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  COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

Clexane 20 mg (2.000 UI) solucion inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene:

- Enoxaparina sódica: 20 mg (equivalente a 2.000 UI)*

- Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 0,2 ml

 

Clexane 40 mg (4.000 UI) solucion inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene:

- Enoxaparina sódica: 40 mg (equivalente a 4.000 UI)*

- Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 0,4 ml

 

Clexane 60 mg (6.000 UI) solucion inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene:

- Enoxaparina sódica: 60 mg (equivalente a 6.000 UI)*

- Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 0,6 ml

 

Clexane 80 mg (8.000 UI) solucion inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene:

- Enoxaparina sódica: 80 mg (equivalente a 8.000 UI)*

- Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 0,8 ml

 

Clexane l00 mg (l0.000 UI) solucion inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene:

- Enoxaparina sódica: 100 mg (equivalente a 10.000 UI)*

- Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 1,0 ml

 

*  Valorada  frente  al  primer  estandar  internacional  OMS,  para  heparina  de  bajo  peso  molecular (HBPM), utilizando el metodo anti-Xa amidolitico ATIII (CBS 31-39).

 

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

 

  FORMA FARMACÉUTICA

 

Solución inyectable en jeringa precargada

 

 

  DATOS CLÍNICOS

 

  DATOS CLÍNICOS
Indicaciones Terapéuticas de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

-       Profilaxis de la trombosis venosa en pacientes quirurgicos sometidos a cirugia ortopedica o cirugia general y en pacientes no quirurgicos inmovilizados, cuya situación pueda definirse como de riesgo moderado o elevado.

(Clexane 20 mg 2.000 UI y Clexane 40 mg 4.000 UI)

 

-       Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorp6rea  en la hemodialisis. (Clexane 60 mg 6.000 UI; Clexane 80 mg 8.000 UI y Clexane 100 mg 10.000 UI)

 

-       Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida (con o sin embolia pulmonar) (Clexane 60 mg 6.000 UI; Clexane 80 mg 8.000 UI y Clexane 100 mg 10.000 UI)

 

-       Tratamiento   de   angina   inestable   e   infarto   de   miocardio   sin   onda   Q,  administrada conjuntamente con aspirina.

_{(Clexane 60 mg 6.000 UI; Clexane 80 mg 8.000 UI y Clexane 100 mg 10.000 UI)}

 

-       Tratamiento  de  Infarto  Agudo de  Miocardio  con Elevación  del  segmento  ST (IAMEST) incluyendo pacientes  que van  a ser tratados  farmacol6gicamente o sometidos a Intervención Coronaria Percutanea (ICP)

 

  DATOS CLÍNICOS
Posología y administración de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

Advertencia Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes. En consecuencia, se debe respetar  la dosificación y el modo de empleo especifico de cada una de estas especialidades farmaceuticas (ver sección 4.4).

Un miligramo de enoxaparina tiene una actividad anti-Xa de 100 UI, aproximadamente.

 

Profilaxis de la enfermedad tromboembolica venosa.

 

    l. En pacientes quirurgicos:

 

En pacientes con riesgo moderado de tromboembolismo (por ejemplo en cirugia abdominal), la posologia recomendada  de enoxaparina es de 20 mg (2.000 UI) una vez al dia, en inyección subcutanea. La primera inyección se efectuara alrededor de 2 horas antes de la intervención.

En los  pacientes  de  alto  riesgo  tromboemb6lico  (por ejemplo  en  cirugia  ortopedica),  la

posologia recomendada de enoxaparina administrada por inyección subcutanea  sera de 40 mg

(4.000 UI) una vez al dia, administrando la primera inyección 12 horas antes de la intervención

 

La duración de la profilaxis coincidira con la duración del riesgo tromboemb6lico venoso, segun la estimación del medico. Los datos clinicos apoyan su utilización durante un periodo maximo de 4 semanas.

 

Para  recomendaciones  especiales  en  lo  referente  a  los  intervalos  de  dosis  para  anestesia espinal/epidural y procedimientos de revascularización coronaria percutanea, ver sección  4.4.

 

    2. En pacientes no quirurgicos:

 

En pacientes de riesgo moderado la posologia sera de 20 mg (2.000 UI) una vez al dia, en inyección subcutanea, y en pacientes de riesgo elevado de 40 mg (4.000 UI) una vez al dia en inyección subcutanea.

 

La duración del tratamiento coincidira con la duración del riesgo tromboemb6lico venoso, segun la estimación del medico. Como norma general, se considera necesario mantener el tratamiento  de  7 a  10 dias,  en  base  a  los  datos  de  los  estudios  clinicos  realizados,  que incluyeron unicamente pacientes inmovilizados por enfermedad aguda.

 

En condiciones normales, una dosis profilactica de 20 mg (2.000 UI) o 40 mg (4.000 UI) no modifica las pruebas de coagulación, por lo que se hace innecesaria la monitorización rutinaria de dichas pruebas.

