EVRA 203 MICROGRAMOS/24 HORAS + 33,9 MICROGRAMOS/24 HORAS PARCHE TRANSDERMICO   

Cada parche transdérmico de 20 cm2 contiene 6 mg de norelgestromina (NGMN) y 600 microgramos de etinilestradiol (EE).

Cada parche transdérmico libera una media de 203 microgramos de NGMN y 33,9 microgramos de cada 24 horas. La exposición al medicamento se define más adecuadamente a través del perfil farmacocinético (ver sección 5.2).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Parche transdérmico.

Parche transdérmico fino tipo matriz que consta de tres capas.

La parte externa de la capa exterior es beige y lleva el termograbado: “EVRA”.

Anticoncepción femenina

EVRA está indicado en mujeres en edad fértil. Se ha establecido la seguridad y la eficacia en mujeres de edades comprendidas entre los 18 y los 45 años.

La decisión de prescribir EVRA debe tener en cuenta los factores de riesgo actuales de la mujer en particular, concretamente los de tromboembolismo venoso (TEV), y cómo se compara el riesgo de TEV con EVRA con el de otros anticonceptivos hormonales combinados (AHCs) (ver secciones 4.3 y 4.4).

No se deben utilizar anticonceptivos hormonales combinados (AHC) en las siguientes condiciones. Si se produjera alguna de estas enfermedades durante el uso de EVRA, se debe suspender el tratamiento con EVRA de inmediato.

• Presencia o riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)

• Presencia o riesgo de tromboembolismo arterial (TEA)

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

• Presencia o sospecha de carcinoma de mama

• Carcinoma de endometrio o presencia o sospecha de otra neoplasia estrógeno-dependiente

• Función hepática anormal relacionada con enfermedad hepatocelular crónica o aguda

• Adenomas o carcinomas hepáticos

• Hemorragia genital anormal sin diagnosticar

• Uso concomitante con medicamentos que contienen ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir y dasabuvir (ver las secciones 4.4 y 4.5)

Advertencias

Si alguna de las afecciones o factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, se debe comentar con la mujer la idoneidad de EVRA.

Si alguna de estas afecciones o alguno de estos factores de riesgo se agrava o aparece por primera vez, se debe aconsejar a la mujer que consulte a su médico para determinar si debe interrumpir el uso de EVRA.

No hay evidencia clínica que indique que un parche transdérmico sea, en ningún aspecto, más seguro que los anticonceptivos orales combinados.

El uso de EVRA no está indicado durante el embarazo (ver sección 4.6).

Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)

El uso de cualquier anticonceptivo hormonal combinado incrementa el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), comparado con la no utilización. Los medicamentos que contienen levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con el riesgo más bajo de TEV. Otros medicamentos como EVRA pueden tener hasta el doble de este nivel de riesgo. La decisión de utilizar cualquier medicamento diferente del que tiene el menor riesgo de TEV se debe tomar solamente después de comentarlo con la mujer para garantizar que comprende el riesgo de TEV con EVRA, cómo afectan sus actuales factores de riesgo a este riesgo y que su riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. También existen ciertas evidencias de que el riesgo aumenta cuando se reinicia el AHC después de una interrupción del uso de 4 semanas o más.

Entre las mujeres que no utilizan AHCs y que no están embarazadas, aproximadamente 2 de

cada 10.000 presentarán un TEV en el plazo de un año. No obstante, el riesgo puede ser mucho mayor en cada mujer en particular, en función de sus factores de riesgo subyacentes (ver a continuación).

Se estima que de cada 10.000 mujeres que utilizan un AHC de dosis baja que contiene levonorgestrel, unas 61 presentarán un TEV en un año. Ciertos estudios han sugerido que la incidencia de TEV en mujeres que utilizaron EVRA es hasta el doble de alta que en usuarias de AHCs que contienen levonorgestrel. Esto corresponde a entre unas 6 y 12 TEV en un año entre 10.000 mujeres que utilizan EVRA.

En ambos casos, el número de TEV por año es inferior al número esperado en mujeres durante el embarazo o en el período posparto.

El TEV puede ser mortal en el 1-2 % de los casos.

