COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Sandostatin LAR 10 mg:

Cada vial contiene octreótida (DCI) acetato 11,2 mg (equivalente a 10 mg de octreótida (DCI)

base).

Sandostatin LAR 20 mg:

Cada vial contiene octreótida (DCI) acetato 22,4 mg (equivalente a 20 mg de octreótida (DCI)

base).

Sandostatin LAR 30 mg:

Cada vial contiene octreótida (DCI) acetato 33,6 mg (equivalente a 30 mg de octreótida (DCI)

base).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

  FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para suspensión inyectable. Polvo: Polvo de blanco a blanquecino.

Disolvente para suspensión inyectable: solución transparente, incolora.

La suspensión de Sandostatin LAR contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir es básicamente “libre de sodio”

  DATOS CLÍNICOS

  DATOS CLÍNICOS
Indicaciones Terapéuticas de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Tratamiento de pacientes con acromegalia

-      que están bien controlados bajo tratamiento subcutáneo con Sandostatin,

-      en los que el tratamiento convencional es inadecuado o ineficaz, o durante el período que transcurre hasta que la radioterapia resulte totalmente efectiva (ver 4.2. Posología y forma de administración).

Tratamiento de pacientes con síntomas asociados a tumores endocrinos gastroenteropancreáticos (GEP) funcionales en los que los síntomas   están adecuadamente controlados bajo tratamiento subcutáneo con Sandostatin

-      Tumores carcinoides con características de síndrome carcinoide 2007 – PSB/GLC – 0092-s

-      VIPomas

-      Glucagonomas

-      Gastrinomas / síndrome de Zollinger-Ellison

-      Insulinomas, para el control pre-operatorio de la hipoglicemia y para el tratamiento de mantenimiento

-      GRFomas

  DATOS CLÍNICOS
Posología y administración de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Sandostatin LAR sólo puede ser administrado mediante inyección profunda en la zona glútea. Las repetidas inyecciones en esta zona deberán ser alternadas entre el glúteo derecho e izquierdo (ver

6.6. Instrucciones de uso/manipulación).

Acromegalia

-  Uso  en  pacientes  que  están  bien  controlados  con  la  dosis  terapéutica  habitual  de Sandostatin subcutáneo

Se recomienda iniciar el tratamiento con la administración de 20 mg de Sandostatin LAR a intervalos de 4 semanas durante 3 meses, sin período de blanqueo con Sandostatin subcutáneo. El posterior ajuste de dosis deberá basarse en las concentraciones séricas de la hormona de crecimiento (GH) y del factor de crecimiento I tipo insulina/somatomedina C (IGF I), así como en los síntomas clínicos.

En los pacientes en los que, durante este período de 3 meses, ni los síntomas clínicos ni los parámetros bioquímicos (GH; IGF I) no estén totalmente controlados (GH por encima de 2,5 μg/l), se deberá aumentar la dosis hasta 30 mg.

En los pacientes en los que las concentraciones de GH estén por debajo de 1 μg/l, las concentraciones séricas de IGF I estén normalizadas, y en los que la mayoría de los signos / síntomas reversibles de acromegalia hayan desaparecido después de 3 meses de tratamiento con

20 mg, puede administrarse 10 mg de Sandostatin LAR. No obstante, y de forma particular en este grupo de pacientes, se recomienda controlar estrechamente tanto las concentraciones séricas de GH e IGF I, como la evolución de los signos/síntomas clínicos.

- Uso en pacientes en los que el tratamiento convencional  sea inadecuado o ineficaz o durante el período que transcurre hasta que la radioterapia resulte totalmente efectiva

En estos pacientes, se recomienda la administración durante un período corto de Sandostatin

subcutáneo para valorar la respuesta y la tolerancia sistémica a la octreótida antes de iniciar el tratamiento con Sandostatin LAR como se indica más arriba.