 

Prevencion de la coagulacion en el circuito de circulacion extracorporea en la hemodialisis:

 

-       En  los  pacientes  sometidos  a  sesiones  de  hemodialisis  repetidas,  la  prevención  de  la coagulación en el circuito de circulación extracorp6rea  se obtiene inyectando una dosis de 0,6 a 1 mg/kg (60 - 100 UI/kg) en la linea arterial del circuito de dialisis, al comienzo de la sesión [0,8 a 1 mg (80 - 100 UI/kg) para los casos de flujos bajos, unipunción, o dialisis superior a 4 horas]. En general, para un paciente tipo de unos 60 kg de peso, una dosis de 40 mg (4.000

UI) es eficaz y bien  tolerada.  En caso de aparición  de anillos  de fibrina,  se practicara  una

nueva inyección de 0,5 a 1 mg/kg (50 -  100 UI/kg), en función del tiempo que reste hasta el final de la dialisis.

 

-       En pacientes de alto riesgo hemorragico (en particular dialisis pre o post-operatorias), o que presenten un sindrome hemorragico en evolución, las sesiones de dialisis se podran  efectuar utilizando una dosis de 0,4 - 0,5 mg/kg (40 - 50 UI/kg) (bipunción) o de 0,5 - 0,75 mg/kg (50 -75 UI/kg) (unipunción).

 

Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida (con o sin embolia pulmonar):

 

La administración de Clexane debe realizarse por via subcutanea, inyectando o bien una vez al dia

1,5 mg/kg de peso o bien 1 mg/kg  de peso (100 UI/kg) dos veces al dia. En pacientes con trastornos tromboemb6licos complicados se recomienda la dosis de 1 mg/kg de peso dos veces al dia. La duración del tratamiento es, generalmente, de 10 dias. Salvo contraindicación expresa, debe iniciarse tratamiento anticoagulante por via oral lo antes posible y continuar el tratamiento con enoxaparina hasta que se haya alcanzado el efecto anticoagulante terapeutico (2 a 3 de INR).

 

Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q:

 

-       La dosis  recomendada  de Clexane  es 1 mg/kg de peso (100 UI/kg) cada 12 horas, por via subcutanea y administrada conjuntamente con aspirina por via oral (de 100-325 mg una vez al dia)

-       En estos pacientes debe prescribirse el tratamiento con enoxaparina sódica durante un minimo de 2 dias y continuar hasta la estabilización clinica. La duración maxima del tratamiento es  8 dias.

Tratamiento Infarto de  Miocardio Agudo con elevacion del segmento ST:

 

La dosis recomendada  de Clexane es un unico bolo de 30 mg administrado por via endovenosa mas una dosis de 1mg/kg por via subcutanea (SC), seguido de la administración de 1 mg/kg por via subcutanea cada 12 horas (un maximo de 100 mg sólo para cada una de las dos primeras dosis SC, seguido de 1 mg/kg SC para las dosis siguientes). Para la dosificación en pacientes de edad igual o superior a 75 afios, ver la sección de Pacientes de edad avanzada en Observaciones generales.

 

Cuando se administre conjuntamente con un trombolitico (fibrino especifico o no-fibrino especifico), Clexane debera ser administrado entre 15 minutos antes y 30 minutos despues de la administración del trombolitico. Clexane puede administrarse de forma concomitante con acido acetilsalicilico (aspirina).

 

La duración recomendada del tratamiento con Clexane es de 8 dias como maximo o hasta el alta del hospital (lo que suceda primero).

 

Para pacientes sometidos a una Intervención Coronaria Percutanea (ICP): si la ultima dosis de Clexane SC fue administrada dentro de las 8 horas anteriores al inflado del globo, no es necesario la administración de ninguna dosis adicional. Si la ultima dosis SC fue administrada en el periodo anterior a las 8 horas previas al inflado de globo, debe ser administrado un bolo via endovenosa de

0,3 mg/kg de Clexane.

 

Observaciones generales:

 

Las  jeringas  precargadas  estan  listas  para  su  empleo  y  no deben  ser  purgadas  antes  de  la inyección.

 

Pacientes  de  edad  avanzada: Para el tratamiento del IAMEST en pacientes con edad mayor  o igual a 75 afios no administrar inicialmente el bolo por via endovenosa. Iniciar el tratamiento con

0,75 mg/kg por SC cada 12 horas (sólo para las  dos primeras dosis  un maximo de 75 mg SC,

seguido de 0,75 mg/kg SC para las siguientes dosis).

 

Para el resto de indicaciones no se necesita ninguna reducción de la dosis, a menos que la función renal este alterada (ver secciones 4.4,Precauciones: Hemorragia en pacientes de edad avanzada; y

4.2 Posologia y Forma de Administración: Insuficiencia renal).

 

Nifios: la seguridad y la eficacia de la enoxaparina en nifios no han sido establecidas.

 

Insuficiencia  hepatica:  en estos pacientes  no se  necesita  ningun  ajuste  posol6gico  a las  dosis usadas en la profilaxis (ver sección5.2).

 

Insuficiencia renal:  

(ver  secciones  4.4 Precauciones:  Insuficiencia  renal  y  5.2 Propiedades  Farmacocineticas: Insuficiencia renal).

 

·   Insuficiencia renal grave:

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) se requiere  un ajuste  posol6gico,  segun  se indica  a continuación,  ya que la  exposición a la enoxaparina se incrementa significativamente en estos pacientes.

