OXERVATE 20 MICROGRAMOS/ML COLIRIO EN SOLUCION   

Un mililitro de solución contiene 20 microgramos de cenegermina*.

* Forma recombinante del factor de crecimiento humano nervioso producido por Escherichia coli.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Colirio en solución (colirio).

Solución límpida e incolora. pH comprendido entre 7,0 y 7,4 y osmolaridad entre 280 y 320 mOsm/kg.

Tratamiento de la queratitis neurotrófica moderada (defecto epitelial persistente) o grave (úlcera corneal) en adultos.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Riesgo de queratólisis o perforación inminente de la córnea

Antes de comenzar el tratamiento con OXERVATE, es importante valorar el riesgo de queratólisis o perforación inminente de la córnea y la necesidad de una intervención quirúrgica u otro procedimiento urgentes, ya que la cenegermina no se debe usar en pacientes que precisen una intervención quirúrgica inmediata.

Reacciones oculares

OXERVATE puede causar molestias oculares de leves a moderadas al paciente, como dolor ocular. Se debe advertir al paciente que se ponga en contacto con el médico, en el caso de duda o de una reacción ocular más grave.

Uso de corticoesteroides o colirios que contengan conservantes

Durante el tratamiento de la queratitis neurotrófica se debe evitar el uso de agentes oftálmicos tópicos que inhiban la cicatrización epitelial, como los corticoesteroides o los colirios que contengan conservantes, como el cloruro de benzalconio, policuaternio-1, bromuro de benzododecinio, cetrimida y otros derivados del amonio cuaternario, ya que podrían frenar la cicatrización corneal (ver  sección 4.5).

Infecciones oculares

Antes de usar OXERVATE se debe tratar la infección ocular. En el caso de producirse una infección ocular, se debe interrumpir el tratamiento con OXERVATE hasta que se resuelva la infección (ver sección 4.2).

Cáncer ocular

En teoría, la cenegermina podría afectar al cáncer ocular, ya que es un factor de crecimiento. OXERVATE debe usarse con precaución en pacientes que padezcan un cáncer ocular. Se recomienda  que estos pacientes sigan sometiéndose al seguimiento de la progresión del cáncer durante el tratamiento con este medicamento y después de este.

Lentes de contacto

Se debe indicar a los pacientes que se quiten las lentes de contacto antes de la administración de OXERVATE y que esperen 15 minutos después de la instilación de la dosis antes de volver a ponérselas, porque, en teoría, la presencia de una lente de contacto (tanto terapéutica como correctiva) podría limitar la distribución de cenegermina en el área de la lesión corneal.

Durante el tratamiento con OXERVATE se pueden emplear otros medicamentos oftálmicos tópicos si  se usan con una diferencia de 15 minutos, a excepción de aquellos medicamentos que inhiban la cicatrización epitelial (p. ej., corticoesteroides o colirios que contengan conservantes como el cloruro de benzalconio, policuaternio-1, bromuro de benzododecinio, cetrimida y otros derivados del amonio cuaternario) (ver secciones 4.2 y 4.4). Si se emplean pomadas o geles oculares u otros colirios viscosos, se debe administrar OXERVATE en primer lugar.

No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos.

Puesto que la absorción sistémica de la cenegermina tras el uso del medicamento es insignificante o indetectable, no se prevén interacciones farmacológicas.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de cenegermina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con cenegermina no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción cuando se administra por vía subcutánea (ver sección 5.3).

La exposición sistémica a la cenegermina es insignificante o nula.

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de OXERVATE durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si cenegermina se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos relativos al efecto de cenegermina sobre la fertilidad.

El tratamiento tiene un efecto mínimo sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas, ya que puede provocar visión borrosa u otras alteraciones visuales temporales que pueden durar unos minutos tras la instilación. Si se produce visión borrosa con la instilación, el paciente debe esperar a que se recupere la visión clara antes de conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes que padecen queratitis neurotrófica y que fueron tratados con OXERVATE durante los ensayos clínicos incluyen: dolor ocular (11,1 %), inflamación ocular (8,3 %), que puede incluir inflamación de la cámara anterior e hifema; lagrimeo aumentado (5,6 %), acompañado de síntomas como secreción ocular; dolor palpebral (5,6 %) y sensación de cuerpo extraño en el ojo (5,6 %).