Número de eventos de TEV por cada 10.000 mujeres en un año

Número de

eventos TEV

No usuarias de AHC (2 eventos)              AHC que contienen levonorgestrel              AHC que contienen

(5-7 eventos)              (6-12 eventos)

1.                 Punto medio del intervalo de 5-7 por cada 10.000 AM, basado en un riesgo relativo para los AHC que contienen levonorgestrel frente a la no utilización de aproximadamente 2,3 a 3,6.

Se han notificado casos muy raros en usuarias de anticonceptivos hormonales combinados de trombosis en otros vasos sanguíneos, como arterias y venas hepáticas, mesentéricas, renales, o retinianas.

Factores de riesgo para TEV

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en usuarias de AHCs puede aumentar sustancialmente en una mujer con factores de riesgo adicionales, en particular si existen varios factores de riesgo (ver tabla).

EVRA está contraindicado si una mujer tiene varios factores de riesgo que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis venosa (ver sección 4.3). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total de TEV. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC (ver sección 4.3).

Tabla: Factores de riesgo para TEV

No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en la aparición o progresión de la trombosis venosa.

Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el embarazo, y en particular en el período de 6 semanas del puerperio (para obtener información sobre “Embarazo y lactancia”, ver sección 4.6).

Síntomas de TEV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar)

En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC. Los síntomas de trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir:

• hinchazón unilateral de la pierna y/o pie o a lo largo de una vena de la pierna;

• dolor o sensibilidad en la pierna, que tal vez se advierta sólo al ponerse de pie o al caminar;

• aumento de la temperatura en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel de la pierna;

Los síntomas de embolia pulmonar (EP) pueden incluir:

• aparición repentina de falta de aliento o respiración rápida injustificada;

• tos repentina que puede estar asociada a hemoptisis;

• dolor torácico agudo;

• aturdimiento intenso o mareo;

• latidos cardíacos acelerados o irregulares;

Algunos de estos síntomas (p. ej. “falta de aliento”, “tos”) son inespecíficos y se pueden confundir con acontecimientos más frecuentes o menos graves (p. ej. infecciones del tracto respiratorio).

Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: dolor repentino, hinchazón y ligera coloración azul de una extremidad.

Si la oclusión se produce en el ojo, los síntomas pueden variar desde visión borrosa indolora, que puede evolucionar hasta la pérdida de la visión. A veces la pérdida de la visión se puede producir casi de inmediato.

Riesgo de tromboembolismo arterial (TEA)

Estudios epidemiológicos han asociado el uso de los AHCs con un aumento del riesgo de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio) o de accidente cerebrovascular (p. ej. accidente isquémico transitorio, ictus). Los episodios tromboembólicos arteriales pueden ser mortales.

Factores de riesgo para TEA

El riesgo de que se produzcan complicaciones tromboembólicas arteriales o un accidente cerebrovascular en las usuarias de AHCs aumenta en mujeres con factores de riesgo (ver tabla). EVRA está contraindicado si una mujer presenta varios factores de riesgo de TEA o uno grave que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis arterial (ver sección 4.3). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC (ver sección 4.3).

Tabla: Factores de riesgo para TEA

Síntomas de TEA

En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC. Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir:

• entumecimiento o debilidad repentinos de la cara, brazo o pierna, especialmente en un lado del cuerpo;

• dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o de la coordinación;

• confusión repentina, dificultad para hablar o para comprender;

• dificultad repentina de visión en un ojo o en ambos;

• cefalea repentina, intensa y prolongada sin causa conocida;

• pérdida del conocimiento o desmayo, con o sin convulsiones;

Los síntomas temporales sugieren que el evento es un accidente isquémico transitorio (AIT).

Los síntomas de un infarto de miocardio (IM) pueden incluir:

• dolor, molestias, presión, pesadez, sensación de opresión o plenitud en el tórax, brazo o debajo del esternón;

• malestar que irradia a la espalda, la mandíbula, la garganta, el brazo o el estómago.

