LYSODREN 500 mg COMPRIMIDOS   

Cada comprimido contiene 500 mg de mitotano.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido.

Comprimidos blancos, biconvexos, redondeados, ranurados.

Llevan una división por la mitad en una cara y “BL” y debajo “L1” grabado en la otra cara.

Tratamiento sintomático del carcinoma avanzado de la corteza suprarrenal (adrenocortical) (CCS) (inextirpable, metastásico o recidivante).

No se ha determinado el efecto de Lysodren en el carcinoma de la corteza suprarrenal no funcional.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Lactancia (ver sección 4.6).

No se debe utilizar de forma concomitante con espironolactona (ver sección 4.5).

Antes de iniciar el tratamiento: en la medida de lo posible, extirpar quirúrgicamente las grandes masas metastásicas antes de iniciar el tratamiento con mitotano para minimizar la probabilidad de infarto y hemorragia en el tumor debido al rápido efecto citotóxico del mitotano.

Riesgo de insuficiencia suprarrenal: Todos los pacientes con tumores no funcionales y el 75% de los pacientes con tumores funcionales presentan signos de insuficiencia suprarrenal. Para estos pacientes puede ser necesaria una terapia hormonal sustitutiva con esteroides. Como el mitotano aumenta los niveles plasmáticos de las proteínas de unión a esteroides, es necesario determinar los niveles de cortisol libre y corticotropina (ACTH) para establecer la dosificación óptima de los esteroides de sustitución (ver sección 4.8).

Shocks, traumatismos graves o infecciones: La administración de mitotano se debe interrumpir de inmediato y temporalmente después de un shock, traumatismo grave o infección, ya que su principal acción es la supresión suprarrenal. En estas circunstancias se deben administrar esteroides exógenos, ya que puede que la glándula suprarrenal inhibida no empiece a secretar esteroides inmediatamente. Se debe pedir a los pacientes que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si sufren una lesión, infección u cualquier otra enfermedad concomitante, ya que tienen un mayor riesgo de desarrollar una insuficiencia adrenocortical aguda. Los pacientes deben llevar consigo la tarjeta del paciente de Lysodren que se incluye con el prospecto que advierte de su predisposición a la insuficiencia suprarrenal y que se deben tomar medidas cautelares adecuadas en el caso de requerir atención sanitaria urgente.

Control de los niveles plasmáticos: Debe hacerse un control de los niveles plasmáticos de mitotano con objeto de ajustar la dosis de mitotano, especialmente si se considera necesario administrar dosis iniciales mayores. Puede ser necesario ajustar la dosis para alcanzar los niveles terapéuticos deseados en la ventana terapéutica entre 14 mg/ y 20 mg/l y evitar reacciones adversas específicas (ver sección 4.2). Pueden solicitar más información sobre el análisis de las muestras dirigiéndose al Titular de la Autorización de Comercialización o su representante local (ver sección 7).

Pacientes con insuficiencia hepática o renal grave: No hay suficientes datos para respaldar el uso de mitotano en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática o renal leve a moderada se debe actuar con prudencia y se recomienda especialmente monitorizar los niveles de mitotano en plasma (ver sección 4.2).

Se ha observado hepatotoxicidad en pacientes tratados con mitotano. Se han observado casos de daños hepáticos (hepatocelulares, colestásicos y mixtos) y hepatitis autoinmune. Se deben controlar periódicamente los parámetros indicativos de la función hepática (niveles de alanina transaminasa [ALT], aspartato transaminasa [AST] y bilirrubina), especialmente durante los primeros meses de tratamiento o cuando sea necesario aumentar la dosis.

Acumulación tisular de mitotano: El tejido adiposo puede actuar como reservorio del mitotano y causar una prolongación de su semivida y una acumulación potencial de mitotano. En consecuencia los niveles de mitotano pueden aumentar, a pesar de que se administre una dosis constante. Por tanto, la monitorización de los niveles plasmáticos de mitotano (por ejemplo, cada dos meses) también es necesaria después de la interrupción del tratamiento, ya que puede darse una liberación prolongada de mitotano. Es muy recomendable actuar con precaución y la monitorización rigurosa de los niveles plasmáticos de mitotano en el tratamiento de pacientes que con sobrepeso.