Teniendo en cuenta a toda la población tratada con el medicamento (es decir, también la población incluida en los ensayos clínicos en otras indicaciones distintas a la queratitis neurotrófica), la reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue dolor ocular, seguida de irritación ocular y sensación anormal en el ojo.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación se observaron en los ensayos clínicos en pacientes que padecen queratitis neurotrófica y que fueron tratados con OXERVATE

20 microgramos/ml.

A continuación se presentan reacciones adversas medicamentosas, de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (COS y nivel de término preferente).

Están ordenados de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas y clasificados siguiendo los criterios siguientes: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificaciones incluido en el Apéndice V.

Es poco probable que se produzca una sobredosis por vía tópica o que se relacione con una toxicidad. En caso de sobredosis por vía tópica de cenegermina enjuagar los ojos con agua templada.

Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos, otros oftalmológicos, código ATC: S01XA24

Mecanismo de acción

OXERVATE contiene cenegermina, una forma recombinante del factor de crecimiento nervioso  humano.

El factor de crecimiento nervioso humano es una proteína endógena que está implicada en la diferenciación y el mantenimiento de las neuronas, que actúa a través de los receptores específicos del factor de crecimiento nervioso humano de alta afinidad (es decir, trkA) y de baja afinidad (es decir, p75NTR). Los receptores del factor de crecimiento nervioso son expresados en el segmento anterior del ojo (córnea, conjuntiva, iris, cuerpo ciliar y cristalino) por la glándula lagrimal y los tejidos intraoculares del segmento posterior. El tratamiento con cenegermina, administrado en forma de colirio, está indicado para permitir el restablecimiento de la integridad corneal.

Efectos farmacodinámicos

Distintos datos in vitro e in vivo en animales han mostrado que cenegermina se une a los receptores  diana y que promueve la transducción de señales y la proliferación de las neuronas y las células epiteliales de la córnea.

Los experimentos in vitro y ex vivo realizados en biomateriales humanos también han demostrado la actividad biológica de la cenegermina en cuanto a la afinidad de los receptores y a la potencia, así como en la proliferación y la diferenciación neuronal.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de OXERVATE se evaluaron en dos ensayos clínicos, multicéntricos, aleatorizados, controlados con vehículo y con enmascaramiento doble (NGF0212 y NGF0214), realizados en pacientes que padecían una queratitis neurotrófica moderada (defecto epitelial persistente) o grave (úlcera corneal) resistente a los tratamientos no quirúrgicos. Los pacientes de los dos estudios recibieron OXERVATE o el vehículo 6 veces al día en el ojo afectado, durante

8 semanas, y se sometieron a un período de seguimiento.

El estudio NGF0214 reclutó a 48 pacientes (edad media de 65 ± 14 años, intervalo de 33-94 años), que fueron tratados con OXERVATE 20 microgramos/ml o el vehículo (24 pacientes en cada grupo de tratamiento). El estudio NGF0212 incluyó a un total de 174 pacientes (edad media de 61 ± 16 años, intervalo de 18-95 años), que habían estado expuestos a OXERVATE y al vehículo sin el excipiente L-metionina. De manera independiente se evaluó la eficacia en 156 pacientes, donde se compararon dos pautas posológicas distintas del medicamento con 20 y 10 microgramos/ml de cenegermina respecto al vehículo (52 pacientes en cada grupo de tratamiento).

En la tabla siguiente se resumen los resultados de la cicatrización corneal completa del defecto epitelial persistente o de las úlceras corneales (la variable principal, definida como el diámetro mayor de la tinción corneal con fluoresceína < 0,5 mm) después de 4 y 8 semanas de tratamiento de pacientes que recibieron OXERVATE 20 microgramos/ml o el vehículo en los dos estudios.

Transcurridas 8 semanas de tratamiento en los dos estudios, también se midió el porcentaje de pacientes que experimentaron un aclaramiento corneal completo (grado 0 de la escala de Oxford modificada), la variación media de mínimos cuadrados en la puntuación de la mejor agudeza visual a distancia corregida (cartillas del Estudio del Tratamiento Temprano de la Retinopatía Diabética) respecto al momento basal y cualquier mejoría de la sensibilidad corneal, medida en milímetros con la estesiometría de Cochet-Bonnet (diferencia respecto al momento basal >0), y los resultados se resumen en la tabla siguiente.

En los pacientes en los que se consideró que consiguieron una cicatrización completa al finalizar el tratamiento de 8 semanas con OXERVATE no se observó una tendencia de recidivas en el período de seguimiento de 12 meses de duración del estudio NGF0212. En concreto, más del 80 % de los

31 pacientes que habían cicatrizado después del tratamiento inicial con OXERVATE

20 microgramos/ml y de los que se disponía una respuesta seguían presentando una cicatrización  completa al finalizar el período de seguimiento de 12 meses.