• sensación de plenitud, indigestión o ahogo;

• sudoración, náuseas, vómitos o mareo;

• debilidad extrema, ansiedad o falta de aliento;

• latidos cardíacos acelerados o irregulares;

Se debe advertir encarecidamente a las mujeres que toman anticonceptivos combinados que se pongan en contacto con su médico en caso de que observen posibles síntomas de trombosis. En caso de sospecha de trombosis o trombosis confirmada, se debe interrumpir el uso de los anticonceptivos hormonales. Se debe recurrir a un método anticonceptivo apropiado debido a la teratogenicidad de la terapia anticoagulante (cumarinas).

Tumores

En algunos estudios epidemiológicos, se ha notificado un aumento del riesgo de cáncer de cuello uterino en mujeres que utilizaban anticonceptivos orales combinados a largo plazo, pero se mantiene la controversia sobre hasta qué punto este hallazgo se puede atribuir a factores de confusión del comportamiento sexual y otros factores tales como el papilomavirus humano (VPH).

Un metanálisis de 54 estudios epidemiológicos indicó que las mujeres que en la actualidad están tomando anticonceptivos orales combinados tienen un riesgo ligeramente mayor (RR = 1,24) de presentar un diagnóstico de cáncer de mama. El riesgo adicional desaparece gradualmente a lo largo de los 10 años siguientes a haber dejado de tomar los anticonceptivos orales combinados. Ya que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el exceso de diagnósticos de cáncer de mama en mujeres que actualmente toman anticonceptivos orales combinados o que los tomaron recientemente es pequeño en relación con el riesgo global de cáncer de mama. Los carcinomas de mama diagnosticados en mujeres que han tomado alguna vez anticonceptivos orales combinados tienden a ser menos avanzados clínicamente que los carcinomas diagnosticados en mujeres que nunca han tomado anticonceptivos orales combinados. El patrón observado de aumento de riesgo se puede deber a un diagnóstico más precoz de cáncer de mama en las usuarias de anticonceptivos orales combinados, a los efectos biológicos de los anticonceptivos orales combinados o a una combinación de los dos factores.

Se han notificado casos raros de tumores hepáticos benignos o con menor frecuencia incluso malignos entre las usuarias de anticonceptivos orales combinados. En casos aislados, estos tumores han dado lugar a hemorragias intra-abdominales que podrían causar la muerte. Por lo tanto, un tumor hepático se debe considerar en el diagnóstico diferencial cuando se produce dolor abdominal superior agudo, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intra-abdominal en mujeres que usan EVRA.

Elevación de ALT

Durante ensayos clínicos con pacientes tratados para infecciones por el virus de la hepatitis C (VHC) con medicamentos que contienen ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se produjeron elevaciones de transaminasa (ALT) mayores a 5 veces los límites superiores normales (LSN) con una frecuencia significativamente mayor en mujeres que utilizan medicamentos que contienen etinil -estradiol como los anticonceptivos hormonales combinados (AHCs) (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Trastornos psiquiátricos

Un estado de ánimo deprimido y depresión son reacciones adversas reconocidas debidas al uso de anticonceptivos hormonales (ver sección 4.8). La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo reconocido asociado al comportamiento suicida y al suicidio. Se debe indicar a las mujeres que se pongan en contacto con su médico en caso de experimentar cambios en el estado de ánimo y síntomas depresivos, incluso si aparecen poco después de iniciar el tratamiento.

Otras patologías

• La eficacia anticonceptiva puede verse reducida en mujeres que pesan 90 kg o más (ver secciones 4.2 y 5.1).

• Las mujeres con diagnóstico o historia familiar de hipertrigliceridemia podrían presentar un riesgo mayor de pancreatitis al utilizar anticonceptivos hormonales combinados.

• Aunque se han registrado ligeros aumentos de la presión arterial en muchas mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales, son raros los aumentos clínicamente relevantes. No se ha establecido una asociación concluyente entre el uso de anticonceptivos hormonales y la hipertensión clínicamente relevante. Si durante el tratamiento con anticonceptivos hormonales combinados las mujeres hipertensas presentan una elevación constante o aumentos significativos de la tensión y no responden adecuadamente a los antihipertensivos, se debe interrumpir el uso de los anticonceptivos hormonales combinados. Se puede retomar su uso si se alcanzan valores normotensos con antihipertensivos.

