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  COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido de PARAPRES PLUS contiene 16 mg de candesartán cilexetilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Cada comprimido contiene 68,8 mg de lactosa monohidrato.

Para la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes.

  FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Los comprimidos de PARAPRES PLUS son de color rosa pálido, de forma oval y plana, ranurados y grabados con 16/C en ambas caras.

Los comprimidos se pueden dividir en mitades iguales.

  DATOS CLÍNICOS
Indicaciones Terapéuticas de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

Hipertensión esencial cuando la monoterapia con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida no es suficiente.

  DATOS CLÍNICOS
Posología y administración de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

Dosis

La dosis recomendada de PARAPRES PLUS es de un comprimido una vez al día.

La dosis de candesartán cilexetilo debe ser ajustada antes de pasar al tratamiento con PARAPRES PLUS.

Cuando sea clínicamente conveniente, podrá considerarse la posibilidad de sustituir la monoterapia por PARAPRES PLUS.

El efecto antihipertensivo máximo se alcanza normalmente dentro de las primeras cuatro semanas desde el inicio del tratamiento.

Forma de administración

PARAPRES PLUS se tomará una vez al día con o sin comida.

Uso en ancianos

No es necesario un ajuste de la dosis inicial en pacientes ancianos.

Uso en pacientes con reducción del volumen intravascular

Se recomienda ajustar la dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con riesgo de hipotensión, tales como pacientes con una posible reducción del volumen intravascular. En estos pacientes puede considerarse adecuada una dosis inicial de 4 mg de candesartán cilexetilo.

Uso en pacientes con función renal alterada

En este tipo de pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al de tiazidas. Se recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en caso de pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min/1,73 m² ASC antes de pasar al tratamiento con PARAPRES PLUS. La dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

PARAPRES PLUS no debe ser administrado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m² ASC).

Uso en pacientes con función hepática alterada

Se recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada antes de pasar al tratamiento con PARAPRES PLUS. La dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 2 mg en estos pacientes.

PARAPRES PLUS no debe ser administrado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

Uso en niños

La seguridad y eficacia de PARAPRES PLUS no han sido establecidas en niños.

  DATOS CLÍNICOS
Contraindicaciones de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

- Hipersensibilidad a los principios activos, o a cualquiera de los excipientes, o a fármacos derivados de la sulfonamida (hidroclorotiazida es un fármaco derivado de sulfonamida).

- Embarazo y lactancia (ver sección Embarazo y lactancia).

- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m² ASC).

- Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

- Hipopotasiemia e hipercalciemia refractarias.

- Gota.

  DATOS CLÍNICOS
Advertencias y Precauciones de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

Insuficiencia renal/Trasplante renal

En estos pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al uso de tiazidas. Cuando se emplea PARAPRES PLUS en pacientes con función renal deteriorada, se recomienda una monitorización periódica de las concentraciones de potasio, creatinina y ácido úrico.

No se tiene experiencia sobre la administración de PARAPRES PLUS en pacientes sometidos recientemente a trasplante renal.

Estenosis de la arteria renal

Otros fármacos que afecten el sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplo los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral, o estenosis de la arteria de un riñón único. Un efecto similar podría producirse con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Reducción del volumen intravascular

En pacientes con reducción del volumen intravascular y/o reducción de sodio puede producirse hipotensión sintomática, tal como se ha descrito para otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de PARAPRES PLUS hasta que esta situación haya sido corregida.

Anestesia y cirugía

En los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecer hipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.

Insuficiencia hepática

Los diuréticos tiazídicos deberán emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pueden producirse alteraciones menores del equlibrio hidro-electrolítico que pueden desencadenar un coma hepático. No se tiene experiencia sobre la administración de PARAPRES PLUS en pacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral (cardiomiopatía obstructiva hipertrófica)

Al igual que sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes que sufren alteraciones hemodinámicas relacionadas con estenosis de las válvulas aórtica o mitral, o cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden generalmente al tratamiento con fármacos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de PARAPRES PLUS.

Desequilibrio electrolítico

Al igual que en todos los casos en que se recibe terapia diurética, deberán efectuarse determinaciones periódicas de los electrolitos en suero a intervalos adecuados.