Tumores endocrinos gastroenteropancreáticos

- Uso en pacientes en los que los síntomas están adecuadamente controlados con Sandostatin subcutáneo

Se recomienda iniciar el tratamiento con la administración de 20 mg de Sandostatin LAR a

intervalos de 4 semanas. Debe continuarse el tratamiento con Sandostatin subcutáneo a la dosis efectiva previamente, durante 2 semanas después de la primera inyección de Sandostatin LAR.

- Uso en pacientes que no han sido previamente tratados con Sandostatin subcutáneo

Se recomienda iniciar el tratamiento con la administración de Sandostatin subcutáneo a la dosis de

0,1 mg tres veces al día durante un corto período (aproximadamente 2 semanas) para valorar la

respuesta y la tolerabilidad sistémica a la octreótida antes de iniciar el tratamiento con Sandostatin

LAR como se describe anteriormente.

En aquellos pacientes en los que los síntomas y marcadores biológicos están bien controlados después de tres meses de tratamiento, la dosis puede reducirse a 10 mg de Sandostatin LAR cada 4 semanas.

En el caso de que los síntomas estén solo parcialmente controlados después de tres meses de tratamiento, la dosis puede incrementarse a 30 mg de Sandostatin cada 4 semanas.

En ambos casos, durante el tratamiento con Sandostatin LAR, es posible que se precise de dosis adicionales de Sandostatin subcutáneo para aquellas ocasiones puntuales en las que los síntomas o signos se ven incrementados. En este caso, se podría administrar la misma dosis de Sandostatín subcutáneo utilizada antes del cambio a Sandostatin LAR. Esto puede ocurrir principalmente en los 2 primeros meses de tratamiento hasta que se alcancen las concentraciones terapéuticas de octreótida.

Uso en pacientes con alteración de la función renal

No se han llevado a cabo estudios específicos con Sandostatin LAR en pacientes con función renal alterada. Sin embargo, la función renal alterada no influye en la exposición total (AUC) a la octreótida cuando la administración es subcutánea. Por consiguiente, no se requiere ajuste de dosis de Sandostatin LAR.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática

No se han llevado a cabo estudios específicos con Sandostatin LAR en pacientes con función hepática alterada. Sin embargo, en un estudio con Sandostatin administrado por vía subcutánea e intravenosa (i.v.) se demostró que la capacidad de eliminación puede verse reducida en pacientes con cirrosis hepática, pero no en pacientes con esteatosis hepática. En algunos casos, los pacientes con alteración de la función hepática pueden necesitar ajuste de dosis.

Uso en pacientes de edad avanzada

No se han llevado a cabo estudios específicos con Sandostatin LAR en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio de Sandostatin administrado por vía subcutánea, no se requirió ajuste de dosis en individuos de edad superior a 65 años. Por consiguiente, no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes con Sandostatin LAR.

Uso en niños

Existe una experiencia limitada con el uso de Sandostatin LAR en niños.

  DATOS CLÍNICOS
Contraindicaciones de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Hipersensibilidad a la octreótida o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1 Lista de excipientes).

  DATOS CLÍNICOS
Advertencias y Precauciones de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

General

Debido a que los tumores hipofisarios secretores de GH pueden, en algunas ocasiones, extenderse produciendo con ello graves complicaciones (ej.: defectos del campo visual), resulta esencial que todos los pacientes sean monitorizados estrechamente. Si existen signos de un desarrollo del tumor, deben considerarse procedimientos alternativos.

En mujeres con acromegalia los beneficios terapéuticos de una reducción en los niveles de la hormona del crecimiento (GH) y de la normalización de la concentración del factor de crecimiento I tipo insulina pueden potencialmente restaurar la fertilidad. Deberá advertirse a las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas que tomen las medidas anticonceptivas necesarias durante el tratamiento con octreótida (ver también la sección 4.6 Embarazo y lactancia).

En los pacientes que reciben un tratamiento prolongado con octreótida, deberá controlarse la función tiroidea.

Efectos cardiovasculares relacionados

De forma poco frecuente se han notificado casos de bradicardia. Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos como beta-bloqueantes, bloqueantes de canales de calcio, o agentes para controlar el equilibrio de líquidos y electrolitos.