Trastornos del sistema nervioso central: La administración crónica a largo plazo de dosis altas de mitotano puede provocar lesiones cerebrales reversibles y afectar a la función del cerebro. Se deben realizar periódicamente evaluaciones neurológicas y del comportamiento, sobre todo cuando los niveles de mitotano en plasma superen los 20 mg/l (ver sección 4.8).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: todas las células sanguíneas pueden resultar afectadas por el tratamiento con mitotano. Durante los tratamientos con mitotano se han notificado con frecuencia leucopenia (incluida la neutropenia), anemia y trombocitopenia (ver sección 4.8). Durante el tratamiento con mitotano debe realizarse un seguimiento de los recuentos de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.

Tiempo de hemorragia: Se ha observado un aumento del tiempo de hemorragia en pacientes tratados con mitotano, lo que debe tenerse en cuenta en caso de cirugía (ver sección 4.8).

Warfarina y anticoagulantes del tipo cumarina: Cuando se administre mitotano a pacientes que estén tomando anticoagulantes del tipo cumarina, los pacientes deben monitorizarse rigurosamente por la posible necesidad de ajustar la dosis del anticoagulante (ver sección 4.5).

Sustancias metabolizadas por el citocromo P450 y en particular el citocromo 3A4: El mitotano es un inductor de enzimas hepáticas y se debe utilizar con precaución si se administra conjuntamente con medicamentos que puedan verse afectados por el metabolismo hepático (ver sección 4.5).

Mujeres potencialmente fértiles: Las mujeres potencialmente fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con mitotano (ver sección 4.6).

Mujeres premenopáusicas: Se ha observado una mayor incidencia de macroquistes ováricos en esta población. Se han notificado casos aislados de quistes complicados (torsión de anejos y rotura del quiste hemorrágico). Se ha observado una mejoría después de interrumpir el tratamiento con mitotano.

Se debe recomendar a las mujeres que acudan al médico si experimentan síntomas ginecológicos como sangrado y/o dolor pélvico.

Población pediátrica: en niños y en adolescentes puede observarse un retraso neuropsicológico durante el tratamiento con mitotano. En estos casos se debe evaluar la función tiroidea para diagnosticar una posible insuficiencia asociada al tratamiento con mitotano.

Espironolactona: No se debe administrar mitotano en combinación con espironolactona, ya que esta sustancia activa puede bloquear la acción del mitotano (ver sección 4.3).

Warfarina y anticoagulantes del tipo cumarina: Se ha observado que el mitotano acelera el metabolismo de la warfarina mediante la inducción de las enzimas microsomales hepáticas, lo que hace que aumente la dosis necesaria de warfarina. Por lo tanto, los pacientes deben monitorizarse rigurosamente por la posible necesidad de ajustar la dosis del anticoagulante cuando se administre mitotano a pacientes que estén tomando anticoagulantes como la cumarina.

Sustancias metabolizadas por el citocromo P450: Se ha demostrado que el mitotano tiene un efecto inductor sobre los isoenzimas del citocromo P450. Por lo tanto, puede que modifique las concentraciones en plasma de sustancias metabolizadas por el citocromo P450. Al no conocerse los isoenzimas CYP450 específicos afectados, se debe tener cuidado cuando se receten simultáneamente principios activos metabolizados por esta vía, entre otros determinados anticonvulsivos, rifabutina, rifampicina, griseofulvina y la hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum). En particular, mitotano ha mostrado tener  un efecto inductor sobre el citocromo 3A4. Por lo tanto, puede que modifique las concentraciones en plasma de sustancias metabolizadas por el citocromo 3A4. Se debe tener cuidado cuando se prescriban simultáneamente principios activos metabolizados por esta vía, entre otros sunitinib, etopósido y midazolam.

Medicamentos con actividad sobre el sistema nervioso central: A altas concentraciones, el mitotano puede causar reacciones adversas en el sistema nervioso central (ver sección 4.8). Aunque no se dispone de información específica sobre las interacciones farmacodinámicas a nivel del sistema nervioso central, debe tenerse en cuenta cuando se receten simultáneamente medicamentos con actividad depresora del sistema nervioso central.

Comida con alto contenido en grasa: Los datos obtenidos con varias formulaciones de mitotano sugieren que la administración conjunta con comidas con alto contenido en grasa mejora la absorción del principio activo.

Proteína de unión a hormonas: Se ha demostrado que el mitotano aumenta los niveles en plasma de la proteína de unión a hormonas, (por ejemplo, la globulina aglutinante de la hormona sexual (SHBG) y la globulina transportadora del cortisol (CBG)). Esto se debe tener en cuenta cuando se interpreten los resultados de las pruebas hormonales y puede causar una ginecomastia.

