PROVOCHOLINE 100 MG POLVO PARA SOLUCIÓN PARA INHALACION POR NEBULIZADOR

Envases

Env. con 6 viales de 20 ml
DH: Medicamento de diagnóstico hospitalario
Dispensación sujeta a prescripción médica
No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Medicamentos para el aparato respiratorio administrados por vía inhalatoria)
Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
Facturable SNS: SI
Vi: Medicamento que precisa Visado de Inspección
Comercializado: Si
Situación: Alta
Código Nacional: 659872
EAN13: 8470006598726

Precio de Venta del Laboratorio: 257.49€
Precio de Venta al Público IVA: 320.74€
Conservar en frío: No

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 20 ml contiene:

100 mg de metacolina hidrocloruro en polvo.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. - FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para inhalación por nebulizador.

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para solución para inhalación por nebulizador es un polvo cristalino, delicuescente, blanco o casi blanco.

4. - DATOS CLÍNICOS

4.1 - Indicaciones Terapéuticas de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

Este medicamento es únicamente para uso diagnóstico.

PROVOCHOLINE está indicado para el diagnóstico de la hiperreactividad de las vías aéreas bronquiales en pacientes sin asma clínicamente aparente.

4.2 - Posología y administración de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

Posología

- Adultos y niños a partir de 5 años:

Antes del comienzo de la prueba de provocación por inhalación de PROVOCHOLINE, se deben realizar pruebas sobre las funciones pulmonares basales. Para poder someter a un sujeto a la prueba, éste debe presentar un FEV1 (volumen espiratorio forzado en un segundo) de, al menos, el 70% del valor previsto.

En una prueba positiva, el nivel de reducción en el FEV1 es del 20% con respecto al valor obtenido en la prueba de las funciones pulmonares basales con una solución control de cloruro sódico. Este valor de reducción debe ser calculado y registrado antes del comienzo de la prueba con PROVOCHOLINE.

Diluciones: (Nota: No inhalar el polvo. No manejar este producto si padece asma o alergia). Todas las diluciones deben hacerse con cloruro sódico al 0,9% inyectable, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0), usando viales vacíos y estériles de vidrio borosilicatado Tipo I. Tras añadir la solución de cloruro sódico, agitar cada vial hasta la obtención de una solución límpida.

Secuencia de dilución – prueba para múltiples pacientes (2-5 pacientes)

Se requieren 2 viales de PROVOCHOLINE.

VIALES		CONCENTRACIONES
A1 y A2	Añadir 4 ml de solución de cloruro sódico al 0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0) a cada uno de los viales de 20 ml que contienen 100 mg de PROVOCHOLINE. Identificar los viales como A1 y A2.	25 mg/ml
B	Llevar 3 ml del vial A1 a otro vial y añadir 4,5 ml de solución de cloruro sódico al 0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0). Identificar como vial B.	10 mg/ml
C	Llevar 1 ml del vial A2 a otro vial y añadir 9 ml de solución de cloruro sódico al 0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0). Identificar como vial C.	2,5 mg/ml
D	Llevar 1 ml del vial C a otro vial y añadir 9 ml de solución de cloruro sódico al 0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0). Identificar como vial D.	0,25 mg/ml
E	Llevar 1 ml del vial D a otro vial y añadir 9 ml de solución de cloruro sódico al 0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0). Identificar como vial E. Preparar el vial E el mismo día de la prueba.	0,025 mg/ml

Secuencia de diluciones- prueba para un único paciente

VIALES		CONCENTRACIONES
A	Añadir 4 ml de solución de cloruro sódico al 0,9% que contiene fenol al 0,4% (pH = 7,0) a cada uno de los viales de 20 ml, conteniendo 100 mg de PROVOCHOLINE. Identificar como vial A.	25 mg/ml
B	Llevar 1 ml del vial A a otro vial y añadir 1,5 ml de solución de cloruro sódico al 0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0). Identificar como vial B.	10 mg/ml
C	Llevar 1 ml del vial A, transferirlo a otro vial y añadir 9 ml de solución de cloruro sódico al 0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0). Identificar como vial C.	2,5 mg/ml
D	Llevar 1 ml del vial C, transferirlo a otro vial y añadir 9 ml de solución de cloruro sódico al 0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0). Identificar como vial D.	0,25 mg/ml
E	Llevar 1 ml del vial D, transferirlo a otro vial y añadir 9 ml de solución de cloruro sódico al 0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0). Identificar como vial E. Preparar el vial E el mismo día de la prueba.	0,025 mg/ml

Utilizar un filtro estéril capaz de retener bacterias (0,22 μm) para transferir la solución de cada vial (de al menos 2 ml) al nebulizador.