Vesícula biliar y efectos relacionados

En el 15-30 % de los pacientes tratados con Sandostatin subcutáneo a largo plazo, se ha descrito la formación de cálculos biliares. La incidencia en la población general (de 40 a 60 años de edad) es de 5-20 %. La exposición a largo plazo a Sandostatin LAR de pacientes con acromegalia o tumores endocrinos gastroenteropancreáticos, sugiere que la incidencia de formación de cálculos biliares es similar a la obtenida con el tratamiento subcutáneo. No obstante, se recomienda un examen ultrasónico de la vesícula biliar antes y a intervalos de 6 meses aproximadamente durante el tratamiento con Sandostatin LAR. Cuando se forman cálculos biliares, éstos son normalmente asintomáticos; los cálculos sintomáticos deberán tratarse mediante disolución con ácidos biliares o mediante cirugía.

Metabolismo de la glucosa

Debido a su acción inhibidora sobre la liberación de la hormona del crecimiento, glucagón e insulina, el Sandostatin LAR puede afectar la regulación de la glucosa. Puede alterarse la tolerancia a la glucosa postprandial. En pacientes tratados de forma crónica con Sandostatin subcutáneo, se ha descrito de forma no habitual un estado de hiperglucemia persistente.

En los pacientes con diabetes mellitus de tipo I, Sandostatin LAR puede afectar la regulación de la glucosa y pueden reducirse las necesidades de insulina. En pacientes no diabéticos y en diabéticos tipo II con reservas de insulina parcialmente intactas, la administración de Sandostatin subcutáneo puede producir aumentos en la glucemia prandrial. Por lo tanto se recomienda monitorizar la tolerancia a la glucosa y el tratamiento antidiabético.

En pacientes con insulinomas, la octreótida puede incrementar la intensidad y prolongar la duración de la hipoglucemia, debido tanto a su mayor potencia relativa sobre la inhibición de la secreción de la hormona de crecimiento y glucagón que sobre la de insulina, como a una duración más corta de su acción inhibidora sobre la insulina. Por tanto, estos pacientes deben ser monitorizados estrechamente.

Nutrición

La octreótida puede alterar la absorción de grasas de la dieta en algunos pacientes.

En algunos pacientes que reciben tratamiento con octreótida se ha observado una reducción del nivel de vitamina B₁₂ y resultados anormales en el test de Schilling. Se recomienda controlar los niveles de vitamina B₁₂ durante el tratamiento con Sandostatin LAR en pacientes con antecedentes de déficit de vitamina B_12.

  DATOS CLÍNICOS
Interacciones con otros medicamentos de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

La octreótida reduce la absorción intestinal de la ciclosporina y retarda la de la cimetidina.

La administración concomitante de octreótida y bromocriptina aumenta la biodisponibilidad de la bromocriptina.

Datos publicados limitados indican que los análogos de somatostatina podrían disminuir el aclaramiento metabólico de las sustancias que se sabe que se metabolizan mediante los enzimas del citocromo P450, que puede ser debido a la supresión de la hormona del crecimiento. Dado que no se puede excluir que octeótrida pueda tener este efecto, otros fármacos metabolizados principalmente por CYP3A4 y que tienen un bajo índice terapéutico deben por lo tanto utilizarse con precaución (p.ej. quinidina, terfenadina).

  DATOS CLÍNICOS
Embarazo y Lactancia de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Embarazo

No existen estudios suficientes ni bien controlados en mujeres embarazadas. En la experiencia postcomercialización, se han notificado datos sobre un número limitado de embarazos de riesgo en pacientes con acromegalia, sin embargo en la mitad de los casos se desconoce el desenlace del embarazo. La mayoría de mujeres se expusieron a octreótida durante el primer trimestre del embarazo a dosis que oscilaban entre 100 y 300 microgramos/día de Sandostatin s.c. o bien de 20 a 30 mg/mes de Sandostatin LAR. En aproximadamente dos tercios de los casos con un desenlace conocido, las mujeres escogieron continuar con el tratamiento con octreótida durante sus embarazos. La mayoría de los casos con desenlace conocido, se notificaron neonatos normales pero también varios abortos espontáneos durante el primer trimestre, y unos pocos abortos inducidos.