Embarazo

Los datos disponibles, procedentes de un número limitado de embarazos con exposición a este medicamento, indican anomalías suprarrenales en el feto tras su exposición al mitotano. No se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción en animales con el mitotano. Los estudios realizados en animales con sustancias similares han mostrado que existe toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Lysodren sólo debe administrarse a mujeres embarazadas si es claramente necesario y si el beneficio clínico compensa claramente cualquier riesgo potencial para el feto.

Las mujeres potencialmente fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento, así como una vez finalizado el mismo, mientras sigan detectándose niveles de mitotano en plasma. Se debe tener en cuenta que el mitotano tarda un cierto tiempo en eliminarse del cuerpo una vez interrumpido el tratamiento con Lysodren.

Lactancia

Dada la naturaleza lipofílica del mitotano, es probable que se excrete a la leche materna. La lactancia materna está contraindicada durante el tratamiento con mitotano (ver sección 4.3), así como una vez finalizado el mismo mientras sigan detectándose niveles de mitotano en plasma.

La influencia de Lysodren sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante. Se debe advertir a los pacientes ambulatorios de que no conduzcan ni utilicen máquinas.

Los datos sobre seguridad están basados en los datos bibliográficos (principalmente en estudios retrospectivos). Más del 80 % de los pacientes tratados con mitotano han presentado al menos un tipo de reacción adversa. Las reacciones adversas que se presentan a continuación han sido clasificadas de acuerdo a su frecuencia y a un sistema de clasificación de órganos. Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo a la siguiente convención: Muy frecuente (≥1/10), Frecuente (≥1/100 a <1/10), Poco frecuente (≥1/1,000 a <1/100), Raro (≥1/10,000 a <1/1,000), Muy raro (<1/10,000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Frecuencias de las reacciones adversas identificadas en los datos bibliográficos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Los trastornos gastrointestinales son los que se observan con mayor frecuencia (entre el 10 y el 100% de los pacientes) y son reversibles cuando se reduce la dosis. Algunas de estas reacciones (anorexia) podrían indicar el inicio del deterioro del sistema nervioso central.

Las reacciones adversas a nivel del sistema nervioso aparecen en aproximadamente el 40 % de los pacientes. En la literatura se describen otras reacciones adversas a nivel del sistema nervioso central, como problemas de memoria, agresividad, síndrome vestibular central, disartria o síndrome de Parkinson. Las reacciones adversas graves parecen estar asociadas con la exposición acumulativa al mitotano, y su probabilidad de aparición es máxima cuando los niveles de mitotano en plasma son de 20 mg/l o mayores. Con dosis elevadas y tras un uso prolongado, puede verse afectada la función cerebral. Las reacciones adversas a nivel del sistema nervioso parecen ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con mitotano y el descenso de los niveles en plasma (ver sección 4.4).

Las erupciones cutáneas, que se observaron entre el 5 y el 25 % de los pacientes, no parecen estar relacionadas con la dosis.

Se han observado casos de leucopenia en un 8 al 12 % de los pacientes. El aumento del tiempo de hemorragia es muy frecuente (90% de los pacientes): aunque se desconoce el mecanismo exacto de esta reacción y su relación con el mitotano o con la enfermedad subyacente es incierta, se debe tener en cuenta cuando se considere una intervención quirúrgica.

Es frecuente el aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (gamma-GT, transaminasas y fosfatasa alcalina). Se han observado casos de hepatitis autoinmune en el 7% de los pacientes, pero no se dispone de más información sobre el mecanismo. Los niveles de enzimas hepáticas se normalizan cuando se disminuye la dosis de mitotano. Se ha notificado un caso de hepatitis colestática. Por ello, no se puede descartar una posible relación entre el daño hepático y el mitotano.

Hipogonadismo: se ha descrito hipogonadismo en hombres (con síntomas como ginecomastia, descenso de la libido, disfunción eréctil, trastornos de la fertilidad).

Mujeres premenopáusicas:

Se han descrito macroquistes ováricos no malignos (con síntomas como dolor pélvico, sangrado).