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio en fluidos o en los electrolitos (hipercalciemia, hipopotasiemia, hiponatriemia, hipomagnesiemia y alcalosis hipoclorémica).

Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción de calcio en orina y pueden causar un aumento ligero e intermitente de las concentraciones séricas de calcio.

Una hipercalciemia marcada puede ser un signo de hiperparatiroidismo latente. Antes de efectuar las pruebas para evaluar la función paratiroidea, deberá interrumpirse el tratamiento con fármacos tiazídicos.

Hidroclorotiazida incrementa de forma dosis-dependiente la excreción urinaria de potasio, que puede originar hipopotasiemia. Este efecto de la hidroclorotiazida parece menos evidente cuando se administra en combinación con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipopotasiemia puede aumentar en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan una diuresis excesiva, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben terapia concomitante de corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de PARAPRES PLUS y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros fármacos que pueden incrementar las concentraciones séricas de potasio (p.ej. heparina sódica) puede producir un incremento de los niveles séricos de potasio.

Aunque no se posee experiencia con el uso de PARAPRES PLUS, el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II podría producir hipercaliemia, especialmente en presencia de insuficiencia cardiaca y/o renal.

Con el uso de fármacos tiazídicos se ha observado un aumento de la excreción de magnesio en orina, que puede dar lugar a una hipomagnesiemia.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Podría ser necesario el ajuste de la dosis de fármacos antidiabéticos, incluyendo la insulina. Durante el tratamiento con fármacos tiazídicos puede manifestarse una diabetes mellitus latente. La terapia con diuréticos tiazídicos se ha asociado a concentraciones incrementadas de colesterol y triglicéridos. Sin embargo, a la dosis de 12,5 mg contenida en PARAPRES PLUS, no se han comunicado efectos o se han comunicado efectos mínimos. Los diuréticos tiazídicos aumentan las concentraciones séricas de ácido úrico y pueden precipitar ataques de gota en pacientes susceptibles.

Efectos generales

En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave o enfermedades renales subyacentes, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros fármacos que afectan dicho sistema se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. No puede excluirse la posibilidad de que se produzcan efectos similares con antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Al igual que con cualquier agente antihipertensivo, una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o aterosclerosis cerebrovascular puede conducir a infarto de miocardio o accidente vascular cerebral.

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en pacientes con o sin una historia de alergia o asma bronquial, aunque es más probable en pacientes con estas alteraciones.

Con el uso de fármacos tiazídicos se ha observado una exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico.

Este medicamento contiene lactosa como excipiente. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

  DATOS CLÍNICOS
Interacciones con otros medicamentos de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

No se han identificado con candesartán cilexetilo interacciones medicamentosas clínicamente significativas. Los compuestos que han sido investigados en los estudios de farmacocinética clínica incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol/ levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino.

La biodisponibilidad de candesartán no se afecta por la comida.

El efecto antihipertensivo de PARAPRES PLUS puede ser potenciado por otros antihipertensivos.

El efecto reductor de potasio de la hidroclorotiazida puede ser potenciado por otros fármacos asociados con pérdida de potasio e hipopotasiemia (p.ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico).

En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de PARAPRES PLUS y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros fármacos que pueden aumentar las concentraciones séricas de potasio (p.ej. heparina sódica) pueden producir incrementos del potasio sérico.

La hipopotasiemia y la hipomagnesiemia inducidas por diuréticos predisponen a los potenciales efectos cardiotóxicos de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Se recomienda un control periódico del potasio sérico cuando se administra PARAPRES PLUS con este tipo de fármacos.

Se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio e inhibidores de ECA o hidroclorotiazida. Puede producirse un efecto similar con antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, por tanto, se recomienda un control cuidadoso de los niveles séricos de litio, cuando se utilizan ambos fármacos concomitantemente.

Cuando se administran de forma concomitante fármacos antagonistas de los receptores de la angiotensina II y antiinflamatorios no esteroideos (como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINEs no selectivos) puede disminuir el efecto antihipertensivo.

Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de forma periódica.

El efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de la hidroclorotiazida es amortiguado por los AINEs.

La absorción de la hidroclorotiazida es reducida por el colestipol o la colestiramina.