No se observaron casos de anormalidades congénitas o malformaciones debidas al uso de octreótida en los casos que se conoció el desenlace.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal a excepción de un retraso transitorio en el crecimiento fisiológico (ver sección 5.3 Datos preclínicos de seguridad).

Sandostatin LAR deberá ser administrado a mujeres embarazadas solo cuando se considere estrictamente necesario (ver también sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Lactancia

Se desconoce si, en humanos, octreótida se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado que octreótida se excreta en la leche materna. Las pacientes no deberán realizar lactancia materna durante el tratamiento con Sandostatin.

  DATOS CLÍNICOS
Efectos sobre la capacidad de conducción de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

No existe información sobre los efectos del Sandostatin LAR sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.

  DATOS CLÍNICOS
Reacciones Adversas de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante el tratamiento con octreótida incluyen trastornos  gastrointestinales  (diarrea,  dolor  abdominal,  náusea,  flatulencia,  estreñimiento),

trastornos del sistema nervioso (cefalea) , trastornos hepatobiliares (colelitiasis), y trastornos del metabolismo y nutricionales (hiperglicemia).

En la Tabla 1 se adjuntan las reacciones adversas notificadas a partir de ensayos clínicos con octreótida:

Las reacciones adversas (Tabla 1) se presentan agrupadas por frecuencias, la más frecuente primero, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados. Dentro de cada frecuencia, se ordenan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1 Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos

En casos raros, los efectos gastrointestinales pueden parecerse a una obstrucción intestinal aguda, con distensión abdominal progresiva, dolor epigástrico intenso, distensión abdominal con resistencia.

Aunque la medición de la excreción grasa fecal puede aumentar no existe evidencia hasta la fecha de que el tratamiento a largo plazo con octreótida produzca una deficiencia nutricional debida a una malabsorción.

En casos muy raros, se han notificado casos de pancreatitis aguda en las primeras horas o días del tratamiento con octreótida subcutáneo y se resolvieron con la retirada del fármaco. Además, se han notificado casos de pancreatitis inducida por colelitiasis en pacientes en tratamiento a largo plazo con Sandostatin subcutáneo.

En pacientes acromegálicos y con síndrome carcinoide se han observado cambios en el ECG como prolongación del intervalo QT, desviaciones de los ejes,  repolarización precoz, voltaje bajo, transición R/S, progresión precoz de la onda R, cambios no específicos de la onda ST-T. No se ha establecido la relación de estos acontecimientos con la octreótida acetato, debido a que muchos pacientes tienen enfermedades cardiacas subyacentes (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Post-comercialización

En la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas registradas de forma espontánea, notificadas voluntariamente; no siempre es posible establecer de forma fiable la frecuencia o la relación causal con la exposición al fármaco.

_{Tabla 2 Reacciones adversas derivadas de notificaciones espontáneas}

  DATOS CLÍNICOS
Sobredosificación de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Se han notificado un número limitado de casos de sobredosis accidentales con Sandostatin LAR. Las dosis de Sandostatin LAR oscilaron entre 100 mg y 163 mg al mes. El único acontecimiento adverso notificado fue sofocos.

Se han notificado casos de pacientes con cáncer tratados con dosis de Sandostatin LAR de hasta 60 mg al mes y de hasta 90 mg cada 2 semanas. Estas dosis fueron por lo general bien toleradas; sin embargo, se notificaron los siguientes efectos adversos: micción frecuente, fatiga, depresión, ansiedad, y falta de concentración.

El tratamiento de la sobredosificación es sintomático.

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la hormona del crecimiento. Código ATC: H01CB02.

La octreótida es un octapéptido sintético derivado de la somatostatina de origen natural, con efectos farmacológicos similares, pero con una duración de acción considerablemente superior. Inhibe la secreción patológicamente aumentada de la hormona del crecimiento (GH), de la serotonina y de ciertos péptidos intestinales como el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la gastrina producidos en el sistema endocrino gastroenteropancreático (GEP).

