IDEFIRIX 11 MG DE POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Cada vial contiene 11 mg de imlifidasa producida en células de Escherichia coli mediante la técnica de recombinación del ADN.

Tras la reconstitución y dilución, cada ml de concentrado contiene 10 mg de imlifidasa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

El polvo se presenta en forma de disco de color blanco.

Idefirix está indicado para el tratamiento de desensibilización de pacientes adultos sometidos a un trasplante de riñón hipersensibilizados con prueba cruzada positiva frente a un donante fallecido disponible. El uso de Idefirix debe reservarse para pacientes con poca probabilidad de recibir un trasplante de acuerdo con el sistema disponible de asignación de riñones, incluidos los programas de priorización para pacientes hipersensibilizados.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Infección grave en curso.
• Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT). Los pacientes con este trastorno de la sangre pueden estar expuestos al riesgo de desarrollar enfermedad del suero.

Reacciones asociadas a la perfusión

Se han notificado reacciones asociadas a la perfusión con la administración de imlifidasa en estudios clínicos (ver sección 4.8). Si se produce una reacción alérgica o anafiláctica grave, debe interrumpirse de inmediato el tratamiento con imlifidasa e iniciarse el tratamiento adecuado. Las reacciones asociadas a la perfusión leves o moderadas durante el tratamiento con imlifidasa pueden tratarse mediante la interrupción temporal de la perfusión o la administración de medicamentos, como antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides. Una perfusión interrumpida puede reiniciarse cuando los síntomas remitan.

Infección y profilaxis de la infección

Para el trasplante de riñón, las infecciones graves en curso de cualquier origen (bacteriano, vírico o fúngico) se consideran una contraindicación y las infecciones crónicas como las producidas por VHB y VIH deben estar bien controladas. Debe tenerse en consideración la reducción temporal de IgG por la imlifidasa. Las infecciones más frecuentes en pacientes con hipogammaglobulinemia son las infecciones del aparato respiratorio. Por esta razón, además de la profilaxis de referencia frente a las infecciones en el trasplante de riñón en general (frente a Pneumocystis carinii, citomegalovirus y candida oral), todos los pacientes deben recibir también antibióticos orales profilácticos que cubran los agentes patógenos del aparato respiratorio durante 4 semanas. Si por cualquier motivo un paciente no recibe un trasplante después del tratamiento con imlifidasa, deben administrarse igualmente antibióticos orales profilácticos que cubran los agentes patógenos del aparato respiratorio durante 4 semanas.

El uso de imlifidasa y terapia de inducción reductora de linfocitos T con o sin terapias reductoras de linfocitos B de memoria puede aumentar el riesgo de reactivación de las vacunas con virus vivos atenuados o la tuberculosis latente.

Vacunas

Debido a la reducción de los niveles de IgG después del tratamiento con imlifidasa, existe el riesgo de  una reducción temporal de la protección de la vacuna hasta 4 semanas después del tratamiento con imlifidasa.

Rechazo mediado por anticuerpos (RMA)

El RMA puede producirse debido al efecto rebote de anticuerpos específicos del donante (AED). Los pacientes con niveles muy elevados de AED antes del trasplante tienen más probabilidades de experimentar un RMA prematuro que requiera intervención. La mayoría de pacientes en los estudios clínicos experimentaron un rebote de AED que alcanzó el valor máximo entre 7 y 21 días después del tratamiento con imlifidasa y se produjo un RMA en aproximadamente el 30 % de los pacientes. Todos  los pacientes con RMA en estudios clínicos fueron tratados satisfactoriamente con el tratamiento de referencia. La reaparición de AED y el mayor riesgo de RMA en pacientes hipersensibilizados requieren la experiencia previa de un médico, desde el manejo de los pacientes sensibilizados, los recursos y la preparación, hasta el diagnóstico y el tratamiento de RMA agudo según la práctica clínica de referencia. El tratamiento de los pacientes debe incluir la supervisión estrecha de los anticuerpos anti-HLA y la creatinina sérica o plasmática, así como rapidez a la hora de realizar biopsias cuando existe una sospecha de RMA.

Pacientes con prueba cruzada positiva por citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) de linfocitos T

Se dispone de una experiencia muy limitada en pacientes con prueba cruzada positiva por CDC de linfocitos T confirmada antes del tratamiento con imlifidasa (ver sección 5.1).