Población pediátrica

La Agencia Europea de medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con el medicamento en uno o más grupos de la población pediátrica en queratitis neurotrófica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

La cenegermina se elimina del ojo principalmente con el lagrimeo y a través del conducto nasolagrimal. Tras la administración ocular, una pequeña fracción es absorbida principalmente por la conjuntiva y el tejido periorbital y, en menor grado, a través de la córnea.

La evaluación farmacocinética de los pacientes incluidos en los estudios no identificó ningún efecto de acumulación de la cenegermina. En términos generales, la absorción de OXERVATE es insignificante.

Distribución

Después de la administración del colirio, la cenegermina se distribuye sobre todo en la porción anterior del ojo, aunque un estudio realizado en ratas con cenegermina radiomarcada mostró que también alcanza la retina y otras partes posteriores del ojo con dosis considerablemente más elevadas que las administradas en humanos con el colirio para tratar la queratitis neurotrófica. Con las dosis oculares, la cenegermina no se distribuye a través de los tejidos del organismo, ya que no se produce una absorción sistémica superior a los niveles basales naturales.

Biotransformación

La cenegermina administrada por vía oftálmica se elimina principalmente mediante la secreción lagrimal, y la fracción restante es biotransformada principalmente por las proteasas de los tejidos locales.

Eliminación

Cuando se administra cenegermina mediante colirio, esta se elimina con la secreción lagrimal.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad (sistema nervioso central), toxicidad a dosis únicas, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad para la reproducción, el desarrollo embriofetal y el desarrollo pre y posnatal con el uso de una administración oftálmica (colirio), intravenosa o subcutánea.

Dihidrato de trehalosa

Manitol

Hidrogenofosfato de disodio anhidro

Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato

Hipromelosa

Macrogol 6000

L-metionina

Agua para preparaciones inyectables

Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)

Hidróxido sódico (para el ajuste del pH)

Nitrógeno

No procede.

Vial sin abrir 

3 años.

Vial abierto

Una vez abierto, el producto se debe conservar por debajo de 25 °C y usar en el plazo de 12 horas a  25 ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, el método de apertura (es decir, conectando el adaptador del vial al vial) evita el riesgo de contaminación microbiana.

Viales de OXERVATE

Farmacia (vial sin abrir)

La caja semanal que contiene los viales se debe conservar en un congelador (–20 ºC ± 5 ºC).

Paciente (vial sin abrir)

El paciente recibirá una caja semanal que contiene 7 viales de OXERVATE en una bolsa aislante. En cuanto el paciente esté en casa (y siempre que no hayan transcurrido más de 5 horas desde el momento  en el que el paciente recibió el producto en la farmacia), la caja semanal se debe colocar en la nevera a  2-8 ºC. Se debe tener en cuenta que el medicamento congelado que le den en la farmacia podría necesitar hasta 30 minutos para que se atempere.

Paciente (vial abierto)

Para el tratamiento durante un día, se tiene que retirar de la nevera un solo vial multidosis de OXERVATE. Cada vial abierto se puede conservar en la nevera o por debajo de 25 ºC, pero se debe emplear en el plazo máximo de 12 horas.

Transcurrido este tiempo, el contenido del vial se debe desechar, independientemente de si queda medicamento restante en el vial.

Un mililitro de solución de OXERVATE en viales multidosis de vidrio de tipo I, estériles, sin conservante, sellados con un tapón de goma y un precinto de aluminio, con un tapón Flip-off® de polipropileno, presentados en cajas de cartón.

Presentaciones: 7 viales multidosis por caja.

El paciente recibirá una caja de cartón semanal que contiene 7 viales de OXERVATE.

Este medicamento solo se debe utilizar con adaptadores de vial específicos y dispositivos desechables (pipetas) que se proporcionarán por separado de la caja semanal de OXERVATE.

Se entregarán por separado, junto con una tarjeta de recordatorio de la dosis, 7 adaptadores de vial (es decir, 1 al día), 42 pipetas (es decir, 6 al día) y 42 toallitas desinfectantes (es decir, 6 al día), suficientes para administrar el medicamento durante una semana. También se proporcionará como repuesto: 1 adaptador, 3 pipetas y 3 toallitas adicionales.

El paciente recibirá una caja de cartón semanal, que contiene 7 viales multidosis de OXERVATE, que debe conservarse en una nevera hasta el día que se use.