En modelos animales, se ha observado que la octreótida es un inhibidor más potente de la hormona del crecimiento, del glucagón y de la liberación de la insulina que la somatostatina, con mayor selectividad para la GH y supresión del glucagón.

En sujetos sanos, la octreótida, al igual que la somatostatina, ha producido inhibición de la:

-           liberación de la hormona del crecimiento (GH) estimulada por arginina, ejercicio o hipoglucemia inducida por insulina.

-           liberación postprandial de insulina, glucagón, gastrina, otros péptidos del sistema GEP así como de la liberación de insulina y glucagón estimulada por arginina.

-           liberación de  la  hormona estimulante del  tiroides (TSH), inducida por  la  hormona liberadora de tirotropina (TRH).

A diferencia de la somatostatina, la octreótida inhibe la GH preferentemente sobre la insulina y su administración no va seguida de un efecto de rebote de hipersecreción de hormonas (ej.: GH en acromegálicos).

En los pacientes acromegálicos, Sandostatin LAR, disminuye de forma consistente la GH y normaliza las concentraciones séricas de IGF I en la mayoría de pacientes. Asimismo, Sandostatin LAR reduce los síntomas clínicos de la enfermedad, tales como cefalea, transpiración, parestesia, fatiga, osteoartralgia y síndrome del túnel carpiano. En pacientes individuales con adenoma hipofisario secretor de GH, se ha observado que Sandostatin LAR conduce a una disminución de la masa tumoral.

En pacientes con tumores funcionales del sistema endocrino gastroenteropancreático, el tratamiento con Sandostatin LAR mejora los síntomas relacionados con la enfermedad subyacente. Los efectos de la octreótida en los distintos tipos de tumores gastroenteropancreáticos, son los siguientes:

Tumores carcinoides: La administración de octreótida puede producir una mejoría de los síntomas, concretamente de los episodios de rubor y de la diarrea. En la mayoría de los casos, esto va acompañado de una disminución de los niveles de serotonina plasmática y de una disminución en la excreción urinaria del ácido 5-hidroxiindol acético.

No hay experiencia con Sandostatin LAR en otros tumores GEP y lo que se expone a continuación hace referencia a Sandostatin subcutáneo.

VIPomas: La característica bioquímica de estos tumores es la superproducción de péptido intestinal vasoactivo (VIP). En la mayoría de los casos la administración de octreótida produce un alivio de la diarrea secretora grave, típica de esta afección, con la consecuente mejoría en la calidad de vida. Esto va acompañado de una mejoría de las anormalidades electrolíticas asociadas, por ej.: hipokaliemia, permitiendo suprimir el fluido parenteral, enteral y el suplemento electrolítico. En algunos pacientes el TAC (tomografía axial computerizada) revela una interrupción o disminución de la progresión del tumor, incluso la reducción del mismo, fundamentalmente de las metástasis hepáticas. La mejoría clínica va acompañada generalmente de una reducción en los niveles plasmáticos de VIP, que pueden descender hasta niveles normales de referencia.

Glucagonomas: En la mayor parte de los casos, la administración de octreótida produce una mejoría notable de la erupción migratoria necrolítica, característica de esta afección. El efecto de la octreótida en la diabetes mellitus moderada, que frecuentemente se produce, no es notable, y en general no conduce a una reducción de las necesidades de insulina o agentes hipoglucemiantes orales. La octreótida produce una mejoría de la diarrea en los pacientes afectados y un aumento de peso. Aunque la administración de la octreótida, conduce a menudo a una reducción inmediata de los niveles de glucagón plasmáticos, esta disminución no se mantiene generalmente durante un período prolongado de administración, a pesar de la mejoría sintomática.