• Se han notificado casos nuevos o agravamiento de las siguientes enfermedades tanto con el embarazo como con el uso de anticonceptivos orales combinados, pero la evidencia de su asociación con el uso de anticonceptivos orales combinados no es concluyente: ictericia y/o prurito asociado a colestasis, enfermedades de la vesícula biliar incluyendo colecistitis y colelitiasis, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico hemolítico, corea de Sydenham, herpes gestacional, pérdida de audición relacionada con la otosclerosis.

• Las alteraciones graves o crónicas en la función hepática pueden hacer necesaria la interrupción de los anticonceptivos hormonales combinados hasta que los indicadores de la función hepática vuelvan a la normalidad. La recurrencia de prurito relacionado con la colestasis, que haya podido ocurrir en un embarazo anterior o asociado al uso previo de hormonas sexuales esteroídicas hace necesaria la interrupción de los anticonceptivos hormonales combinados.

• Aunque los anticonceptivos hormonales combinados pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no hay evidencia que apoye la necesidad de modificar el régimen terapéutico en pacientes diabéticas por el uso concomitante de anticonceptivos hormonales combinados. Sin embargo, se debe monitorizar a las mujeres diabéticas, sobre todo en las fases iniciales del tratamiento con EVRA.

• Durante el uso de anticonceptivos orales combinados, se ha notificado el empeoramiento de la depresión endógena, la epilepsia, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

• Ocasionalmente pueden darse casos de cloasma con el uso de anticonceptivos hormonales, especialmente en pacientes con una historia de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al

cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras usen EVRA. A menudo el cloasma no es enteramente reversible.

Exploración/consulta médica

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con EVRA se debe realizar una anamnesis completa (incluidos los antecedentes familiares) y descartar un posible embarazo. Se debe medir la tensión arterial y realizar una exploración física, guiada por las contraindicaciones (ver sección 4.3) y por las advertencias (ver sección 4.4). Es importante dirigir la atención de la mujer hacia la información sobre la trombosis venosa y arterial, incluido el riesgo de EVRA en comparación con otros AHCs, los síntomas de TEV y TEA, los factores de riesgo conocidos y qué debe hacer en caso de sospecha de trombosis.

También se debe indicar a la mujer que lea cuidadosamente el prospecto y siga las instrucciones allí descritas. La frecuencia y la naturaleza de las exploraciones se deben basar en las directrices clínicas establecidas y se adaptarán a cada mujer en particular.

Se debe advertir a las mujeres que los anticonceptivos hormonales no protegen frente a la infección por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Irregularidades en la hemorragia

Con todos los anticonceptivos hormonales combinados puede producirse una pérdida de sangre irregular (oligometrorragia o hemorragia intermenstrual), especialmente durante los primeros meses de uso. Por esta razón, sólo será útil una opinión médica sobre las pérdidas de sangre irregulares después de un período de adaptación de aproximadamente 3 ciclos. Si persiste la hemorragia intermenstrual, o se produce después de ciclos previamente regulares, cuando se haya utilizado EVRA siguiendo el régimen recomendado, se debe considerar otra causa distinta al uso de EVRA. Se deben considerar causas no hormonales y, si fuera necesario, se deben tomar medidas de diagnóstico adecuadas para descartar enfermedad orgánica o embarazo. Esto puede incluir legrado uterino. En algunas mujeres puede no haber hemorragia por privación durante el período de descanso sin parche transdérmico. Si se ha utilizado EVRA siguiendo las instrucciones descritas en la sección 4.2, es improbable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si no se ha usado EVRA siguiendo estas instrucciones antes de la primera falta de hemorragia por privación, o si hay dos faltas de hemorragia por privación, se debe descartar el embarazo antes de continuar utilizando EVRA.

Algunas mujeres pueden experimentar amenorrea u oligomenorrea después de interrumpir el uso de los anticonceptivos hormonales, especialmente cuando dicha afección ya existía.

Nota: Se deben consultar las fichas técnicas de toda la medicación concomitante con el fin de identificar posibles interacciones.