El paciente también recibirá por separado adaptadores de viales, pipetas y toallitas desinfectantes.

Se debe extraer de la nevera un solo vial multidosis de OXERVATE a la misma hora cada mañana, teniendo en cuenta el programa de tratamiento de 12 horas. El vial multidosis que contiene el medicamento se debe preparar de acuerdo con las instrucciones siguientes:

1. Con las manos lavadas con agua limpia, coloque el vial en una superficie lisa y retire el tapón de plástico desprendible (Flip-off®).
2. Desprenda la parte posterior del blíster del adaptador del vial.
3. Sin retirar el adaptador del vial de su blíster, conéctelo al vial y, colocándolo en posición vertical, empújelo hacia abajo con firmeza, hasta que haga clic al encajar sobre el cuello del vial y la punta del adaptador del vial perfore el tapón de goma del vial. Una vez que se haya conectado correctamente el adaptador del vial, no se debe retirar del vial.
4. Retire y deseche el blíster del adaptador del vial. Evite tocar la superficie del adaptador.

Para extraer y administrar cada dosis de la solución de OXERVATE, se deben seguir los pasos siguientes:

5. Coja una toallita desinfectante y limpie suavemente la superficie de la válvula del conector con cierre de rosca del adaptador del vial. Después de limpiar la válvula, se debe dejar que se seque durante aproximadamente un minuto.
6. Coja una pipeta y sáquela del envase protector.
7. Enrosque la pipeta en el conector con cierre de rosca del adaptador del vial en el sentido de las agujas del reloj.
8. Compruebe que el émbolo de la pipeta esté completamente bajado.
9. Coloque el vial bocabajo, con la pipeta conectada, y tire suavemente el émbolo de la pipeta hacia afuera hasta que se pare para extraer la solución en la pipeta (asegúrese de que el émbolo llegue hasta el punto de parada).
10. Compruebe la pipeta y confirme que contiene algo de solución. Las burbujas de aire podrían bloquear la pipeta y evitar que se llene adecuadamente (en especial, en la primera extracción). Si la pipeta está vacía, mantenga el vial con la pipeta conectada bocabajo, empuje el émbolo todo lo que pueda y vuelva a tirar de él.
11. Cuando se haya llenado la pipeta correctamente, desenrósquela del conector con cierre de rosca  del adaptador del vial.

12. Sostenga la pipeta con la punta hacia abajo entre el dedo corazón y el pulgar, incline la cabeza hacia atrás y coloque la pipeta sobre el ojo afectado. Baje el párpado inferior. Pulse suavemente  el émbolo de la pipeta hasta que se instile una sola gota en el fondo del saco conjuntival.
13. Deseche inmediatamente la pipeta y la toallita usadas.
14. Si por error no se instila una gota en el ojo, repita los pasos descritos anteriormente con una  pipeta y una toallita nuevas.
15. Después de cada uso, el vial se puede colocar de nuevo en la nevera a lo largo del día o cç conservar por debajo de 25 °C (con el adaptador del vial todavía conectado).

Las instrucciones de administración anteriores (pasos de 5 a 15) se deben repetir cada 2 horas (seis  veces al día), con una nueva toallita desinfectante y una nueva pipeta cada vez.

El vial y la solución restante se deben desechar al final del día y nunca han de transcurrir más de 12 horas desde el momento en el que se conectó el adaptador al vial (independientemente de si queda  solución restante en el vial).

Para garantizar la administración de la dosis exacta cada 2 horas, se debe recomendar al paciente que emplee una alarma para que le recuerde la administración de la dosis.

Para controlar que se han tomado seis dosis cada día, se debe recomendar al paciente que utilice la ficha semanal de administración de las dosis que se proporciona con el dispositivo de administración. En esa ficha, el paciente debe anotar la fecha del primer uso del suministro semanal, la hora de apertura del vial (es decir, cuando se conecte el adaptador al vial) y la hora de las instilaciones oculares diarias que se realicen durante la semana.

Cada semana se entregará un nuevo suministro de OXERVATE durante la duración del período de tratamiento.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Dompé farmaceutici S.p.A.

Via Santa Lucia, 6

20122 Milán (Italia)

Tel.: (+39) 02.583.831

Fax: (+39) 02.583.832.15

Correo electrónico: [email protected]

EU/1/17/1197/001

Fecha de la primera autorización: 06/julio/2017

Fecha de la última renovación: 28/marzo/2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia  Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.