 

Se recomiendan los siguientes ajustes posol6gicos en el tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida y en el tratamiento de la angina inestable e infarto agudo de miocardio sin onda Q, e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST:

 

Posologia estandar                                          Insuficiencia renal grave
Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida
1,5 mg/kg SC una vez al dia 1 mg/kg SC dos veces al dia	1 mg/kg SC una vez al dia 1 mg/kg SC una vez al dia
Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q
1 mg/kg SC dos veces al dia	1 mg/kg SC una vez al dia
Tratamiento del IAMEST agudo en pacientes < 75 afios
30 mg bolo  endovenoso  mas una dosis de  1 mg/kg SC seguido  de    1mg/kg SC dos veces al dia (maximo 100 mg para cada una de las dos primeras dosis SC)	30 mg bolo endovenoso  mas una dosis de 1 mg/kg SC seguido de 1mg/kg SC una vez al dia (maximo 100 mg sólo para la primera dosis SC)
Tratamiento del IAMEST agudo en pacientes  = 75 afios
0,75 mg/kg SC dos veces al dia sin administrar bolo IV inicial (maximo 75 mg para cada una de las dos primeras dosis SC)	1   mg/kg   SC   una    vez    al    dia    sin administrar bolo endovenoso inicial (maximo  100 mg sólo  para  la  primera dosis SC)

 

 Se   recomiendan   los   siguientes   ajustes   posol6gicos   en   la   profilaxis   de   la   enfermedad tromboemb6lica venosa)

Posologia estandar	Insuficiencia renal grave
40 mg SC una vez al dia	20 mg SC una vez al dia
20 mg SC una vez al dia	20 mg SC una vez al dia

 

Estos ajustes posol6gicos recomendados, no afectan a la indicación de hemodialisis.

 ·      Insuficiencia renal leve o moderada

Aunque  no se  necesita  ningun  ajuste  posol6gico  en  pacientes  con insuficiencia  renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50-

80 ml/min), se recomienda una monitorización clinica cuidadosa.

 Administracion

 

Inyeccion subcutanea:

Clexane  se  administra  en  forma  de  inyección  subcutanea  para  la  profilaxis  de  la  enfermedad tromboemb6lica  venosa,  tratamiento  de  la  trombosis  venosa  profunda  (con o  sin  embolia pulmonar), tratamiento de la angina inestable e infarto agudo de miocardio sin onda Q y tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

 

Tecnica para la inyeccion subcutanea

La inyección debe ser administrada preferiblemente cuando el paciente este acostado. Clexane se administra por inyección subcutanea profunda. Cuando  se usan jeringas precargadas de 20 mg y

40 mg no expulse la burbuja de aire de la jeringa previamente a la inyección, para evitar la perdida

de farmaco. La administración debe ser de forma alterna entre la izquierda y derecha de la pared abdominal anterolateral o posterolateral.

 

La aguja debe ser introducida en toda su longitud de forma suave y verticalmente en un doblez de piel formado entre el pulgar  y el  indice. El doblez de la piel no debe ser liberado hasta que la inyección sea completa. No frote el sitio de inyección despues de la administración.

 

Inyeccion IV en bolo:

Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. El tratamiento se inicia con una sóla inyección via endovenosa en bolo e inmediatamente seguido por una inyección subcutanea.

 

Tecnica de Inyeccion para bolo intravenoso (solo para la indicacion de IAMEST agudo): Enoxaparina sódica debe ser administrada a traves de una linea intravenosa. No debe ser mezclado ni  co-administrado  con otros  farmacos.  Para  evitar  la  posible  mezcla  de  Clexane  con otros medicamentos, el acceso intravenoso escogido debe ser limpiado con una cantidad suficiente de solución salina o de dextrosa  de forma previa y posteriormente a la administración del bolo de Clexane para asi limpiar el puerto del farmaco. Clexane puede ser administrado con seguridad en una solución salina normal (0,9%) o 5% dextrosa en agua.

Para el  bolus  inicial  de 30 mg, utilizando  una jeringa  precargada y graduada  de enoxaparina sódica, desechar el volumen sobrante de manera que queden unicamente 30 mg (0,3 ml) en la jeringa. Entonces la dosis de 30 mg puede inyectarse directamente en la linea intravenosa.

Para pacientes  sometidos  a una  Intervención Coronaria  Percutanea (ICP), si la ultima dosis SC

fue administrada en el periodo anterior a las 8 horas previas al inflado de globo, debe ser administrado un bolo via endovenosa de 0,3 mg/kg (ver Posologia y forma de administración: infarto agudo de miocardio).

Se recomienda diluir el farmaco en 3 mg/ml para asegurar con exactitud el pequefio volumen

que debe inyectarse.

 

Para obtener una solución de 3 mg/ml, utilizando una jeringa precargada de 60 mg de enoxaparina sódica,  se recomienda  utilizar  una bolsa de infusión de 50 ml (i.e. usando o una solución salina normal (0,9%) o 5% de dextrosa en agua) de la siguiente manera:

 

Extraer 30 ml de la bolsa de perfusión con una jeringa y desechelo. Inyecte la totalidad del contenido  de la  jeringa  de  60 mg de enoxaparina  sódica  en los  restantes 20 ml  de la  bolsa. Agitar suavemente el contenido de la bolsa. Extraiga con una jeringa el volumen requerido de solución diluida en la linea intravenosa.

 

Una vez realizada la dilución, el volumen a inyectar se calcula utilizando la siguiente f6rmula (Volumen de solución diluida (ml) = Peso del paciente (kg) x 0,1) o utilizando la tabla de abajo. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente justo antes de su uso.