Interacciones farmacodinámicas

El uso concomitante con medicamentos que contienen ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir y dasubuvir, con o sin ribavirina puede aumentar el riesgo de elevaciones de la ALT (ver las secciones 4.3 y 4.4). Por lo tanto, las personas que utilizan EVRA deben cambiar a un método anticonceptivo alternativo (p.ej., método anticonceptivo sólo con progestágenos o métodos no hormonales) antes de iniciar el tratamiento con esta farmacoterapia combinada.

EVRA puede ser reiniciado dos semanas después de la finalización del tratamiento con esta farmacoterapia combinada.

Efectos de otros medicamentos sobre EVRA

Pueden aparecer interacciones con medicamentos inductores de las enzimas microsomales lo cual puede dar lugar a un aumento en el aclaramiento de las hormonas sexuales pudiendo producir sangrado intermenstrual y/o fallo del tratamiento anticonceptivo. Se han notificado las siguientes interacciones en la bibliografía.

Principios activos que aumentan el aclaramiento de los AHCs (reducción de la eficacia de los AHCs debido a inducción enzimática), p.ej.:

Barbitúricos, bosentán, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina, modafinilo y medicamentos para el VIH ritonavir, nevirapina y efavirenz y también posiblemente felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y medicamentos a base de plantas medicinales que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Forma de empleo

Se puede observar inducción enzimática tras varios días de tratamiento. Generalmente, la máxima inducción enzimática se observa alrededor de los 10 días y se puede mantener durante al menos 4 semanas después de la suspensión del tratamiento farmacológico.

A corto plazo

Las mujeres en tratamiento a corto plazo con medicamentos inductores de enzimas metabolizadoras hepáticas de medicamentos o con los distintos principios activos que inducen estas enzimas deben utilizar de forma temporal un método anticonceptivo de barrera adicional además de EVRA, es decir, durante el tiempo de la administración concomitante del medicamento y hasta 28 días después de su interrupción.

El siguiente parche transdérmico se debe poner sin intercalar la semana habitual de descanso en el caso de que continue la administración concomitante de estos medicamentos después del final del período de tres semanas con parche.

A largo plazo

Se recomienda que las mujeres que estén en tratamiento a largo plazo con principios activos que sean inductores enzimáticos, utilicen de forma simultánea otro método anticonceptivo no hormonal fiable.

Principios activos con efectos variables sobre el aclaramiento de los AHCs

Cuando son administrados de forma conjunta con AHCs, algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de la trasncriptasa inversa no nucleosídicos, incluyendo combinaciones de inhibidores del VHC pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestágenos. El efecto neto de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.

Por tanto, se deben consultar las fichas técnicas de toda la medicación concomitante para el VIH con el fin de identificar potenciales interacciones y cualquier recomendación relacionada. En caso de duda, las mujeres en tratamiento con inhibidores de la proteasa o inhibidores de la trasncriptasa inversa no nucleosídicos deben utilizar un método anticonceptivo de barrera adicional.

Inhibición del metabolismo del etinilestradiol

Se ha demostrado que etoricoxib eleva los niveles plasmáticos de etinilestradiol (50 to 60%) cuando se toma concomitantemente con anticonceptivos hormonales orales trifásicos. Se cree que etoricoxib incrementa los niveles de etinilestradiol porque inhibe la actividad de la sulfotransferasa inhibiendo así el metabolismo del etinilestradiol.

Efecto de EVRA sobre otros medicamentos

Los anticonceptivos hormonales pueden influir sobre el metabolismo de ciertos principios activos. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden aumentar (p.ej., ciclosporina). Puede ser necesario un ajuste de dosis de los medicamentos concomitantes.

Lamotrigina: Los anticonceptivos hormonales combinados han mostrado un descenso significativo de las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se administran de forma conjunta posiblemente debido a la inducción de glucuronidación de la lamotrigina. Esto podría reducir el control de las crisis (convulsiones) y por tanto puede ser necesario un ajuste de dosis de lamotrigina.

Pruebas de laboratorio

La utilización de anticonceptivos esteroideos puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo valores bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p.ej., globulina fijadora de corticosteroides y fracciones lípidicas/lipoproteínicas; parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y de la coagulación y fibrinolisis. Generalmente los cambios permanecen dentro del intervalo normal de laboratorio.

Embarazo

EVRA no está indicado durante el embarazo.