Inmunogenicidad

La posible influencia de los anticuerpos anti-imlifidasa (ADA) en la eficacia y la seguridad de una segunda dosis de imlifidasa administrada en las 24 horas posteriores a la primera se prevé que sea insignificante, ya que la producción de ADA en respuesta a la primera dosis no se habría empezado a desarrollar aún.

Confirmación de conversión cruzada

Cada centro debe seguir su protocolo de referencia para la confirmación de la conversión cruzada de positiva a negativa. Si se utiliza la prueba cruzada por citotoxicidad dependiente del complemento (CDCXM, por sus siglas en inglés) debe tenerse en consideración lo siguiente para evitar resultados falsos positivos: la IgM debe inactivarse para poder evaluar específicamente la capacidad citotóxica de IgG. Debe evitarse el uso de una fase de antiglobulina humana (AGH). Si se utiliza, debe confirmarse que la AGH se dirija a la parte Fc y no a la parte Fab de la IgG. El uso de AGH, dirigido a la parte Fab, no permitirá la lectura correcta de una CDCXM en un paciente tratado con imlifidasa.

Medicamentos basados en anticuerpos

La imlifidasa es una proteasa cisteína que escinde específicamente la IgG. Como consecuencia, los medicamentos basados en IgG pueden inactivarse si se administran con imlifidasa. Los medicamentos basados en anticuerpos escindidos por la imlifidasa incluyen, entre otros, basiliximab, rituximab, alemtuzumab, adalimumab, denosumab, belatacept, etanercept, globulina antitimocítica de conejo (rATG) e inmunoglobulina intravenosa (IgIV) (ver sección 4.5 para los intervalos de tiempo recomendados entre la administración de imlifidasa y los medicamentos basados en anticuerpos).

La IgIV puede contener anticuerpos neutralizantes contra la imlifidasa, que pueden inactivar la imlifidasa si se administra IgIV antes de imlifidasa (ver sección 4.5).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

La imlifidasa escinde específicamente la IgG; la especificidad de la especie produce la degradación de todas las subclases de IgG humana y de conejo. Como consecuencia, los medicamentos basados en IgG humana o de conejo pueden inactivarse si se administran en relación con imlifidasa. Los medicamentos basados en anticuerpos escindidos por la imlifidasa incluyen, entre otros, basiliximab, rituximab, alemtuzumab, adalimumab, denosumab, belatacept, etanercept, rATG e IgIV.

La imlifidasa no degrada la globulina antitimocítica equina y no es necesario tener en consideración ningún intervalo de tiempo entre administraciones. La imlifidasa no escinde eculizumab al nivel de dosis recomendado.

Tabla 1              Intervalos de tiempo recomendados para la administración de medicamentos basados en anticuerpos después de la administración de imlifidasa

Asimismo, la IgIV puede contener anticuerpos neutralizantes contra la imlifidasa, que pueden inactivar la imlifidasa si se administra IgIV antes de imlifidasa. La semivida de IgIV (3-4 semanas) debe tenerse en consideración antes de la administración de imlifidasa a pacientes tratados con IgIV. En los estudios clínicos, la IgIV no se administró en las 4 semanas previas a la perfusión de imlifidasa.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de imlifidasa en mujeres embarazadas, ya que el embarazo es una contraindicación del trasplante de riñón.

Los estudios realizados en conejos no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos de la imlifidasa en relación con el desarrollo embrionario/fetal (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Idefirix durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si la imlifidasa se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes.

Debe interrumpirse la lactancia antes de la exposición a Idefirix.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos sobre la fertilidad y el desarrollo posnatal (ver sección 5.3).