Gastrinomas / Síndrome de Zollinger-Ellison: Aunque el tratamiento con bloqueantes H₂ selectivos y antiácidos controla la ulceración péptica recurrente, resultante de la hipersecreción crónica de ácido gástrico estimulada por la gastrina, este control resulta insuficiente. La diarrea también es un síntoma importante que no se alivia con este tratamiento. La octreótida en monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores H₂ puede reducir la hipersecreción de ácido gástrico y mejorar los síntomas, incluyendo la diarrea. También pueden mejorarse otros síntomas posiblemente debidos a la producción de péptido por el tumor, por ej.: episodios de rubor. En algunos pacientes se produce un descenso de los niveles de gastrina en plasma.

Insulinomas: La administración de octreótida produce un descenso en la insulina inmunoreactiva circulante. En los pacientes con tumores operables, la octreótida puede ayudar a restaurar y mantener la normoglucemia del preoperatorio. En pacientes con tumores malignos o benignos no operables, el control de la glucemia puede mejorarse sin una reducción sostenida concomitante de los niveles de insulina circulantes.

GRFomas: Estos tumores especiales se caracterizan por una producción del factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF) única o en combinación con otros péptidos activos. La octreótida produce una mejoría de las características y síntomas de la acromegalia resultante. Esto se debe probablemente a la inhibición del GRF y de la secreción de la hormona de crecimiento, pudiendo dar lugar a una reducción de la dilatación de la pituitaria.

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacocinéticas de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Tras la administración única i.m. de Sandostatin LAR, la concentración sérica de octreótida alcanza un pico inicial transitorio 1 hora después de la administración, seguido de una disminución progresiva hasta alcanzar niveles mínimos de octreótida no detectables al cabo de 24 horas. Después de este pico en el día 1, la concentración de octreótida se mantiene en niveles sub- terapéuticos en la mayoría de los pacientes durante los 7 días siguientes. Posteriormente las concentraciones de octreótida van aumentando, alcanzando su meseta alrededor del día 14 y

permaneciendo relativamente constantes durante las siguientes 3 a 4 semanas. El nivel máximo durante el día 1 es inferior a los niveles obtenidos durante la fase meseta y durante este primer día no se produce más del 0,5% de la liberación total del fármaco. A partir del día 42, la concentración de octreótida va disminuyendo lentamente, coincidiendo con la degradación terminal de la matriz del polímero.

En pacientes con acromegalia, la media de las concentraciones meseta de octreótida tras dosis únicas de 10 mg, 20 mg y 30 mg de Sandostatin LAR asciende a 358 ng/l, 926 ng/l y 1710 ng/l, respectivamente. Las concentraciones séricas de octreótida en estado estacionario, tras dosis múltiples de 20 mg y 30 mg de Sandostatin LAR administradas a intervalos de 4 semanas, ascendieron a 1557 ng/l y 2384 ng/l, respectivamente. Respecto a las obtenidas tras dosis únicas se observa un factor de acumulación entre 1,6 a 1,8, aproximadamente.

En pacientes con tumores carcinoides, tras la administración a intervalos de 4 semanas de dosis múltiples de 10, 20 y 30 mg de Sandostatin LAR, se observaron unas concentraciones séricas medias en estado estacionario que aumentaron linealmente con la dosis y que ascendieron a 1231 ng/l, 2620 ng/l y 3928 ng/l, respectivamente.

No se produjo una acumulación de la octreótida fuera de lo esperado de los perfiles de liberación superpuestos durante un período de hasta 28 inyecciones mensuales de Sandostatin LAR.

El perfil farmacocinético de la octreótida después de la inyección de Sandostatin LAR refleja el perfil de liberación de la matriz del polímero y su biodegradación. Una vez liberada en la circulación sistémica, la octreótida se distribuye de acuerdo con sus propiedades farmacocinéticas conocidas, como se han descrito para la administración subcutánea. El volumen de distribución de la octreótida en estado estacionario es de 0.27 l/kg y el aclaramiento total de 160 ml/min. La unión a proteínas plasmáticas asciende al 65% y fundamentalmente no hay fármaco unido a las células sanguíneas.