Los estudios epidemiológicos no indican un aumento del riesgo de defectos congénitos en los niños de las mujeres que utilizaron anticonceptivos orales combinados antes del embarazo. La mayoría de los estudios recientes tampoco indican un efecto teratogénico si se utilizan anticonceptivos orales combinados de forma inadvertida al principio del embarazo.

Los datos limitados de los resultados sobre mujeres embarazadas que utilizan EVRA, no permiten obtener conclusiones sobre su seguridad durante el embarazo.

Estudios en animales han demostrado efectos indeseables durante el embarazo y lactancia (ver sección 5.3). Basado en estos datos animales, los efectos indeseables debidos a la acción hormonal de los componentes activos no se puede excluir. Sin embargo, la experiencia general con anticonceptivos orales combinados durante el embarazo no proporcionó evidencias de efectos indeseables en humanos.

En caso de embarazo durante el uso de EVRA, se debe interrumpir el uso de EVRA de inmediato.

El aumento de riesgo de TEV durante el postparto se debe considerar cuando se reinicie el uso de EVRA (ver secciones 4.2 y 4.4).

Lactancia

La lactancia se puede ver afectada por los anticonceptivos hormonales combinados, ya que pueden reducir la cantidad y cambiar la composición de la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda el uso de EVRA hasta que la madre haya dejado de amamantar a su hijo.

Fertilidad

Las mujeres pueden experimentar un retraso en la concepción tras la discontinuación de EVRA.

La influencia de EVRA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en ensayos clínicos fueron dolor de cabeza, náuseas y sensibilidad en las mamas, observándose aproximadamente en un 21,0%, 16,6% y 15,9% de los pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas pueden ocurrir al principio del tratamiento pero normalmente disminuyen después de los tres primeros ciclos, incluidas oligometrorragia, sensibilidad en las mamas y náuseas.

Descripción de ciertas reacciones adversas

Se ha observado un aumento del riesgo de episodios trombóticos y tromboembólicos arteriales y venosos, entre ellos infarto de miocardio, ictus, accidentes isquémicos transitorios, trombosis venosa y embolia pulmonar, en mujeres que utilizan AHCs, que se comentan con más detalle en la sección 4.4.

Listado tabulado de reacciones adversas

La seguridad fue evaluada en 3.322 mujeres sexualmente activas que participaron en tres ensayos clínicos de Fase III diseñados para evaluar la eficacia anticonceptiva. Estas usuarias recibieron seis o trece ciclos de anticoncepción (EVRA o anticonceptivo oral comparador), tomaron al menos una dosis del medicamento del estudio y proporcionaron datos de seguridad. En la tabla 1 indicada más abajo se reflejan las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y de la experiencia post comercialización. Convención MedDRA sobre frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

• Notificaciones post comercialización.

• Incluyen reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos y notificaciones post comercialización.

• Ver sección 4.4.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se han notificado efectos adversos graves tras la ingesta involuntaria de dosis muy altas de anticonceptivos orales. La sobredosis puede causar náuseas y vómitos. En algunas mujeres se puede producir una hemorragia vaginal. En caso de sospecha de sobredosis, se deben retirar todos los sistemas de anticoncepción transdérmica y aplicar un tratamiento sintomático.

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, progestágenos y

estrógenos, preparados a dosis fijas, código ATC: G03AA13.

Mecanismo de acción

EVRA actúa a través del mecanismo de supresión de la gonadotropina por las acciones estrogénica y progestágena del etinilestradiol y de la norelgestromina, respectivamente. El principal mecanismo de acción es la inhibición de la ovulación, pero también pueden contribuir a la eficacia del producto los efectos sobre el moco cervical y el endometrio.