No procede.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves más frecuentes en los estudios clínicos fueron neumonía (5,6 %) y septicemia (3,7 %). Las reacciones adversas más frecuentes fueron infecciones (16,7 %) (incluida neumonía, [5,6 %], infección urinaria [5,6 %] y septicemia [3,7 %]), dolor en el lugar de la perfusión (3,7 %), reacciones relacionadas con la perfusión (3,7 %), alanina aminotransferasa elevada (3,7 %), aspartato aminotransferasa elevada (3,7 %), mialgia (3,7 %), cefalea (3,7 %) y rubefacción (3,7 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas descritas en esta sección se identificaron en los estudios clínicos (N = 54). Las reacciones adversas se presentan según el sistema de clasificación de órganos MedDRA y la categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia son: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y  frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2              Reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

En los estudios clínicos, el 16,7 % de los pacientes experimentaron una infección. Nueve infecciones fueron graves y se consideraron asociadas a la imlifidasa en los estudios clínicos; 5 de estas infecciones empezaron en los 30 días posteriores al tratamiento con imlifidasa. Ocho de las 9 infecciones graves asociadas tuvieron una duración inferior a 30 días. La incidencia y el patrón (incluido el agente infeccioso) de las infecciones graves o agudas no fueron diferentes de los observados en pacientes sometidos a trasplante de riñón en general (ver sección 4.4).

Reacciones asociadas a la perfusión

Se notificaron reacciones asociadas a la perfusión, incluidas disnea y rubefacción, en el 5,6 % de los pacientes; una produjo una interrupción de la perfusión de imlifidasa y la suspensión del trasplante. Salvo por un acontecimiento de erupción cutánea leve, todas las reacciones asociadas a la perfusión empezaron el día de la perfusión de imlifidasa y se resolvieron en 90 minutos (ver sección 4.4).

Mialgia

Se notificó mialgia en 2 pacientes (3,7 %) en los estudios clínicos. Uno de los pacientes experimentó mialgia grave sin que se detectaran lesiones musculares.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se dispone de experiencia con dosis más elevadas que las recomendadas. En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente al paciente y se deben tratar los síntomas.

No existe un antídoto específico, pero la depleción de IgG puede restablecerse mediante la administración de IgIV.

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA41.

Mecanismo de acción

La imlifidasa es una proteasa cisteína derivada de la enzima degradante de inmunoglobulina G (IgG) de Streptococcus pyogenes que escinde las cadenas pesadas de todas las subclases de IgG humanas, pero no de otras inmunoglobulinas. La escisión de la IgG produce la eliminación de funciones efectoras dependientes de Fc, incluidas CDC y citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). Al escindir toda la IgG, la imlifidasa reduce el nivel de AED, lo que permite el  trasplante.

Efectos farmacodinámicos

Los estudios clínicos han demostrado que la IgG se escindió pocas horas después de la administración  de imlifidasa 0,25 mg/kg. No se ha observado un aumento temprano en la IgG plasmática debido al reflujo de IgG no escindida del compartimento extravascular, lo que indica que la imlifidasa escinde, no solo la IgG plasmática, sino todo el grupo de IgG, incluida la IgG extravascular. El retorno de la IgG endógena empieza 1-2 semanas después de la administración de imlifidasa y continúa durante las  semanas siguientes.

Cabe destacar que los métodos de turbidimetría/nefelometría, utilizados con frecuencia en hospitales para las mediciones de IgG totales, no discriminan entre diferentes fragmentos de IgG generados después del tratamiento de imlifidasa y, por ello, no pueden utilizarse para evaluar el efecto del tratamiento.

Eficacia clínica y seguridad

En tres estudios clínicos de diseño abierto, de un solo grupo, de 6 meses se evaluaron la pauta posológica, la eficacia y la seguridad de imlifidasa como tratamiento previo al trasplante para reducir la IgG específica del donante y permitir que los candidatos a trasplante hipersensibilizados sean aptos para el trasplante de riñón. Un total de 46 pacientes de entre 20 y 73 años de edad fueron sometidos a un trasplante, todos con diagnóstico de enfermedad renal terminal (ERT) y en diálisis, 21 (46 %) mujeres y 25 (54 %) hombres. Todos los pacientes estaban sensibilizados, 41 (89 %) estaban hipersensibilizados (cPRA ≥80 %), 33 (72 %) de los cuales con un cPRA ≥95 %. Todos los pacientes con prueba cruzada positiva antes del tratamiento con imlifidasa fueron convertidos a negativos en 24 horas. El modelo farmacocinético-farmacodinámico (FC-FD) mostró que 2 horas después de la administración de 0,25 mg/kg de imlifidasa, una prueba cruzada es probable que se vuelva negativa en el 96 % de los pacientes y, al cabo de 6 horas, al menos el 99,5 % de los pacientes es probable que muestren una prueba cruzada negativa. Los 46 pacientes estaban vivos a los 6 meses, con una supervivencia del injerto renal del 93 %. La función renal se restableció al intervalo previsto para los pacientes sometidos a trasplante de riñón con un 90 % de pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de >30 ml/min/1,73 m2 a los 6 meses.