Población pediátrica:

Puede observarse un retraso neuropsicológico durante el tratamiento con mitotano. En estos casos se debe evaluar la función tiroidea para diagnosticar una posible insuficiencia tiroidea asociada al tratamiento con mitotano. También pueden observarse durante el tratamiento con mitotano hipotiroidismo y retraso del crecimiento. Se ha observado un caso de encefalopatía en un paciente pediátrico cinco meses después del inicio del tratamiento; se consideró que este caso estaba relacionado con un aumento del nivel de mitotano en plasma de 34,5 mg/l. Después de seis meses, los niveles de mitotano en plasma fueron indetectables y el paciente se recuperó clínicamente.

Se han observado efectos similares a los de los estrógenos (como la ginecomastia en pacientes masculinos y el desarrollo de mamas y/o sangrado vaginal en pacientes femeninas).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del  sistema nacional de notificación  incluido en el Anexo V.

La sobredosis de mitotano puede conducir al deterioro del sistema nervioso central, sobre todo si los niveles de mitotano en plasma superan los 20 mg/l. No se han encontrado antídotos de eficacia probada contra la sobredosis de mitotano. El paciente debe ser objeto de un riguroso seguimiento, teniendo en la reversibilidad del deterioro, pero debido a la larga semivida de eliminación del mitotano y a su naturaleza lipofílica puede que pasen semanas hasta que se recupere la normalidad. Las demás reacciones se deben tratar sintomáticamente. Debido a su naturaleza lipofílica, no es probable que se pueda dializar el mitotano.

Se recomienda aumentar la frecuencia de monitorización del nivel plasmático de mitotano (por ejemplo, cada dos semanas) en pacientes en los que exista un riesgo de sobredosis (por ejemplo, en casos de insuficiencia renal o hepática, pacientes obesos o pacientes que hayan perdido peso recientemente).

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX23

Mecanismos de acción

El mitotano tiene actividad citotóxica sobre la corteza suprarrenal, aunque al parecer también puede causar inhibición suprarrenal sin destrucción celular. Se desconoce el mecanismo de acción a nivel bioquímico. Los datos disponibles sugieren que el mitotano modifica el metabolismo de esteroides a nivel periférico y que además ejerce una supresión directa de la corteza suprarrenal. La administración de mitotano altera el metabolismo extra-adrenal del cortisol en humanos, lo que conlleva una reducción de los 17-hidroxicorticoesteroides determinables analíticamente, incluso sin que disminuyan los niveles de corticosteroides en plasma. Aparentemente, el mitotano aumenta la síntesis del 6-beta hidroxicolesterol.

Eficacia clínica

El mitotano no se ha estudiado en el marco de ningún programa de desarrollo clínico completo. La información clínica disponible procede principalmente de datos publicados obtenidos en pacientes con carcinoma suprarrenal inoperable o metastásico. En lo referente a la supervivencia global, cuatro ensayos clínicos han concluido que el tratamiento con mitotano no aumenta la supervivencia, mientras que otros cinco han observado un aumento de la supervivencia. De estos últimos, tres sólo observan dicha mejoría en pacientes con niveles de mitotano en plasma superiores a los 14 mg/l.

Los niveles de mitotano en plasma y la posible relación con su eficacia se estudiaron en el ensayo FIRM ACT, un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, controlado, de grupos paralelos, prospectivo, para comparar la eficacia del etopósido, la doxorubicina y el cisplatino más mitotano (EDP/M) con la de la estreptozotocina más mitotano (Sz/M) como tratamiento de primera línea en 304 pacientes. El análisis de los pacientes que alcanzaron niveles de mitotano ≥ 14 mg/l al menos una vez durante 6 meses en comparación con el de los pacientes cuyos niveles de mitotano fueron < 14 mg/l podría sugerir que los pacientes con niveles de mitotano en plasma ≥ 14 mg/l podrían experimentar una mejoría de la tasa de control de la enfermedad (62,9% versus 33,5%; p< 0,0001). Sin embargo,

este resultado debe tomarse con precaución, ya que el examen de los efectos del mitotano no fue la variable primaria del estudio.

Además, el mitotano induce un estado de insuficiencia suprarrenal que conduce a la desaparición del síndrome de Cushing en pacientes con carcinoma suprarrenal secretor, por lo que puede requerirse una terapia hormonal de reemplazo.

Población pediátrica

La información clínica procede principalmente de un estudio prospectivo (n = 24 pacientes) en niños y adolescentes de edades comprendidas entre 5 meses y 16 años en el momento del diagnóstico (mediana de la edad: 4 años) con un tumor primario no resecable o con recidivas o metástasis. La mayoría de los niños (75%) presentaban síntomas endocrinos. El mitotano se administró solo o combinado con diversos agentes quimioterapéuticos. Globalmente, el periodo libre de enfermedad fue de 7 meses (entre 2 y 16 meses), se observaron recidivas en el 40% de los niños y la supervivencia a los 5 años fue del 49%.