Eficacia clínica y seguridad

Índices de Pearl (ver tabla):

• DSG (Desogestrel) 150 ?g + 20 ?g EE

• 50 ?g LNG (Levonorgestrel) + 30 ?g EE en los días 1-6, 75 ?g LNG + 40 ?g EE en los días 7-11, 125 ?g LNG + 30 ?g EE en los días 12-21

Se realizaron análisis exploratorios para determinar si en los estudios de Fase III (n=3.319) las características de edad, raza y peso de la población estaban asociadas con la incidencia de embarazo. Los análisis indicaron que no hay asociación de edad y raza con el embarazo. Con respecto al peso, 5 de los 15 embarazos comunicados con EVRA se produjeron en mujeres con un peso corporal al inicio del ensayo de 90 kg o más, lo que constituía menos del 3 % de la población del ensayo. Por debajo de los 90 kg, no hubo asociación entre peso y embarazo. Aunque sólo un 10–20% de la variabilidad de los datos farmacocinéticos puede atribuirse al peso (ver sección 5.2), la mayor proporción de los embarazos entre las mujeres que pesaban 90 kg o más fue estadísticamente significativa e indica que EVRA es menos eficaz en estas mujeres.

Con el uso de AOC en dosis mayores (50 microgramos de etinilestradiol) se reduce el riesgo de cáncer de ovario y de endometrio. Queda por confirmar si esto es aplicable a dosis inferiores de anticonceptivos hormonales combinados

Absorción

Tras la aplicación de EVRA, los niveles de norelgestromina y de etinilestradiol en plasma alcanzan el estado estacionario aproximadamente a las 48 horas. Las concentraciones en estado estacionario (Css) de norelgestromina y EE durante una semana llevando el parche transdérmico son aproximadamente de 0,8 ng/ml y 50 pg/ml, respectivamente. En ensayos de dosis múltiples, las concentraciones plasmáticas y AUC para norelgestromina y EE aumentaron ligeramente con el tiempo comparadas con la semana 1 del ciclo 1.

Se estudió la absorción de la norelgestromina y del etinilestradiol tras la aplicación de EVRA en condiciones similares a las encontradas en un gimnasio (sauna, jacuzzi, cinta para correr y otros ejercicios aeróbicos) y en un baño de agua fría. Los resultados con norelgestromina indicaron que no hubo efectos significativos del tratamiento sobre la Css o el AUC en comparación con el uso normal. Con EE se observaron aumentos ligeros tras el ejercicio aeróbico y en la cinta para correr; sin embargo, los valores de Css tras el ejercicio estaban dentro de los límites de referencia. No hubo un efecto significativo del baño con agua fría en estos parámetros.

Los resultados de un ensayo para estudiar la prolongación de uso de un único parche transdérmico de EVRA de 7 a 10 días indicaron que se mantuvo la Css objetivo de norelgestromina y etinilestradiol durante el periodo adicional de uso de EVRA de 3 días (10 días). Estos hallazgos sugieren que la eficacia clínica se podría mantener incluso si se olvida cambiar el parche hasta 2 días completos.

Distribución

La norelgestromina y el norgestrel (un metabolito en suero de la norelgestromina) tienen una unión alta (> 97 %) a las proteínas séricas. La norelgestromina se fija a la albúmina y no a la globulina fijadora de las hormonas sexuales (SHBG), mientras que el norgestrel se une principalmente a la globulina fijadora de las hormonas sexuales, lo que limita su actividad biológica. El etinilestradiol se une ampliamente a la albúmina sérica.

Biotransformación

La norelgestromina sufre metabolismo hepático, y entre los metabolitos resultantes se encuentra el norgestrel, que se une principalmente a la globulina fijadora de las hormonas sexuales, y varios metabolitos conjugados e hidroxilados. El etinilestradiol se metaboliza asimismo dando varios productos hidroxilados y sus conjugados de glucorónido y sulfato.

Eliminación

Tras retirar el parche transdérmico, las semividas de eliminación medias de la norelgestromina y del etinilestradiol fueron aproximadamente de 28 horas y 17 horas, respectivamente. Los metabolitos de la norelgestromina y del etinilestradiol se eliminan por vía renal y en las heces.

Anticonceptivos transdérmicos frente a orales

Los perfiles farmacocinéticos de los anticonceptivos transdérmicos hormonales y de los anticonceptivos hormonales combinados orales son distintos y se debe tener precaución cuando se realice una comparación directa de los parámetros farmacocinéticos.