Procedimiento estándar de inhalación:

La prueba se desarrolla administrando a cada sujeto una serie de concentraciones (de menor a mayor) de PROVOCHOLINE. Para cada concentración, se administran 5 aspiraciones en un nebulizador que permita una liberación intermitente cada 0,6 segundos mediante un dosificador.

En cada una de las 5 inhalaciones de la serie de concentraciones, el sujeto comienza con una capacidad funcional residual (FRC) e inhala lenta y completamente la dosis liberada. A los 5 minutos, se determinan los valores de FEV1. El procedimiento finaliza cuando el FEV1 se reduce un 20% o más del valor basal obtenido con la solución de cloruro sódico (lo que se considera una respuesta positiva) o si se han administrado 188,88 unidades acumuladas totales (ver la tabla siguiente) y el FEV1 se ha reducido en un 14% o menos (lo que se considera una respuesta negativa). Si se produce una reducción del FEV1 del 15% a 19% comparándolo con el valor basal, la prueba se puede repetir a la misma concentración, o bien se puede dar una concentración mayor siempre que no se supere la administración de 188,88 unidades acumuladas totales.

La siguiente tabla es un esquema sugerido para la prueba mediante la administración de PROVOCHOLINE.

Las unidades acumuladas se calculan multiplicando el número de aspiraciones por la concentración administrada.

Las unidades acumuladas totales son la suma de las unidades acumuladas de cada concentración administrada.

Concentración de la serie	Número de aspiraciones	Unidades acumuladas por concentración	Unidades acumuladas totales
0,025 mg/ml	5	0,125	0,125
0,25 mg/ml	5	1,25	1,375
2,5 mg/ml	5	12,5	13,88
10,0 mg/ml	5	50,0	63,88
25,0 mg/ml	5	125,0	188,88

Después de la prueba con PROVOCHOLINE, se puede administrar un beta-agonista para acelerar la restitución del valor basal de FEV1 y aliviar las molestias al sujeto. La mayoría de los pacientes vuelven a tener una función pulmonar normal en los 5 minutos después de la administración de un broncodilatador o en 30-45 minutos sin broncodilatador.

- Niños menores de 5 años:

No está recomendado su uso en niños menores de 5 años debido a la ausencia de datos sobre su seguridad.

Forma de administración

PROVOCHOLINE sólo se administra en solución por vía inhalatoria.

4.3 - Contraindicaciones de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

- Hipersensibilidad al principio activo o a otros agentes parasimpaticomiméticos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

- Asma clínicamente aparente, respiración sibilante o con resultados en las pruebas basales de función respiratoria en el límite o por debajo de éste (FEV1 menor de 1-1,5 litros o menor del 70% del valor previsto).

- Pacientes tratados con agentes bloqueantes beta-adrenérgicos, ya que la respuesta a la metacolina hidrocloruro puede ser exagerada o prolongada y puede que el paciente no responda fácilmente al tratamiento utilizado para la restitución de la respiración y alivio de los síntomas.

- La realización de una segunda prueba de PROVOCHOLINE, en el mismo día, está contraindicada.

- Infarto de miocardio en los últimos 3 meses.

- Hipertensión no controlada.

- Pacientes con miastenia gravis en tratamiento con inhibidores de la colinesterasa.

4.4 - Advertencias y Precauciones de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

La prueba de provocación por inhalación con PROVOCHOLINE debe ser realizada sólo bajo supervisión de un médico especializado y familiarizado con todos los aspectos de la técnica de la prueba de provocación por inhalación con metacolina, todas las contraindicaciones, advertencias y precauciones, y el manejo de la insuficiencia respiratoria.

El médico responsable de la prueba debe estar localizable durante la realización de la misma y disponible rápidamente en caso necesario. Si es el médico el que está realizando la prueba, otra persona deberá estar disponible para asistirle en caso necesario. Nunca se debe desatender al paciente durante la prueba.