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Datos preclínicos sobre seguridad de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Toxicidad por dosis repetida

En un estudio de dosis repetida se observaron signos histopatológicos considerados significativos en el lugar de la inyección, tanto en los animales tratados como en el grupo control, donde las microesferas habían provocado una miositis granulomatosa reversible. Tras una inyección única i.m. de Sandostatin LAR en ratas y ratones, la biodegradación de las microesferas fue total el día

75 después de la inyección en ambas especies.

Mutagenicidad

Octreótida y/o sus metabolitos no presentaron potencial mutogénico cuando fueron estudiados in vitro en un sistema de ensayos validados tanto bacterianos como de células de mamíferos. Se observó un aumento de la frecuencia de alteraciones cromosómicas en las células de hámsters chinos V79 in vitro, aunque sólo a altas concentraciones y citotóxicas. Sin embargo, las aberraciones cromosómicas no aumentaron en los linfocitos humanos incubados con acetato de octreótida in vitro. In vivo, no se observó actividad clastogénica en la médula ósea de ratones macho tratados con octreótida i.v. (prueba del micronúcleo) y no se obtuvo evidencia de genotoxicidad en ratones utilizando el ensayo de reparación de DNA en cabezas de esperma. Las microsferas no presentaron potencial mutagénico cuando se ensayaron en el ensayo validado bacteriano in vitro.

Carcinogenicidad/Toxicidad crónica

En estudios realizados en ratas que recibieron Sandostatin a dosis diarias de hasta 1.25 mg/kg de peso corporal, se observaron fibrosarcomas, sobre todo en un cierto número de animales macho en el lugar de la inyección subcutánea a las 52, 104 y 113/116 semanas. También aparecieron tumores en las ratas control, sin embargo, el desarrollo de estos tumores fue atribuido a una fibroplasia desordenada, producida por los efectos irritantes continuados en los lugares de inyección, aumentados por el vehículo ácido de ácido láctico/manitol. Esta reacción del tejido no específica resultó ser característica en ratas.

El estudio de carcinogenicidad de 116 semanas en ratas con Sandostatin subcutáneo reveló una mayor incidencia de adenocarcinomas de endometrio, que resultó ser estadísticamente significativa para la dosis subcutánea más alta empleada de 1.25 mg/kg por día.

Este hecho se asoció con una mayor incidencia de endometritis, un menor número de cuerpos lúteos ováricos, una reducción de los adenomas mamarios y la presencia de dilatación luminal y glandular uterina, sugiriendo un estado de desequilibrio hormonal. La información disponible muestra claramente que los tumores de tipo endocrino hallados en ratas son específicos de la especie y no tienen relevancia alguna para el uso del fármaco en el hombre.

Reproducción

Los  estudios  de  fertilidad pre-,  peri-  y  postnatal en  ratas  hembras no  revelaron efectos adversos sobre la reproducción y el desarrollo de la descendencia, cuando se administraron dosis de hasta 1 mg/kg de peso. Se observó cierto retraso en el crecimiento fisiológico de las crías que fue pasajero y atribuido a la inhibición de la GH originada por un exceso de actividad farmacodinámica.

  DATOS FARMACÉUTICOS

  DATOS FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Vial Poli(DL-lactida-co-glicolida); manitol

Jeringa precargada  Carboximetilcelulosa sódica; manitol; agua de inyección

  DATOS FARMACÉUTICOS
Incompatibilidades de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Sandostatin LAR en forma de microesferas para inyección se presenta en un envase de dosis única que solo debe diluirse con el disolvente que se suministra en el mismo envase; por lo tanto, no existen datos de compatibilidad con otros disolventes.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Período de validez de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

3 años

  DATOS FARMACÉUTICOS
Precauciones especiales de conservación de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Conservar en frigorífico a 2-8 ºC y proteger de la luz. Sandostatin LAR puede permanecer a temperatura ambiente durante el día de la inyección. Sin embargo, una vez preparada la suspensión ésta debe ser administrada inmediatamente.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Naturaleza y contenido del recipiente de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Las microesferas están contenidas en un vial de vidrio de 5 ml, con tapón de caucho revestido con Teflon y sellado con una lengüeta de aluminio. El vehículo está contenido en jeringas precargadas de vidrio cerradas con dos tapones de caucho (un tapón frontal y un tapón émbolo).