 

 

Peso	Dosis requerida	Volumen a inyectar cuando está diluida hasta una concentración final de 3
(kg)	(0,3 mg/kg) (mg)	mg/ml (ml)
45	l3,5	4,5
50	l5	5
55	l6,5	5,5
60	l8	6
65	l9,5	6,5
70	2l	7
75	22,5	7,5
80	24	8
85	25,5	8,5
90	27	9
95	28,5	9,5
l00	30	l0

 

 

Inyeccion linea arterial:  

Se  administra  a traves  de  la  linea  arterial  de  un circuito  de  dialisis  para  la  prevención  de  la formación de un trombo en la circulación extra-corp6rea durante hemodialisis.

No debe ser administrado via intramuscular.

La jeringa precargada esta lista para su uso inmediato. El uso de una jeringa de tuberculina o equivalente esta recomendado  cuando se usan  frascos de dosis multiples para asegurar la retirada del volumen apropiado del medicamento.

 

  DATOS CLÍNICOS
Contraindicaciones de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

-     Hipersensibilidad  a  la  enoxaparina  sódica,  a  la  heparina  o sus  derivadas  incluyendo  otras heparinas de bajo peso molecular.

 

-       Hemorragias  intensas  activas  o  condiciones  de  alto  riesgo  de  hemorragia  incontrolada, incluyendo ictus hemorragico reciente.

 

-     Historia de trombocitopenia o trombosis secundaria a la enoxaparina.

 

-     Endocarditis septica.

 

-       Lesiones  organicas  que puedan determinar  hemorragia,  como la  ulcera  peptica  activa  y el ictus hemorragico no debido a embolismo sistemico.

 

-       Trastornos  hemorragicos  importantes  ligados  a  alteraciones  de  la  hemostasia,  salvo  la coagulación intravascular diseminada no relacionada con la heparina.

 

-       En  pacientes   que  reciban  heparina  con fines  de  tratamiento  y  no  de  profilaxis,  esta contraindicada la utilización de anestesia regional en las intervenciones quirurgicas programadas.

 

  DATOS CLÍNICOS
Advertencias y Precauciones de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

-       No administrar por via intramuscular.

 

-       Hemorragias

 

Como con cualquier otro anticoagulante, puede producirse sangrado en cualquier parte del cuerpo (ver sección 4.8).

En caso de sangrado, debe investigarse el origen de la hemorragia e instaurarse el tratamiento

adecuado.

 

-       No intercambiar Clexane con otras heparinas de bajo peso molecular dado que difieren en su proceso de fabricación, pesos moleculares, actividades antiXa especificas, unidades y dosis, y consecuentemente, en su farmacocinetica y actividades biol6gicas asociadas (por ej. actividad antiIIa, e interacciones plaquetarias). Se requiere, por lo tanto, especial atención y cumplimiento de las instrucciones especificas de uso proporcionadas por el laboratorio.

 

-       Al igual  que otros  anticoagulantes,  la  inyección  de  enoxaparina  debe  usarse con extrema precaución en las situaciones con aumento de riesgo de hemorragia, tales como alteraciones de la coagulación, insuficiencia hepatica, historia de ulcera peptica, hipertensión arterial grave no controlada, retinopatia hipertensiva o diabetica, anestesia espinal o epidural, permanencia de cateteres intratecales o post-operatorio inmediato oftalmol6gico o neurol6gico, uso concomitante de medicación que tenga efecto sobre la homeostasis (ver sección 4.5).

 

Anestesia espinal/epidural: En pacientes  sometidos  a anestesia  epidural  o espinal  o a punción lumbar, la administración de heparina con fines profilacticos se ha asociado muy raramente a la aparición de hematomas epidurales o espinales, con el resultado final de paralisis prolongada o permanente. Este riesgo se incrementa por el uso de cateteres epidurales o espinales para anestesia, la administración concomitante de medicamentos con efecto sobre la coagulación como antiinflamatorios no esteroidicos (AINES), antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes, y por las punciones neuroaxiales traumaticas o repetidas o en pacientes con un historial de cirugia espinal o deformidad espinal.

-         Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado al uso concomitante de enoxaparina sódica y la anestesia/analgesia epidural o espinal, se debera considerar el perfil farmacocinetico del farmaco. (ver sección 5.3). La colocación y retirada del cateter se realizara mejor cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sea bajo.

 

-         A la hora de decidir el intervalo de tiempo que debe transcurrir entre la administración de heparina a dosis profilacticas y la inserción o retirada de un cateter espinal o epidural, deben tenerse en cuenta las caracteristicas del paciente y del producto, debiendo de transcurrir al menos de diez a doce horas para las heparinas de bajo peso molecular. Si el paciente estuviese a tratamiento con dosis mas altas de enoxaparina sódica (1 mg/kg dos veces al dia o 1,5 mg/kg una vez al dia) seria necesario aumentar el tiempo de espera (24 horas). Una  vez  insertado  o retirado  el  cateter,  deberan transcurrir  al  menos  dos  horas hasta la administración de una nueva dosis de heparina.  La nueva dosis debera retrasarse hasta que la intervención quirurgica haya finalizado.