El efecto de los relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p.ej. tubocurarina) puede ser potenciado por la hidroclorotiazida.

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar las concentraciones séricas de calcio debido a una excreción disminuida. Si es necesario prescribir suplementos de calcio o vitamina D, deberán controlarse las concentraciones de calcio séricas y ajustarse la dosis de acuerdo a esta monitorización.

El efecto hiperglucémico de los bloqueadores beta y del diazóxido puede ser potenciado por los fármacos tiazídicos.

Los agentes anticolinérgicos (p.ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.

Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de reacciones adversas causadas por la amantadina.

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los fármacos citotóxicos (p.ej. ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

El riesgo de hipopotasiemia puede aumentar durante el uso concomitante de esteroides o de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

La hipotensión postural puede agravarse por la ingesta simultánea de alcohol, barbitúricos o anestésicos.

El tratamiento con un diurético tiazídico puede afectar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de fármacos antidiabéticos, incluyendo la insulina.

Hidroclorotiazida puede causar un descenso de la respuesta arterial a las aminas presoras (p.ej. adrenalina), pero no suficientemente para eliminar el efecto presor.

Hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas de medios de contraste yodados.

No existe interacción clínicamente significativa entre hidroclorotiazida y la comida.

  DATOS CLÍNICOS
Embarazo y Lactancia de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

Uso durante el embarazo

Se dispone de información muy limitada acerca del uso de PARAPRES PLUS en mujeres embarazadas. Estos datos son insuficientes para permitir establecer conclusiones sobre el riesgo potencial para el feto cuando se emplea durante el primer trimestre. En seres humanos, la perfusión renal fetal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se inicia durante el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto se ve incrementado si se administra PARAPRES PLUS durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños fetales y neonatales (hipotensión, insuficiencia renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retraso en el crecimiento intrauterino) y muerte cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Se han descrito también casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y contracturas de extremidades.

En los estudios en animales con candesartán cilexetilo se ha demostrado daño renal en la última fase del desarrollo fetal y neonatal. El mecanismo parece ser mediado farmacológicamente a través de los efectos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático así como el flujo sanguíneo úteroplacentario. Puede causar también trombocitopenia neonatal.

En base a la información mencionada, PARAPRES PLUS está contraindicado durante el embarazo. Si el embarazo es detectado durante el tratamiento con PARAPRES PLUS, deberá interrumpirse el tratamiento (ver sección Contraindicaciones).

Uso durante la lactancia

Se desconoce si candesartán se excreta en la leche materna. No obstante, sí es excretado en la leche de ratas en período de lactancia. Hidroclorotiazida pasa a la leche materna. Debido a los potenciales efectos adversos sobre el lactante, PARAPRES PLUS está contraindicado durante la lactancia materna (ver sección Contraindicaciones).

  DATOS CLÍNICOS
Efectos sobre la capacidad de conducción de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

El efecto de PARAPRES PLUS sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas no ha sido estudiado, pero en base a las propiedades farmacodinámicas de PARAPRES PLUS, parece improbable que dicha capacidad resulte afectada. Cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, deberá considerarse que, ocasionalmente, pueden producirse mareos y cansancio durante el tratamiento de la hipertensión.

  DATOS CLÍNICOS
Reacciones Adversas de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

En estudios clínicos controlados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida los efectos secundarios fueron leves y transitorios. Los casos de abandono del tratamiento debido a efectos adversos fueron similares para candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (3,3%) y placebo (2,7%).

En un análisis conjunto de datos de ensayos clínicos, se observaron las siguientes reacciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en base a una incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida de al menos 1% mayor a la incidencia observada con placebo.

Las frecuencias empleadas en las tablas de esta sección son: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 < 1/100), raras (≥ 1/10.000 < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000):

Clasificación de órganos del sistema	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos del sistema nervioso	Frecuente	Mareo/vértigo

Candesartán cilexetilo

En la experiencia post-comercialización con candesartán cilexetilo, se han notificado las siguientes reacciones adversas:

Clasificación de órganos del sistema	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy raras	Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy raras	Hiperpotasemia, hiponatremia
Trastornos del sistema nervioso	Muy raras	Mareo, cefalea
Trastornos gastrointestinales	Muy raras	Náuseas
Trastornos hepatobiliares	Muy raras	Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy raras	Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y óseo	Muy raras	Dolor de espalda, artralgia, mialgia
Trastornos renales y urinarios	Muy raras	Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes susceptibles (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Hidroclorotiazida

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la monoterapia con hidroclorotiazida, generalmente con dosis de 25 mg o superiores.