El estudio 03 evaluó la seguridad y eficacia de imlifidasa en diferentes pautas posológicas antes del trasplante de riñón en pacientes con ERT. Diez pacientes recibieron tratamiento con una dosis única de 0,25 (n = 5) o 0,5 (n = 5) mg/kg de imlifidasa y fueron sometidos a trasplante. Siete pacientes fueron positivos para AED y 6 pacientes mostraron una prueba cruzada positiva antes del tratamiento con imlifidasa. El título de AED se redujo en los 7 pacientes y todas las pruebas cruzadas positivas se convirtieron en negativas después del tratamiento. Los 10 pacientes fueron sometidos a trasplante con éxito y tenían un riñón funcional a los 6 meses. Ocho de los 10 pacientes presentaron una TFGe >30 ml/min/1,73 m2. Los pacientes recibieron tratamiento inmunosupresor, incluidos corticosteroides, inhibidor de calcineurina, micofenolato de mofetilo e IgIV. Tres pacientes experimentaron RMA durante el estudio, que en ningún caso produjo la pérdida del injerto.

El estudio 04 evaluó la eficacia y la seguridad de la imlifidasa en pacientes hipersensibilizados por HLA. Se incluyeron 17 pacientes y fueron tratados con una sola dosis de 0,24 mg/kg. Quince (88 %) pacientes fueron positivos para AED y 14 (82 %) pacientes presentaron una prueba cruzada positiva antes del tratamiento con imlifidasa. El título de AED se redujo a niveles aceptables para el trasplante en todos los pacientes y todos los pacientes fueron sometidos a trasplante unas horas después del tratamiento con imlifidasa. Dieciséis de los 17 pacientes tenían un riñón funcional a los 6 meses, con 15 (94 %) pacientes con una TFGe de >30 ml/min/1,73 m2. Dos pacientes experimentaron RMA, que en ningún caso produjo la pérdida del injerto. Los pacientes recibieron tratamiento inmunosupresor, incluidos corticosteroides, inhibidor de calcineurina, micofenolato de mofetilo, alemtuzumab e IgIV.

El estudio 06 evaluó la eficacia y seguridad de imlifidasa en la eliminación de AED y la conversión de prueba cruzada positiva a negativa en pacientes hipersensibilizados, lo cual permitió el trasplante.

Todos los pacientes incluidos se encontraban en lista de espera para recibir un trasplante de riñón y presentaron una prueba cruzada positiva respecto a su donante disponible antes de la inclusión en el estudio (incluidos dos pacientes con prueba cruzada positiva por CDC de linfocitos T confirmada). Un total de 18 pacientes recibieron una dosis completa de 0,25 mg/kg de imlifidasa, 3 de los cuales recibieron 2 dosis con 12-13 horas de diferencia, lo que produjo la escisión de la IgG y la conversión de una prueba cruzada positiva a negativa en todos los pacientes. El 57 % de los pacientes analizados experimentaron una conversión de la prueba cruzada a las 2 horas y el 82 %, a las 6 horas. Todos los pacientes fueron sometidos a trasplante con éxito y 16 (89 %) mostraron un riñón funcional a los 6 meses (incluidos los 2 pacientes con prueba cruzada positiva por CDC de linfocitos T confirmada). Un total de 15 (94 %) pacientes presentaron una TFGe >30 ml/min/1,73 m2. Los pacientes recibieron tratamiento inmunosupresor, incluidos corticosteroides, inhibidor de calcineurina, micofenolato de mofetilo, rituximab, IgIV y alemtuzumab o globulina antitimocítica equina. Siete pacientes experimentaron RMA activo y otro paciente, RMA subclínico, que en ningún caso produjeron la pérdida del injerto.

Pacientes de edad avanzada

Tres pacientes de 65 años o más habían recibido imlifidasa antes del trasplante de riñón en estudios clínicos. Los resultados de seguridad y eficacia para estos pacientes fueron coherentes con la población global de los estudios, según la evaluación mediante la supervivencia del paciente y del injerto, la función renal y el rechazo agudo.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con imlifidasa en uno o más grupos de la población pediátrica en  el trasplante de riñón (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará  cuando sea necesario.