 

-         Si  bajo  criterio  medico  se   decide  administrar  tratamiento  anticoagulante  durante  un procedimiento  anestesico  espinal  o peridural  debe extremarse  la  vigilancia  del  paciente para detectar precozmente cualquier signo o sintoma de deficit neurol6gico, como dolor lumbar, deficit sensorial y motor (entumecimiento y debilidad de extremidades inferiores) y  trastornos  funcionales  del  intestino  o  vejiga.  El  personal  de  enfermeria  debe  ser entrenado para detectar tales signos y sintomas. Asimismo, se advertira a los pacientes que informen inmediatamente al medico o personal de enfermeria si experimentan cualquiera de los sintomas antes descritos.

 

 

 

-         Si  se sospecha  la  aparición  de algun  signo  o sintoma  sugestivo  de hematoma  espinal  o epidural deben realizarse las pruebas diagn6sticas con caracter de urgencia e instaurar el tratamiento adecuado, incluyendo la descompresión medular.

 

-      Hemorragia en pacientes de edad avanzada  

En pacientes de edad avanzada, no se observ6  aumento  de la tendencia a la hemorragia, a las  dosis  usadas  en  la  profilaxis.  En  pacientes  de  edad  avanzada  (especialmente  los pacientes con edad igual o mayor de 80 afios) puede aumentar el riesgo de complicaciones hemorragicas a la dosis terapeutica.

Se recomienda una cuidadosa monitorización clinica (ver: "Posologia y forma de administración: Pacientes de edad avanzada").

 

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, existe un aumento de la exposición a la enoxaparina sódica,   con  la   consecuente   elevación   del   riesgo   de   hemorragia.   En  pacientes   con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) se recomienda ajustar la posologia tanto profilactica como terapeutica, ya que, la exposición a enoxaparina sódica esta significativamente aumentada en estos pacientes.

Aunque  no se  requiere  ningun  ajuste  posol6gico  en  pacientes  con insuficiencia  renal

moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina 50-

80 ml/min), se recomienda una cuidadosa monitorización clinica (ver: "Posologia y forma de administración: Insuficiencia renal" y "Farmacocinetica: Insuficiencia Renal"

 

-      Pacientes de bajo peso

 

En mujeres de bajo peso corporal (menos de 45 Kg) y en hombres  de bajo peso corporal (menos de 57 Kg) se ha observado un aumento de la exposición a enoxaparina sódica a las dosis usadas en la profilaxis (no ajustadas segun el peso), lo cual puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto se recomienda una cuidadosa monitorización clinica en estos pacientes (ver: "Farmacocinetica: peso")

 

-        Procedimientos de revascularizacion coronaria percutanea

 

Para minimizar el riesgo de hemorragia despues de la instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q y en infarto agudo miocardio  con elevación  del  segmento  ST,  se  han  de  respetar   de  forma  exacta  los intervalos posol6gicos de tiempo recomendados para Clexane. Es importante conseguir la hemostasis en el lugar de la punción tras llevar a cabo la ICP. En caso de utilizar un dispositivo de cierre, se puede  quitar la guia inmediatamente. Si se emplea un metodo de compresión  manual,  debe  quitarse  la  guia  6 horas  despues  de  la  ultima  inyección  de Clexane endovenoso/SC. Si el tratamiento con Clexane continua, la siguiente dosis programada no debe administrarse antes de 6 a 8 horas despues de la retirada de la guia. La zona donde  se ha realizado el proceso debe observarse para detectar signos de hemorragia o formación de hematomas.

 

-      Valvulas protesicas cardiacas:

 

El uso de Clexane como tromboprofilaxis en pacientes con pr6tesis valvulares cardiacas no ha  sido  suficientemente  estudiado.  Se  han  notificado  casos  aislados  de  trombosis  en pr6tesis valvulares cardiacas en pacientes en los que se administró enoxaparina como profilaxis  (ver tambien  sección  4.6). Ciertos  factores confusos, incluyendo patologias  de base y falta de datos clinicos limitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos se dieron en embarazadas en las que las trombosis condujeron a un desenlace fatal tanto para la madre como para el feto. Las mujeres embarazadas con pr6tesis valvulares cardiacas pueden tener un mayor riesgo de tromboembolismo.

-       Mujeres embarazadas con valvulas protesicas cardiacas:

El uso de Clexane como tromboprofilaxis en mujeres embarazadas con pr6tesis valvulares cardiacas no ha sido suficientemente estudiado. En un ensayo clinico en el que se administró enoxaparina sódica (1 mg/kg dos veces al dia)  a   8 mujeres embarazadas con valvulas protesicas cardiacas para reducir el riesgo de tromboembolismo, 2 de ellas desarrollaron coagulos que bloquearon la valvula que condujeron al desenlace fatal tanto para la madre como para el feto. Se han notificado casos aislados en post-comercialización de trombosis en mujeres embarazadas con pr6tesis valvulares cardiacas en los que se administró enoxaparina como tromboprofilaxis. Las mujeres embarazadas con pr6tesis valvulares cardiacas pueden tener un mayor riesgo de tromboembolismo (ver tambien sección 4.6).

-      Pruebas de laboratorio:

En las dosis empleadas para la profilaxis del tromboembolismo venoso, la enoxaparina sódica no modifica de forma significativa las pruebas de tiempo de sangrado y coagulación sanguinea global, ni afecta a la agregación plaquetaria o la unión de fibrin6geno a plaquetas.