Clasificación de órganos del sistema	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Raras	Leucopenia, neutropenia/agranalucitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica
Trastornos del sistema inmunológico	Raras	Reacciones anafilácticas
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Hiperglucemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia e hipopotasemia)
Trastornos psiquiátricos	Raras	Alteraciones del sueño, depresión, inquietud
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareo, vértigo
	Raras	Parestesia
Trastornos oculares	Raras	Visión borrosa transitoria
Trastornos cardíacos	Raras	Arritmias cardíacas
Trastornos vasculares	Poco frecuentes	Hipotensión postural
	Raras	Vasculitis necrosante (vasculitis, basculitis cutánea)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Raras	Disnea (inlcuyendo neumonitis y edema pulmonar)
Trastornos gastrointestinales	Poco frecuentes	Anorexia, pérdida de apetito, irritación gástrica, diarrea, estreñimiento
	Raras	Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares	Raras	Ictericia (ictericia colestásica intrahepática)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes	Erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidad
	Raras	Necrólisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas tipo lupus eritematoso, reactivación del lupus eritematoso cutáneo
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y óseo	Raras	Espasmo muscular
Trastornos renales y urinarios	Frecuentes	Glucosuria
	Raras	Disfunción renal y nefritis intersticial
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Debilidad
	Raras	Fiebre
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Incrementos del colesterol y los triglicéridos
	Raras	Incrementos en el nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina sérica

Resultados analíticos

Se detectaron incrementos de la uricemia, glucemia, y sALAT (sGPT), como efectos adversos ligeramente más frecuentes con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (1,1%, 1,0% y 0,9%, respectivamente) que con placebo (0,4%, 0,2% y 0%, respectivamente). Se han observado pequeñas disminuciones en la hemoglobina e incrementos en la sASAT (sGOT) en pacientes tratados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. Se han observado aumentos de creatinina, urea o potasio y descensos de sodio.

  DATOS CLÍNICOS
Sobredosificación de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

Síntomas

En base a consideraciones farmacológicas, la principal manifestación de sobredosis de candesartán cilexetilo podría ser hipotensión sintomática y vértigo. En casos individuales de sobredosis (de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo) los pacientes se recuperaron sin ningún problema.

La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es una pérdida aguda de líquidos y electrolitos. Pueden observarse síntomas tales como vértigo, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración de la consciencia y calambres musculares.

Tratamiento

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con PARAPRES PLUS. No obstante, se sugieren las siguientes medidas en caso de sobredosis:

Cuando esté indicado, debe considerarse la posibilidad de inducir el vómito o proceder a un lavado gástrico. Si se produce hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente debe colocarse en posición supina con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, deberá aumentarse el volumen plasmático mediante la perfusión de solución salina isotónica. Deberá valorarse el equilibrio ácido y electrolítico sérico y corregirlo en caso necesario. Si las medidas antes mencionadas no son suficientes, deberán administrarse fármacos simpaticomiméticos.

Candesartán no puede ser eliminado por hemodiálisis. Se desconoce en qué medida la hidroclorotiazida puede ser eliminada por hemodiálisis.

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II asociados a diuréticos, código ATC C09D A.

La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión y de otras alteraciones cardiovasculares. Interviene también en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de sales y agua y la estimulación del crecimiento celular, son mediados por el receptor de tipo 1 (AT₁).

Candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el fármaco activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Candesartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, selectivo para los receptores de tipo AT₁, con una fuerte unión y una lenta disociación de los mismos. No posee actividad agonista.

Candesartán no afecta a la ECA o a otros sistemas enzimáticos normalmente asociados con el uso de inhibidores de la ECA. Puesto que no tiene efecto sobre la degradación de quininas, o sobre el metabolismo de otras sustancias, como la sustancia P, parece poco probable que los antagonistas de los receptores de la angiotensina II puedan asociarse a incidencia de tos. En estudios clínicos controlados en los que se comparó candesartán cilexetilo con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en los pacientes tratados con candesartán cilexetilo. Candesartán no se fija ni bloquea otros receptores de hormonas o canales iónicos de conocida importancia en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la AT₁ da lugar a incrementos dosis-dependientes de los niveles plasmáticos de renina, angiotensina I y angiotensina II y a una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.