Las propiedades farmacocinéticas de la imlifidasa fueron comparables en sujetos sanos y pacientes con ERT. La exposición a la imlifidasa aumentó proporcionalmente después de una sola perfusión intravenosa de 15 minutos de 0,12 a 0,50 mg/kg de peso corporal.

La concentración máxima (Cmáx) de imlifidasa se observó al final de la perfusión o poco después de esta, con un promedio de 5,8 (4,2-8,9) µg/ml después de una dosis de 0,25 mg/kg. La eliminación de imlifidasa se caracterizó por una fase de distribución inicial con una semivida media de 1,8 (0,6-3,6) horas y una fase de eliminación más lenta con una semivida media de 89 (60-238) horas. El aclaramiento (CL) medio fue de 1,8 (0,6-7,9) ml/h/kg y el volumen de distribución (Vz) fue de 0,20 (0,06-0,55) l/kg durante la fase de eliminación.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas en conejos y perros y el estudio de desarrollo embriofetal en conejos. Debido al desarrollo rápido y extensivo de anticuerpos anti-imlifidasa y la toxicidad asociada después de administraciones repetidas, no ha sido viable un estudio sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano. No se observó toxicidad para los órganos reproductores en los estudios de toxicidad a dosis repetidas, pero no se ha abordado plenamente el posible efecto de la imlifidasa en los órganos reproductores masculinos y femeninos. No se han realizado estudios sobre la toxicidad prenatal o posnatal. No se realizaron estudios de genotoxicidad, ya que el principio activo es una proteína y es improbable que interactúe directamente con el ADN u otro material cromosómico.

Manitol

Polisorbato 80

Trometamol

Edetato disódico dihidratado

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

18 meses

Tras la reconstitución

La solución reconstituida se debe transferir desde el vial a la bolsa de perfusión de inmediato.

Tras la dilución

La estabilidad química y física en uso después de la reconstitución y la dilución se ha demostrado durante 24 horas a 2-8 ºC y durante 4 horas a 25 ºC durante este periodo.

Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de reconstitución y dilución descarte  el riesgo de contaminación microbiana, el producto se debe usar inmediatamente.

Si no se usa de inmediato, las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario. La solución debe conservarse protegido de la luz.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución o la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Idefirix se suministra en un vial (vidrio de tipo I) con un tapón (caucho de bromobutilo) y cápsula de cierre (aluminio).

Tamaños de envase de 1 vial o 2 x 1 viales.

Reconstitución del polvo

Introducir 1,2 ml de agua estéril para preparaciones inyectables en el vial de Idefirix, teniendo cuidado de dirigir el agua hacia la pared de vidrio y no hacia el polvo.

Mover el vial suavemente en círculos durante al menos 30 segundos para disolver el polvo por completo. No agitar, para minimizar la probabilidad de que se forme espuma. El vial ahora contendrá  imlifidasa 10 mg/ml y puede extraerse hasta 1,1 ml de solución.

La solución reconstituida debe ser transparente e incolora. No debe utilizarse si se observan partículas  o decoloración de la solución. Se recomienda transferir la solución reconstituida desde el vial hacia la  bolsa de perfusión de inmediato.

Preparación de la solución para perfusión

Añadir lentamente la cantidad correcta de solución reconstituida de imlifidasa a una bolsa de perfusión que contenga 50 ml de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución para perfusión. Invertir la bolsa de perfusión varias veces para mezclar exhaustivamente la solución. La bolsa de perfusión debe protegerse de la luz. Debe utilizarse un equipo de perfusión con filtro estéril, en línea, no pirogénico, con baja afinidad por las proteínas (tamaño del poro de 0,2 μm). Para más información sobre la forma de administración, ver sección 4.2.

Antes de utilizar, la solución para perfusión debe inspeccionarse visualmente en busca de material particulado o decoloración. Desechar la solución si se observa presencia de partículas o decoloración.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Hansa Biopharma AB

Apartado de correos 785

220 07 Lund

Suecia

EU/1/20/1471/001

EU/1/20/1471/002

Fecha de la primera autorización: 25/agosto/2020

Fecha de la última renovación: 16/julio/2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.