A dosis mas elevadas, pueden aparecer incrementos en el tiempo de tromboplastina parcial activada  (PTT) y en el  tiempo  de coagulación  activado  (ACT). Los  aumentos de PTT y ACT no se correlacionan de forma lineal con el incremento de actividad antitromb6tica de enoxaparina  sódica  y por tanto no son adecuados ni  fiables  para la  monitorización de la actividad de enoxaparina sódica.

 

-         Monitorizacion del recuento de plaquetas:

Con las heparinas de bajo peso molecular tambien existe el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina y mediada por anticuerpos, a veces de pron6stico grave. Debe considerarse esta posibilidad ante cualquier caso de trombocitopenia o aparición de una coagulación intravascular diseminada o trombosis, durante el tratamiento. Estas trombopenias aparecen habitualmente entre el dia 5 y 21 despues del comienzo del tratamiento con enoxaparina. Ademas, el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina puede persistir varios afios tras la exposición previa a compuestos  de heparina.

 

a) En pacientes sin historia de trombocitopenia:

 

Debe efectuarse un recuento de plaquetas antes del comienzo de la terapia y luego dos veces por semanas durante 21 dias, a lo largo del tratamiento con enoxaparina. Si, pasado este tiempo, es necesario prolongar el tratamiento, el recuento de plaquetas tiene que realizarse una vez a la semana, hasta el final del tratamiento.

 

En la practica, cualquier descenso significativo (30 a 50 % del valor inicial) del recuento de plaquetas debe ser un motivo de alerta. En tal caso, hay que realizar inmediatamente una monitorización inmediata y diaria del recuento de plaquetas, y el tratamiento debe interrumpirse lo antes posible. Si tiene que continuar el tratamiento anticoagulante, hay que instaurar  una terapia de sustitución  con anticoagulantes  orales  o, al menos, un tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetaria.

 b) En pacientes con historia de trombocitopenia:

 

En pacientes con historia de trombocitopenia tras un tratamiento con una heparina no fraccionada, o con otra heparina de bajo peso molecular, el cambio a enoxaparina puede ser posible siempre y cuando un test de agregación plaquetaria en presencia de enoxaparina haya sido negativo. Dado que, aun en pacientes con un resultado negativo, se han observado reacciones cruzadas, la monitorización del estado clinico debera ser especialmente cuidadosa y se requiere realizar recuentos diarios de plaquetas. El tratamiento debe ser interrumpido si persiste la trombocitopenia inicial.

 

Si tiene que continuar el tratamiento anticoagulante, hay que instaurar una terapia de sustitución con anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetaria.

 

  DATOS CLÍNICOS
Interacciones con otros medicamentos de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

Se  recomienda,  antes  del  tratamiento  con enoxaparina  sódica,  interrumpir  la  utilización  de aquellos farmacos que afecten a la hemostasia a menos que esten estrictamente indicados.

 

Sustancias que interfieren los mecanismos de la coagulacion:

 

-       Acido  acetilsalicilico,  otros  salicilatos  y  antiinflamatorios  no esteroides  (via  sistemica), incluido ketorolaco.

 

-     Anticoagulantes orales y tromboliticos.

 

-       Glucocorticoides   (via   sistemica):   la   administración   de   enoxaparina   aumenta   el   riesgo hemorragico propio de la corticoterapia a altas dosis o en tratamientos prolongados.

 

Inhibidores de la agregacion plaquetaria:

 

-     Ticlopidina, dipiridamol, sulfinpirazona.

 

-     Dextrano 40 (via parenteral), clopidogrel.

 

-     Otros agentes antiplaquetarios como son los antagonistas IIa/IIIa

 

Si la asociación de estos medicamentos y enoxaparina sódica es necesaria se recomienda proceder a una estrecha monitorización clinica y de laboratorio, dado el aumento de riesgo de hemorragia.

 

  DATOS CLÍNICOS
Embarazo y Lactancia de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

 Embarazo

Los estudios realizados en animales no han mostrado ninguna evidencia de acción terat6gena o fetot6xica. En la rata prefiada, el paso de ³⁵S-enoxaparina a traves de la placenta hasta el feto es minimo.

 En humanos, no hay ninguna evidencia de que la enoxaparina sódica atraviese la barrera placentaria  durante el  segundo trimestre  de embarazo.  No se  dispone  de información  sobre el primer  y el  tercer trimestre.  Al no poder realizarse  estudios  controlados  adecuados en mujeres embarazadas y dado que los estudios realizados en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, este medicamento sólo debe utilizarse durante el embarazo si el medico ha establecido una clara necesidad. Si se realiza una anestesia epidural, el tratamiento con enoxaparina debe ser interrumpido.

 Lactancia

 

En la rata, durante el periodo de lactancia, la concentración de ³⁵S-enoxaparina en la leche es muy baja. No se sabe si la enoxaparina se excreta  en la leche humana, en las madres durante el periodo de lactancia.  Sin  embargo, como precaución  en  este periodo,  las  madres lactantes  que reciban enoxaparina deberian ser aconsejadas a evitar la lactancia materna.

 

  DATOS CLÍNICOS
Efectos sobre la capacidad de conducción de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

La enoxaparina no tiene efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas.