En un ensayo en el cuál se comparó EVRA con un anticonceptivo oral que contiene 250 microgramos de norgestimato (profármaco de la norelgestromina) y 35 microgramos de etinilestradiol, los valores de Cmax para norelgestromina y EE fueron el doble en mujeres a las que se administró el anticonceptivo oral en comparación con EVRA, mientras que la exposición global (AUC y Css) fue comparable. La variabilidad interindividual (% CV) de los parámetros farmacocinéticos tras la administración de EVRA fue mayor que la variabilidad determinada con el anticonceptivo oral.

Efectos de la edad, peso corporal y área de superficie corporal

Se evaluaron los efectos de la edad, peso corporal y área de superficie corporal sobre la farmacocinética de la norelgestromina y del etinilestradiol en 230 mujeres sanas a partir de nueve ensayos farmacocinéticos de aplicación individual de EVRA durante 7 días. Tanto para la norelgestromina como para el EE, el aumento de edad, peso corporal y área de superficie corporal estaban asociados con ligeros descensos de los valores de Css y AUC. Sin embargo, sólo una pequeña fracción (10-20 %) de la variabilidad general en la farmacocinética de la norelgestromina y del EE tras la aplicación de EVRA se puede asociar con alguno o todos los parámetros demográficos anteriores.

Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Con respecto a la toxicidad reproductiva, la norelgestromina mostró toxicidad fetal en conejos, pero el margen de seguridad para este efecto fue suficientemente alto. Los datos sobre la toxicidad reproductiva para la combinación de norelgestromina con etinilestradiol no están disponibles. Los datos para la combinación de norgestimato (profármaco de la norelgestromina) con etinilestradiol indican en los animales hembras un descenso en la fertilidad y en la eficiencia de implantación (rata), un aumento en la resorción fetal (rata, conejo) y, a altas dosis, un descenso en la viabilidad y fertilidad de la progenie femenina (rata). No se conoce la relevancia de estos datos para la exposición en humanos, ya que se puede considerar que los efectos están relacionados con acciones farmacodinámicas bien conocidas o son específicos para las especies.

Los estudios realizados para comprobar los efectos de EVRA en la piel indican que este sistema no tiene potencial para producir sensibilización y sólo causa una irritación leve cuando se aplica en la piel de conejo.

Capa exterior

capa externa de polietileno pigmentado de baja densidad capa interna de poliéster.

Capa intermedia

adhesivo de poliisobutileno/polibuteno

crospovidona

material de poliéster sin tejer

lauril lactato.

Tercera capa

película de tereftalato de polietileno (PET)

recubrimiento de polidimetilsiloxano.

No procede.

2 años

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.

No refrigerar o congelar.

Material del acondicionamiento primario

Los sobres están compuestos de cuatro capas: una película de polietileno de baja densidad (capa interior), lámina de aluminio, una película de polietileno de baja densidad y una capa exterior de papel blanqueado.

Material del acondicionamiento secundario

Los sobres están contenidos en una caja de cartón.

Cada caja contiene 3, 9 ó 18 parches transdérmicos EVRA en sobres individuales forrados con aluminio.

Los sobres están envueltos de tres en tres, con una lámina transparente de plástico perforada y envasados en cajas de cartón.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Se debe aplicar el parche inmediatamente después de extraerlo del sobre protector.

A fin de evitar interferencias con las propiedades adhesivas de EVRA, no deben aplicarse cremas, lociones o polvos en el área de la piel donde vaya a ponerse el parche transdérmico EVRA.

Después de usarlo, el parche transdérmico aún contiene cierta cantidad de principios activos. La cantidad de principios activos que queda en el parche transdérmico puede tener efectos nocivos en el medio acuático. Por lo tanto, los parches transdérmicos usados se deben desechar con cuidado. La etiqueta destinada a desechar el parche transdérmico se debe despegar, de la parte exterior de la bolsita, de manera que la parte adhesiva cubra la zona sombreada de ésta. Por último la etiqueta se debe cerrar herméticamente dejando en su interior el parche transdérmico. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Los parches transdérmicos usados no se deben arrojar a inodoros convencionales o a sistemas de eliminación de residuos líquidos.

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg, 30

B-2340 Beerse

Bélgica

EU/1/02/223/001

EU/1/02/223/002

EU/1/02/223/003

Fecha de la primera autorización: 22 de agosto de 2002.

Fecha de la última revalidación: 22 de agosto de 2012.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/