Los efectos de candesartán cilexetilo 8-16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937 pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70 y 89 años; 21% de 80 años de edad en adelante) con hipertensión leve a moderada, a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años (“Study on Cognition and Prognosis in the Elderly”). Los pacientes fueron tratados con candesartán o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).

Hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos distales renales y aumenta la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal de potasio y magnesio aumenta de forma dosis-dependiente, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor grado. Hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático y el líquido extracelular y reduce el gasto cardíaco y la presión arterial. Durante el tratamiento prolongado, la reducción de la resistencia periférica contribuye a la disminución de la presión arterial.

Amplios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbi/mortalidad cardiovascular.

Candesartán e hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos. En pacientes hipertensos, PARAPRES PLUS causa una reducción de la presión arterial efectiva y de larga duración sin que se produzca un incremento reflejo de la frecuencia cardiaca. No hay indicios de hipotensión grave o exagerada causada por la primera dosis, ni efecto rebote tras el cese del tratamiento. Después de la administración de una dosis única de PARAPRES PLUS, el inicio del efecto antihipertensivo tiene lugar en 2 horas. Con un tratamiento continuado, la máxima reducción de la presión arterial se alcanza a las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Una administración diaria de PARAPRES PLUS produce una reducción efectiva y suave de la presión arterial durante 24 horas, con pequeñas diferencias entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de dosificación. En un estudio aleatorizado y a doble ciego, una administración diaria de PARAPRES PLUS produjo una disminución significativamente superior y controló un número de pacientes significativamente mayor, que una combinación fija similar aprobada, que contenía un antagonista de los receptores de angiotensina II e hidroclorotiazida. En estudios aleatorizados a doble ciego, la incidencia de efectos adversos, especialmente tos, fue inferior durante el tratamiento con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida que durante el tratamiento con combinaciones de inhibidores de la ECA e hidroclorotiazida.

Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida tiene una eficacia similar en todos los pacientes, independientemente de su edad o sexo.

Actualmente no se dispone de datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedades renales o nefropatías, disminución de la función ventricular izquierda/insuficiencia cardiaca congestiva y post-infarto de miocardio.

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacocinéticas de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

Absorción y distribución

Candesartán cilexetilo

Después de su administración oral, candesartán cilexetilo es convertido en el fármaco activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta de candesartán es aproximadamente del 40% después de la administración oral de una solución de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación de candesartán cilexetilo en comprimidos, en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del 34% con muy poca variabilidad. La concentración sérica máxima media (C_max) se alcanza 3-4 horas después de la ingesta del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán aumentan de forma lineal al incrementar las dosis dentro del intervalo terapéutico de dosificación. No se han observado diferencias en la farmacocinética de candesartán relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de las concentraciones séricas de candesartán respecto al tiempo (AUC) no es afectada significativamente por la comida.

Candesartán se une en gran medida a proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen de distribución aparente de candesartán es de 0,1 l/kg.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida es rápidamente absorbida a partir del tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta del 70% aproximadamente. La ingesta concomitante de alimentos aumenta la absorción en, aproximadamente, un 15%. La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardiaca y edema pronunciado.

La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es de un 60% aproximadamente. El volumen de distribución aparente es aproximadamente de 0,8 l/kg.

Metabolismo y eliminación

Candesartán cilexetilo

Candesartán es principalmente eliminado inalterado en orina y bilis y sólo en pequeña proporción es eliminado por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no indican ningún efecto sobre el CYP2C9 y el CYP3A4. En base a los datos in vitro, no es de esperar que se produzca ninguna interacción in vivo con fármacos cuyo metabolismo dependa de los isoenzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media de eliminación (t_1/2) de candesartán es aproximadamente de 9 horas. No se produce acumulación tras su administración repetida. La vida media de candesartán no varía (aproximadamente 9 horas) después de la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida. Se produce un aumento en la AUC (15-18%) y en la C_max (23-24%) de candesartán cuando se administra junto con hidroclorotiazida. Esto no se considera de importancia clínica. Además se recomienda ajustar la dosis de cada uno de los fármacos antes de pasar a la terapia con PARAPRES PLUS (ver sección Posología y forma de administración). No se produce acumulación de candesartán tras la administración repetida de la combinación, en comparación con la monoterapia.