 

  DATOS CLÍNICOS
Reacciones Adversas de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

Se ha evaluado la enoxaparina en mas de 15.000 pacientes que recibieron enoxaparina en ensayos clinicos. Estos incluyeron 1.776 para profilaxis de trombosis venosa profunda sometidos a cirugia ortopedica o abdominal en pacientes  con riesgo de complicaciones tromboemb6licas, 1.169 para la profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes no quirurgicos con patologia aguda y movilidad gravemente restringida, 559 para el tratamiento de la trombosis venosa profunda con o sin embolismo pulmonar, 1.578 para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q y 10.176 para el tratamiento de  de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

El  regimen  posol6gico  de  enoxaparina  sódica  administrado  en  estos  ensayos  clinicos  varia

dependiendo de las indicaciones. La dosis de enoxaparina sódica fue de 40 mg SC una vez al dia para la profilaxis de la trombosis venosa profunda despues de cirugia o pacientes no quirurgicos con patologia aguda y movilidad gravemente restringida. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) con o sin embolismo pulmonar (EP), los pacientes que recibian enoxaparina fueron tratados con una dosis de 1 mg/kg SC cada 12 horas o con una dosis de 1,5 mg/kg  SC una vez al dia. En los estudios clinicos para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, la dosis fue de 1 mg/kg SC cada 12 horas y en el estudio clinico para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el regimen posol6gico de enoxaparina sódica fue de 30 mg IV en bolo, seguido de 1 mg/kg SC cada 12 horas.

 

La reacciones adversas observadas en estos estudios clinicos y notificadas en la experiencia post- comercialización  se detallan a continuación.

Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a <1/10); poco frecuentes  (>  1/1.000 a  <1/100); raras  (>  1/10.000 a  <1/1.000); muy  raras (<1/10.000).

Las reacciones adversas que no se han observado en los ensayos clinicos, pero que fueron notificadas en la experiencia post-comercialización se clasificaron bajo la frecuencia "raras".

 

Hemorragias

 En estudios clinicos, las hemorragias fueron la reacción mas frecuentemente notificada. Estas incluyeron  hemorragias  mayores,  notificadas  como maximo  en  el  4,2 % de  los  pacientes (pacientes quirurgicos¹). Algunos de estos casos tuvieron un desenlace fatal.

Al igual que otros anticoagulantes, la hemorragia puede suceder en presencia de factores de riesgo asociados tales como: lesiones organicas susceptibles de sangrar, procesos invasivos o  algunas  asociaciones  medicamentosas  que  afectan  a  la  hemostasia  (ver sección  4.4 y sección 4.5).

 

Clasificación de 6rganos del sistema MedDRA	Profilaxis      en pacientes quirurgicos	Profilaxis en pacientes no quirurgicos	Tratamiento en pacientes TVP con o sin EP	Tratamiento en pacientes con angina inestable e infarto de miocardio (IM) sin onda Q	Tratamiento en pacientes con IAMEST agudo
Trastornos vasculares	Muy frecuentes: Hemorragia*  Raras: Hemorragia retroperitoneal	Frecuentes: Hemorragia*	Muy frecuentes: Hemorragia*  Poco frecuentes: Hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal	Frecuentes: Hemorragia*  Raras: Hemorragia retroperitoneal	Frecuentes: Hemorragia*  Poco frecuentes: Hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal

*: tales como hematoma, equimosis  en sitio  diferente  al  lugar de administración, hematoma con herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.

¹En pacientes quirurgicos, las complicaciones hemorragicas se consideraron mayores: (1) si la hemorragia

causó  un  evento  clinico   significativo,   o  (2)  si   estaban  acompafiadas   por  una  disminución   de  la hemoglobina  >  2 g/dL o transfusión  de  2 o mas  unidades  de productos  sanguineos.  Las  hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron como mayores.

 

Ademas, en la experiencia post-comercialización:

Raras: Se han notificado casos de hematoma intradural (o hematoma neuraxial) con el uso concomitante de enoxaparina sodica y anestesia intradural/epidural o puncion intradural. Estas  reacciones  resultaron  en  diversos  grados  de  dafios  neurologicos  a  largo  plazo  o  en paralisis permanente (ver sección 4.4).

 

Trombocitopenia y trombocitosis

Clasificación de 6rganos del sistema MedDRA	Profilaxis          en pacientes quirurgicos	Profilaxis en pacientes no quirurgicos	Tratamiento en pacientes  TVP con o sin EP	Tratamiento en pacientes con angina inestable e infarto (IM) de miocardio  sin onda Q	Tratamiento en pacientes con IAMEST agudo
Trastornos de  la  sangre y del sistema linf tico	Muy frecuentes: Trombocitosis*   Frecuentes: Trombocitopenia	Poco frecuentes: Trombocitopenia	Muy frecuentes: Trombocitosis*   Frecuentes: Trombocitopenia	Poco frecuentes: Trombocitopenia	Frecuentes: Trombocitosis* Trombocitopenia   Muy raras: Trombocitopenia Inmunoalergica

* Incremento de plaquetas > 400 G/L

 

Ademas, en la experiencia post-comercialización:

 

Raras:  Casos  de  trombocitopenia  inmunoalergica  con  trombosis;  en  algunos  de  ellos  la

trombosis  se  complico  con  infartos  del  organo  o  isquemia  de  la  extremidad (ver sección

4.4, Monitorización del recuento de plaquetas).