Los equipos y medicación de emergencia deberán estar inmediatamente disponibles para tratar la insuficiencia respiratoria aguda.

La administración de PROVOCHOLINE a pacientes con epilepsia, enfermedad cardiovascular con bradicardia, vagotonía, úlcera péptica, obstrucción del tracto urinario u otras condiciones que puedan ser negativamente afectadas por un agente colinérgico, se deberá llevar a cabo sólo si el facultativo considera que la relación beneficio/riesgo es positiva para el paciente.

Debe tenerse en cuenta, que la prueba de provocación con metacolina puede ser ocasionalmente positiva después de la gripe, infecciones de las vías respiratorias altas o inmunizaciones, en pacientes muy jóvenes o muy ancianos o en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas (fibrosis quística, sarcoidosis, tuberculosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

La prueba de provocación puede ser positiva en pacientes con rinitis alérgica sin asma, en fumadores, o en pacientes expuestos a contaminantes aéreos.

Como resultado de la administración de PROVOCHOLINE se puede producir una broncoconstricción severa y una reducción de la función respiratoria. Los pacientes con hiper-reactividad de las vías aéreas pueden experimentar broncoconstricción con dosis tan bajas como 0,025 mg/ml. Si aparece una broncoconstricción severa, ésta debe ser inmediatamente revertida con la administración, mediante inhalación, de un agente broncodilatador de acción rápida (beta-agonista), por lo que deben tomarse precauciones cuando la prueba de provocación por inhalación se realice en pacientes que estén recibiendo algún agente bloqueante ß-adrenérgico, ya que es posible que la broncoconstricción no se pueda invertir fácilmente.

Los sujetos que padecen asma son notablemente más sensibles a la broncoconstricción inducida por la metacolina que los sujetos sanos.

En mujeres en edad fértil, antes de realizar la prueba con PROVOCHOLINE deberá descartarse la posibilidad de que la paciente esté embarazada.

Para asegurar un uso seguro y eficaz de la prueba de provocación con PROVOCHOLINE, los pacientes deberán ser instruidos con respecto a los síntomas que pueden padecer como resultado de la prueba y cómo controlarlos.

El personal del laboratorio con asma o alergias deberá tener especial cuidado y tomar las medidas necesarias cuando esté manejando el material o se esté llevando a cabo la prueba en pacientes.

Tratamiento concomitante con medicamentos para el asma o la alergia (ver sección 4.5).

No está recomendado su uso en niños menores de 5 años, debido a la ausencia de datos sobre su seguridad.

4.5 - Interacciones con otros medicamentos de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

El tratamiento concomitante de PROVOCHOLINE y agentes bloqueantes beta-adrenérgicos está contraindicado (ver sección 4.3).

Los siguientes medicamentos para el tratamiento del asma y alergia inhiben la respuesta de las vías aéreas a PROVOCHOLINE, por lo que el tratamiento con los mismos debe ser interrumpido antes de la prueba, debido a la duración de su efecto: agonistas ß, anticolinérgicos y teofilina (para más información ver tabla adjunta1).

Factor	Intervalo de tiempo mín. desde la última administración hasta el test de provocación
Medicamentos
Broncodilatadores de acción corta inhalados, como isoprenalina, salbuterol, terbutalina	8 h
Broncodilatadores de acción intermedia, como ipratropio	24 h
Broncodilatadores de acción prolongada inhalados, como salmeterol, formoterol, tiotropio	48 h (tiotropio, tal vez una semana)
Broncodilatadores orales
Teofilina líquida	12 h
Teofilinas de acción intermedia	24 h
Teofilinas de acción prolongada	48 h
Agonistas ?2 en comprimidos normales	12 h
Agonistas ?2 en comprimidos de acción prolongada	24 h
Cromoglicato sódico	8 h
Nedocromilo	48 h
Hidroxicina, cetirizina	3 d
Modificadores de leucotrienos	24 h
Alimentos
Café, té, bebidas de cola, chocolate	Día del estudio

El uso habitual de corticosteroides, cromoglicato y nedocromilo, puede alterar la sensibilidad a PROVOCHOLINE, aunque no de forma aguda; por lo que pueden mantenerse a las dosis habituales antes de cualquier prueba. No se han investigado los efectos de nuevos medicamentos más recientes.