El aclaramiento plasmático total de candesartán es cercano a 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán tiene lugar por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado con ¹⁴C, aproximadamente un 26% de la dosis fue excretada en orina como candesartán y un 7% como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recuperó en heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida no es metabolizada y se excreta casi totalmente en forma inalterada por filtración glomerular y por secreción tubular activa. La vida media de eliminación (t_1/2) de hidroclorotiazida es aproximadamente de 8 horas. Aproximadamente el 70% de una dosis oral es eliminada en orina en 48 horas. La vida media de hidroclorotiazida no varía (aproximadamente 8 horas) después de su administración en combinación con candesartán cilexetilo. No se produce acumulación de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación, en comparación con la monoterapia.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Candesartán cilexetilo

En sujetos ancianos (más de 65 años), la Cmax y la AUC de candesartán están aumentadas aproximadamente un 50% y 80%, respectivamente en comparación con individuos jóvenes. No obstante, la respuesta de la presión arterial y la incidencia de efectos adversos son similares después de la administración de una dosis de PARAPRES PLUS en pacientes jóvenes o ancianos (ver sección Posología y forma de administración).

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la C_max y la AUC de candesartán aumentaron durante la administración repetida aproximadamente en un 50% y 70%, respectivamente, pero la t_1/2 terminal no fue modificada, en comparación con pacientes con la función renal normal. Las correspondientes variaciones en pacientes con insuficiencia renal grave fueron aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t_1/2 terminal de candesartán fue aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave.

En pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas se produjo un incremento del 23% del AUC de candesartán.

Hidroclorotiazida

La t_1/2 terminal de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Datos preclínicos sobre seguridad de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

No se produjeron efectos tóxicos cualitativos nuevos con la combinación, en comparación con los observados para cada componente. En estudios preclínicos de seguridad, candesartán a dosis elevadas tuvo efectos sobre los riñones y sobre los parámetros relacionados con los eritrocitos en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción de los parámetros relacionados con los eritrocitos (nº de eritrocitos, hemoglobina y hematocrito). Los efectos renales (tales como regeneración, dilatación y basofilia tubular; incremento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) inducidos por candesartán podrían ser secundarios al efecto hipotensor, conduciendo a alteraciones de la perfusión renal. La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán.

Además, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de células yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios eran causados por la acción farmacológica de candesartán y que tenían poca relevancia clínica.

Se ha observado fetotoxicidad de candesartán en las últimas etapas del embarazo. La adición de hidroclorotiazida no afectó de forma significativa el desarrollo fetal en los estudios realizados en ratas, ratones o conejos (ver sección Embarazo y lactancia).

Tanto candesartán como hidroclorotiazida muestran actividad genotóxica a concentraciones/dosis muy elevadas. Los datos obtenidos en las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo indican que es improbable que candesartán e hidroclorotiazida ejerzan actividad mutagénica o clastogénica, en condiciones de uso clínico.

No se produjo evidencia de que ninguno de los dos compuestos sea carcinogénico.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

Carmelosa de calcio

Hidroxipropilcelulosa

Óxido de hierro rojo (E172)

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio

Almidón de maíz

Macrogol.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Incompatibilidades de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

No aplicable.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Período de validez de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

3 años.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Precauciones especiales de conservación de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

No se precisan condiciones especiales de conservación.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Naturaleza y contenido del recipiente de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

Estuches con blister de aluminio conteniendo 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 100 y 300 comprimidos.

Puede que no se comercialicen todos los formatos.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de PARAPRES PLUS Comp. 16/12,5 mg

No existen requerimientos especiales.

  TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PARAPRES PLUS 16 mg / 12,5 mg Comprimidos: 63.175.

  TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Almirall, S.A.

General Mitre, 151

08022 – Barcelona

  FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13 Junio 2000

Fecha de la revalidación: 28 Abril 2007

  FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2007