El envase consta además de 2 agujas (40 mm, calibre 19).

Presentación

Envase con 1 vial + 1 jeringa precargada con vehículo + 2 agujas.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de SANDOSTATIN LAR Polvo para susp. iny. 10 mg

Instrucciones para la inyección i.m. de Sandostatin LAR. Sólo para inyección profunda en la zona glútea.

Siga cuidadosamente las instrucciones que se indican a continuación para asegurar la saturación completa del polvo y su suspensión uniforme antes de la inyección i.m.
La suspensión de Sandostatin LAR deberá prepararse sólo inmediatamente antes de la administración. Sandostatin LAR deberá ser administrado sólo por un profesional sanitario experto.

Estirar la lengüeta del vial que contiene Sandostatin LAR. Asegurarse de que el polvo está asentado en la base del vial dando unos ligeros golpecitos en el mismo.

Sacar el tapón de la jeringa que contiene el vehículo.
Ajustar una de las agujas suministradas a la jeringa que contiene el vehículo.

Desinfectar el tapón de caucho del vial con una torunda de algodón con alcohol. Insertar la aguja en el centro del tapón de caucho del vial de Sandostatin LAR.

Sin alterar el polvo de Sandostatin LAR, inyectar suavemente todo el vehículo dentro del vial, vertiéndolo sobre la pared interna del vial.
No inyectar el vehículo directamente sobre el polvo. Sacar la aguja del vial.

No agitar el vial hasta que el vehículo haya humedecido totalmente el polvo de Sandostatin LAR (como mínimo 2-5 minutos). Sin dar la vuelta al vial comprobar si hay polvo en las paredes y el fondo del vial. Si quedan algunas partes secas, dejar reposar hasta que se
humedezcan antes de continuar. En este momento, preparar al paciente para la inyección.

Una vez se haya humedecido todo el polvo, se deberá remover moderadamente el vial durante 30 a 60 segundos hasta que se forme
una suspensión lechosa. No agitar fuertemente el vial ya que la suspensión podría flocular, por lo que sería inutilizable.

Reinsertar inmediatamente la aguja a través del tapón de caucho y después, con el vial inclinado a un ángulo de 45º aproximadamente, llevar lentamente el contenido de vial dentro de la jeringa. No dar la vuelta al vial cuando se llene la jeringa, ya que la cantidad retirada podría verse afectada.
Es normal que una pequeña cantidad de suspensión permanezca en las paredes y el fondo del vial. Por ello se calcula un sobrellenado

Cambiar inmediatamente la aguja (suministrada).

La administración deberá efectuarse inmediatamente después de preparar la suspensión. Invertir suavemente la jeringa lo necesario
para mantener la suspensión uniforme. Eliminar el aire de la jeringa.

Desinfectar el lugar de inyección con una torunda de algodón con alcohol.
Insertar la aguja en el glúteo derecho o izquierdo y aspirar para asegurarse de que no se ha pinchado ningún vaso sanguíneo. Inyectar lentamente por vía i.m. mediante inyección profunda en la zona glútea con una presión constante. Si se bloquea la aguja, colocar una nueva aguja del mismo diámetro [1,1 mm, calibre 19].
Sandostatin LAR debe administrarse sólo mediante inyección profunda en la zona glútea, nunca por vía intravenosa. Si se penetra un
vaso sanguíneo, sustituir la aguja por una nueva y escoger otro lugar de inyección.

  TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica, S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764

08013 Barcelona

  NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandostatin LAR 10 mg, polvo para suspensión inyectable: 62.139

Sandostatin LAR 20 mg, polvo para suspensión inyectable: 62.140

Sandostatin LAR 30 mg, polvo para suspensión inyectable: 62.141

  FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

15 Octubre 1998

  FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2010