Nota: No se recomienda interrumpir el tratamiento con corticosteroides orales o inhalados de manera rutinaria, pero su efecto antiinflamatorio puede disminuir la sensibilidad bronquial. El facultativo deberá valorar si es necesario interrumpir el tratamiento o no.

American Thoracic Society Guidelines for Methacholine and Exercise Challenge Testing-1999

4.6 - Embarazo y Lactancia de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

Embarazo: efectos teratogénicos: metacolina hidrocloruro está catalogada como de categoría C para el embarazo. No se han llevado a cabo estudios en reproducción animal con metacolina hidrocloruro. Se desconoce si la metacolina hidrocloruro puede causar daño en el feto, cuando se administra a pacientes embarazadas. Sólo se administrará metacolina hidrocloruro a mujeres embarazadas si fuese claramente necesario.

Lactancia: la prueba de provocación por inhalación con PROVOCHOLINE no debe ser realizada en madres lactantes, ya que se desconoce si la metacolina hidrocloruro, cuando es inhalada, se excreta en la leche materna.

Fertilidad: Se desconoce si la metacolina hidrocloruro puede afectar a la fertilidad.

4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

No se han descrito.

4.8 - Reacciones Adversas de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

Las reacciones adversas asociadas con 153 pruebas de provocación por inhalación de metacolina hidrocloruro incluyen los siguientes efectos adversos:

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Irritación faríngea

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Prurito

Otros

Cefaleas, mareos.

PROVOCHOLINE se administra sólo mediante inhalación. Cuando se administra por vía oral o por inyección, metacolina hidrocloruro se asocia con náuseas y vómitos, dolor o presión subesternal, hipotensión, desfallecimiento y bloqueo cardíaco completo transitorio.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humanos: https://www.notificaram.es

4.9 - Sobredosificación de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

PROVOCHOLINE se administra sólo mediante inhalación. Cuando se administra por vía oral o por inyección, la sobredosis de metacolina hidrocloruro puede causar síncope, con paro cardíaco y pérdida de consciencia. Las reacciones tóxicas severas se deben tratar con 0,5-1 mg de atropina sulfato, administrada por vía IM o IV.

5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 - Propiedades farmacodinámicas de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes diagnósticos, Metacolina, código ATC: V04CX03

Metacolina hidrocloruro es el análogo β-metil de la acetilcolina y difiere de esta última principalmente en su larga duración y selectividad de acción. El músculo liso bronquial contiene una gran enervación parasimpaticomimética (colinérgica).

La base farmacológica de la prueba de provocación con metacolina hidrocloruro en solución es que los sujetos que padecen asma son notablemente más sensibles a la broncoconstricción inducida que los sujetos sanos.

La broncoconstricción se produce cuando el nervio vago se estimula y la acetilcolina es liberada por las terminaciones nerviosas. La constricción muscular es esencialmente confinada al lugar donde se ha liberado, ya que la acetilcolina es rápidamente inactivada por la acetilcolinesterasa.

Comparada con la acetilcolina, metacolina hidrocloruro es hidrolizada más lentamente por la acetilcolinesterasa, siendo prácticamente resistente a la inactivación por colinesterasas no específicas o pseudocolinesterasas.

En 1.500 pacientes con asma y 500 no asmáticos (tanto atópicos como no atópicos), el 90% de los pacientes asmáticos tuvieron una respuesta media o altamente positiva a metacolina hidrocloruro. Menos del 5% de los individuos con alergia o sujetos control no atópicos mostraron una respuesta altamente positiva. El 27% de los pacientes con alergia tuvieron una respuesta negativa en comparación con el 49% de los sujetos control. Los pacientes con alergia y los sanos tuvieron una incidencia similar de respuestas positivas. El 30% de los pacientes con alergia tuvieron una respuesta medio-positiva comparado con el 18% de sanos con historial familiar asmático y 8% de sujetos sanos de familias control. Se observaron diferencias en los pacientes asmáticos con respecto al resto de los grupos. En los pacientes con alergia se observaron diferencias solo con los sujetos sanos de familias sin historial asmático.

