nanogramos/mililitro para la dosis de 1,0 miligramo/m2 y de 89 a 120 nanogramos/mililitro para la dosis de 1,3 miligramos/m2.

 

Distribución

La media del volumen de distribución (Vd) de bortezomib osciló desde 1.659 a 3.294 litros después de la administración de una dosis única o dosis repetida de 1,0 miligramo/m2 ó 1,3 miligramos/m2 a pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que bortezomib se distribuye extensamente a los tejidos periféricos. En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01 a 1,0 microgramo /mililitro, la


unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9%. La fracción de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración.

 

Metabolismo

Ensayos in vitro con microsomas de hígado humano e isoenzimas del citocromo P450 expresadas en cDNA humano, indican que bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación vía enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19, y 1A2. La principal vía metabólica es la deboronación para formar dos metabolitos deboronados que posteriormente sufren hidroxilación a varios metabolitos. Los metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S.

 

Eliminación

La media de la semivida de eliminación (t1/2) de bortezomib en dosis múltiple osciló entre

40-193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente después de la primera dosis, en comparación con las dosis siguientes. La media del aclaramiento corporal total después de la primera dosis, fue de

102 y 112 litros/hora para las dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2, respectivamente y se extendieron de 15 a 32 litros/hora y 18 a 32 litros/hora después de dosis siguientes para las dosis de

1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2, respectivamente.

 

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de bortezomib fue evaluada en un estudio fase I durante el primer ciclo de tratamiento, que incluyó a 61 pacientes con tumores sólidos

fundamentalmente y distintos grados de insuficiencia hepática, con dosis de bortezomib de 0,5 a 1,3 mg/m2.

 

Comparado con pacientes con una función hepática normal, la insuficiencia hepática leve no modifica el AUC de bortezomib normalizada por dosis. Sin embargo, los valores medios del AUC normalizada por dosis se incrementaron en aproximadamente un 60% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Se recomienda una dosis de inicio más baja en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y estos pacientes deberán ser estrechamente monitorizados (ver sección 4.2 Tabla 2).

 

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, los cuales se clasificaron según sus valores de aclaramiento de creatinina (ClCr) como: Normal (ClCr

e" 60 ml/min/1,73 m2; n = 12), Leve (ClCr = 40-59 ml/min/1,73 m2; n = 10), Moderado (ClCr =20-39 ml/min/1,73 m2; n = 9), y Grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2; n = 3). En el estudio también se incluyó un grupo de pacientes en diálisis, los cuales fueron tratados después de la diálisis (n = 8). A los pacientes se les administraron dosis intravenosas de 0,7 a 1,3 mg/m2 de VELCADE dos veces a la semana. La exposición de VELCADE (AUC y Cmax dosis normalizada) fue comparable entre todos los grupos (ver sección 4.2).

 


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Datos preclínicos sobre seguridad de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

En la prueba de aberraciones cromosómicas in vitro efectuada en células de ovario de hámster chino (OHC), bortezomib presentó actividad clastógena (aberraciones estructurales de los cromosomas) en concentraciones de sólo 3,125 microgramos/mililitro (¼g /ml), las más bajas valoradas. Bortezomib no resultó genotóxico en la prueba de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) ni en el estudio de micronúcleos del ratón in vivo.

 

Estudios de toxicidad desarrollados en ratas y conejos, demuestran letalidad embriofetal en dosis maternas tóxicas, pero sin toxicidad embriofetal directa con posologías inferiores a las tóxicas para la madre. No se han realizado estudios de fertilidad, pero en los estudios de toxicidad general se estudiaron los tejidos reproductivos. En el estudio de 6 meses sobre ratas, se observaron efectos degenerativos tanto en los testículos, como en los ovarios. Por lo tanto, es probable que bortezomib tenga un efecto potencial en la fertilidad masculina o femenina. No se han llevado a cabo estudios de desarrollo peri y post-natal.


En los estudios de toxicidad generales con ciclos múltiples realizados en ratas y monos, los órganos más sensibles fueron el aparato digestivo, en el que se observaron vómitos, diarrea o ambos; los tejidos hematopoyético y linfático, con citopenias en sangre periférica, atrofia del tejido linfático e hipocelularidad hematopoyética de la médula ósea; neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros) de los axones nerviosos sensitivos; y cambios renales leves. Tras la interrupción del tratamiento, todos estos órganos diana presentaron recuperación parcial o total.

 

En base a los estudios en animales, el paso de bortezomib a través de la barrera hematoencefálica parece ser limitada, y si la hubiera, la importancia en humanos es desconocida.

 

Estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros, muestran que dosis intravenosas aproximadamente dos a tres veces la dosis clínica recomendada en miligramos/m2, se asocian con aumentos del ritmo cardiaco, disminuciones en contractibilidad, hipotensión y muerte. En los perros, la disminución de contractibilidad cardiaca y la hipotensión respondieron a la intervención aguda con agentes inotrópicos positivos o agentes hipertensores. Además, en estudios en perros, se observó un aumento leve en el intervalo QT corregido.

 

 

 


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Lista de excipientes de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

Manitol (E 421)

Nitrógeno.

 


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Incompatibilidades de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

 


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Período de validez de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

3 años

 

Solución reconstituida:

La solución reconstituida debe ser usada inmediatamente después de la preparación. Si la solución reconstituida no se utiliza inmediatamente, en los tiempos de conservación y las condiciones antes del uso recomendadas, la responsabilidad es del usuario. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstituida durante un período de 8 horas a 25ºC conservada en el vial original y/o una jeringa antes de la administración, con un máximo de 8 horas en la jeringa.

 


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Precauciones especiales de conservación de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

No conservar a temperatura superior a 30°C.

 

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.


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Naturaleza y contenido del recipiente de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

Vial de vidrio Tipo 1, de 10 mililitros con un tapón gris de bromobutilo y precinto de aluminio, con una cápsula azul rey.

 

El vial se presenta en un blister transparente consistente en una bandeja con una tapa. Caja que contiene 1 vial de un solo uso.



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Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

Precauciones generales

Bortezomib es un fármaco citotóxico. Por lo tanto, VELCADE debe manipularse y prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel.

 

Se aconseja seguir una técnica aséptica estricta durante la manipulación de VELCADE, puesto que carece de conservantes.

 

Instrucciones para la reconstitución

Cada vial de 10 ml debe reconstituirse con 3,5 mililitros de solución de cloruro sódico para inyección a 9 miligramos/mililitro (0,9%). La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de

2 minutos.

Después de la reconstitución, cada mililitro de la solución contiene 1 miligramo de bortezomib. La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final oscila entre 4 y 7.

La solución reconstituida debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de partículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, la

solución reconstituida debe desecharse.

 

Procedimiento adecuado de eliminación

Vial para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 


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JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

 

 

 


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EU/1/04/274/001

 

 

 


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Fecha de la primera autorización: 26/04/2004

Fecha de la última revalidación: 26/04/2009

 

 

 


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