Absorción

En un ensayo realizado en 8 pacientes con carcinoma suprarrenal tratados con 2 a 3 g diarios de mitotano, se observó una correlación significativa entre la concentración plasmática de mitotano y la dosis total de mitotano. La concentración de mitotano en plasma marcada como objetivo (14 mg/l) se alcanzó en todos los pacientes a los 3 a 5 meses y el rango de dosis total de mitotano abarcó entre 283 y 387 g (valor medio: 363 g). El umbral de 20 mg/l se alcanzó con dosis acumulativas de mitotano de aproximadamente 500 g. En otro ensayo, 3 pacientes con carcinoma suprarrenal fueron tratados con Lysodren de acuerdo con un protocolo definido que permitía el ajuste rápido a una dosis alta si se toleraba bien el medicamento: 3 g diarios (en 3 tomas) el primer día; seguidos de 4,5 g el segundo, 6 g el tercero, 7,5 g el cuarto y 9 g el quinto. Esta última dosis de Lysodren se mantuvo o redujo en función de los efectos adversos y de los niveles de mitotano en plasma. Se observó una correlación lineal directa entre la dosis acumulativa de Lysodren y los niveles de mitotano en plasma. En 2 de los 3 pacientes se alcanzaron niveles en plasma superiores a 14 mg/l al cabo de 15 días y en uno de ellos se alcanzaron niveles superiores a 20 mg al cabo de aproximadamente 30 días. Además, en ambos ensayos se observó que en algunos pacientes los niveles de mitotano en plasma continuaban aumentando aunque se mantuviera o redujera la dosis diaria de mitotano.

Distribución

La información procedente de autopsias de pacientes indica que el mitotano se distribuye en la mayoría de los tejidos del cuerpo, siendo el tejido adiposo el principal lugar de almacenamiento.

Biotransformación

Los ensayos de metabolismo en humanos han identificado el correspondiente ácido 1,1-(o,p'-diclorodifenil) ácido acético (o,p’-DDA) como el principal metabolito circulante, junto con cantidades menores de 1,1-(o,p'-diclorodifenil)-2,2 dicloroeteno (o,p’-DDE) análogo del mitotano. No se ha encontrado mitotano inalterado en bilis o en orina, donde predomina el o,p’-DDA junto con varios de sus metabolitos hidroxilados. Para más información sobre la inducción del citocromo P450, ver sección 4.5.

Eliminación

Tras la administración intravenosa, el 25% de la dosis se excretaba como metabolito en un plazo de 24 horas. Tras la interrupción del tratamiento, el mitotano se libera lentamente desde los lugares de almacenamiento en el tejido adiposo, lo que explica la gran variabilidad de la semivida de eliminación plasmática, en un intervalo de 18 a 159 días.

Hay pocos datos preclínicos sobre la toxicidad general del mitotano.

No se han realizado estudios acerca de la toxicidad del mitotano en la reproducción. No obstante, se sabe que el diclorodifeniltricloroetano (DDT) y otros análogos del bifenil policlorinado tienen efectos deletéreos sobre la fertilidad, el embarazo y el desarrollo, y cabría esperar lo mismo del mitotano.

No se ha estudiado el potencial genotóxico y carcinogénico del mitotano.

Almidón de maíz

Celulosa microcristalina (E 460)

Macrogol 3350

Silicio coloidal anhidro

No procede.

3 años.

Una vez abierto: 1 año.

Conservar en el embalaje original.

Frasco de boca roscada cuadrado, opaco y blanco de polietileno de alta densidad (HDPE) que contiene 100 comprimidos.

Tamaño del envase de 1 frasco.

Este medicamento sólo debe ser manipulado por el paciente y las personas encargadas de su cuidado, y especialmente no por mujeres embarazadas. Las personas a cargo del cuidado del paciente deben llevar guantes desechables cuando manipulen los comprimidos.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local relativa a la utilización de medicamentos citotóxicos.

HRA Pharma Rare Diseases

200 avenue de Paris

92320 CHATILLON

Francia

EU/1/04/273/001

Fecha de la primera autorización 28/ abril/2004

Fecha de la última renovación 28/ abril/2009

12/2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.