Entre los asmáticos, la severidad del asma determinó la sensibilidad bronquial de los sujetos a la prueba de provocación con metacolina. La sensibilidad varió de 100 a varios miles de veces comparada con la de los sujetos normales. Sin embargo, en ex-asmáticos, el grado de broncoconstricción también se relacionó con la severidad de los síntomas asmáticos pasados. La media de sensibilidad de los ex-asmáticos fue, aproximadamente, de un décimo con respecto a los asmáticos.

En estudios poblacionales, la prevalencia de la hiper-reactividad a metacolina hidrocloruro es de 8 a 15%. Mientras que el grado de sensibilidad de asmáticos es similar al de los no asmáticos, los asmáticos responden a dosis medias más bajas. Aquellos asmáticos menos sensibles, generalmente tienen enfermedades moderadas y más estables. La interpretación resulta más fácil cuando el resultado es, o bien sustancialmente positivo (PC20 < 1 mg/ml o PD20 < 10 unidades respiratorias acumuladas), o decididamente negativo (mínimo cambio en FEV1 con la dosis máxima liberada). El límite entre la respuesta normal y la elevada se establece entre un PC20 de 8 mg/ml o un PD20 de 4 μmoles (acumulativo). Siendo PC20 la concentración de PROVOCHOLINE capaz de provocar un descenso del FEV1 del 20% y PD20 la dosis de PROVOCHOLINE capaz de provocar un descenso del FEV1 del 20%.

5.2 - Propiedades farmacocinéticas de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

No existen datos disponibles sobre farmacocinética y metabolismo.

5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

La DL50 (24 horas) de metacolina hidrocloruro y compuestos relacionados, por vía oral, es de 1.100 mg/kg en ratones y 750 mg/kg en ratas.

Se han realizado estudios de toxicidad aguda (10 minutos) y subcrónica (7 días) mediante inhalación de aerosol de metacolina hidrocloruro al 2% (20 mg/ml) en monos Cinomolgus. Los animales expuestos al aerosol durante más de 10 minutos mostraron un aumento de la frecuencia respiratoria y disminución del volumen de ventilación pulmonar a los 30 segundos. Estos cambios alcanzan un pico a los 2 minutos, seguidos de un aumento en la resistancia pulmonar y una disminución de la compliance. Las funciones pulmonares vuelven a la normalidad 20-25 minutos después de finalizar la exposición. En los estudios de 7 días de duración, los monos recibieron diariamente inhalaciones equivalentes a la dosis máxima y, aproximadamente, 5 veces la dosis máxima estándar para humanos. Aunque se observó una secuencia respuesta/recuperación pulmonar típica, al final del estudio se registraron cambios diferentes en la resistancia de las vías aéreas. Estos cambios no se revirtieron rápidamente en el grupo de la dosis estándar máxima equivalente, los cuales fueron observados durante las siguientes 9 semanas.

No existen estudios con metacolina hidrocloruro que puedan permitir una evaluación de su potencial carcinógeno o mutágeno o su efecto sobre la fertilidad.

6. - DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 - Lista de excipientes de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

Nitrógeno.

6.2 - Incompatibilidades de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 - Período de validez de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

• Viales sin reconstituir (polvo): 36 meses.

• Viales reconstituidos (diluciones A, B, C y D): 2 semanas, conservar en nevera (entre 2ºC y 8º C). La estabilidad de las soluciones A, B, C y D no se ve afectada por la congelación.

• Vial E reconstituido: utilizar el mismo día de la preparación.

6.4 - Precauciones especiales de conservación de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

• No requiere condiciones especiales de conservación.

• Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

PROVOCHOLINE se presenta en viales de vidrio ámbar tipo I, de 20 ml, con cápsula flip-off de 20 mm de diámetro, conteniendo 100 mg de metacolina hidrocloruro, a razón de 6 viales por estuche.

6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para sol. para inhal.

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

DIATER LABORATORIO DE DIAGNÓSTICO Y APLICACIONES TERAPÉUTICAS, S.A.

Avenida Gregorio Peces Barba 2,

Parque Tecnológico de Leganés

Leganés, Madrid

España

8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº Reg. AEMPS: 69.271

9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

19/09/2007

10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2020.