 

Otras reacciones adversas clinicamente relevantes

Estas reacciones se describen a continuación, independientemente de las indicaciones, por clasificación de 6rganos del sistema, y enumeradas en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Clasificación de 6rganos del sistema MedDRA	Todas las indicaciones
Trastornos del sistema inmunol6gico	Frecuentes: Reaccion alergica Raras: Reaccion anafilactoide / anafilactica
Trastornos hepatobiliares	Muy frecuentes:  Aumento  de  enzimas  hepaticas (principalmente transaminasas**)
Trastornos de la piel y del tejido subcutaneo	Frecuentes: Urticaria, prurito, eritema Poco frecuentes: Dermatitis bullosa
Trastornos generales  y alteraciones  en el  lugar  de administración	Frecuentes: Hematoma en el punto de inyeccion, dolor en  el  punto  de inyeccion, otras reacciones en el punto de inyeccion* Poco    frecuentes:    Irritacion    local;    necrosis cutanea en el punto de inyeccion
Exploraciones complementarias	Raras: Hipercaliemia

*; tales como edema en el punto de inyección, hemorragia, hipersensibilidad, inflamación, masa, dolor o reacción (no especificado de otra forma)

**: niveles de transaminasas > 3 veces del limite superior de normalidad

 

Ademas, en la experiencia post-comercialización:

·  Trastornos de la piel y del tejido subcutaneo:

Raras:

-         Vasculitis cutanea, necrosis cutanea normalmente sobrevenida en el punto de inyeccion (estos fenonemos habitualmente son precedidos por la aparicion de purpura o de placas eritomatosas,   infiltradas   y   dolorosas).   Se   debe    suspender   el   tratamiento   con enoxaparina sodica.

Estos problemas desaparecen en unos dias y no debe interrumpirse el tratamiento por ellos.

 

  DATOS CLÍNICOS
Sobredosificación de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

La sobredosis  accidental,  tras la  administración intravenosa,  subcutanea o extracorp6rea, puede conducir a complicaciones hemorragicas. Los efectos pueden ser ampliamente neutralizados por la inyección intravenosa lenta de protamina (sulfato o clorhidrato). La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica inyectada, 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 1 mg de enoxaparina sódica, dentro de las 8 horas siguientes a la administración de la enoxaparina sódica. En caso de superar las 8 horas tras la administración de la enoxaparina, o si es necesaria una segunda dosis de protamina, se podra proceder  a la infusión de 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina. Despues de 12 horas de la administración de la enoxaparina sódica, ya no sera necesario administrar protamina. No obstante, incluso con dosis elevadas de protamina, la actividad anti-Xa nunca es totalmente neutralizada (maximo 60 %).

 

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

 

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

Grupo farmacoterapeutico: Agentes antitromb6ticos: heparinas, C6digo ATC: B01AB05

 

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular. Se caracteriza por un peso molecular medio de 4.500 daltons (3.500-5.500). Es una sal sódica. La distribución del peso molecular es la siguiente:  fracciones  <2.000 daltons:  $20 %, fracciones  de  2.000 a  8.000 daltons:  >68 %  y fracciones >8.000 daltons: $18 %. En sistema purificado in vitro, enoxaparina posee una actividad anti-Xa  elevada  (alrededor  de  100 UI/mg)  y  una  debil  actividad  anti-IIa  o  antitrombinica (aproximadamente 28 UI/mg). La relación entre estas dos actividades es de 3,6, aproximadamente. Estas actividades anticoagulantes estan mediadas a traves de la antitrombina III (ATIII) teniendo en humanos actividad antitromb6tica.

 

Mas alla de su actividad anti-Xa/IIa, se han identificado mas propiedades antitromb6ticas y antiinflamatorias  de  enoxaparina  en  individuos  sanos  y  pacientes,  asi  como en  modelos  no clinicos.

Esto incluye la inhibición ATIII  dependiente de otros factores de coagulación como el factor VIIa,

la inducción de la liberación del inhibidor de las vias del factor tisular (TFPI) asi como una liberación reducida del  factor  de von Willebrand (vWF) del endotelio vascular a la circulación sanguinea. Se sabe que estos factores contribuyen al efecto antitromb6tico global de la enoxaparina.

 

Enoxaparina sódica se obtiene por depolimerización alcalina del ester benzilico de heparina obtenido  de la  mucosa intestinal  porcina.  Su estructura   se caracteriza  por un grupo acido 2-O- sulfo-4-enepiranosurónico en el extremo no reductor y un grupo 2-N, 6-O-disulfo-D-glucosamina en el  extremo  reductor  de la cadena. Aproximadamente  el  20% (entre el 15% y el  25%) de la estructura de la enoxaparina contiene un derivado 1,6 anhidro en el extremo reductor de la cadena de polisacaridos.

 

A las posologias utilizadas para la profilaxis del tromboembolismo, la enoxaparina no influye negativamente de forma significativa sobre los tests globales de coagulación. No modifica la agregación plaquetaria ni la fijación del fibrin6geno sobre las plaquetas.

 

Datos clinicos en el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q

 

En un estudio multicentrico, 3.171 pacientes en fase aguda de angina inestable o infarto de miocardio sin  onda Q fueron  aleatorizados para recibir,  asociada  con aspirina (100 a 325 mg una vez al dia), 1 mg/kg de peso de enoxaparina sódica administrada por via subcutanea cada

12  horas  6  heparina  no  fraccionada  ajustada  en  base  al  tiempo  de  tromboplastina  parcial activada (TTPA). Los pacientes tuvieron que ser tratados en el hospital durante un minimo de dos dias  y un maximo  de ocho, hasta la  estabilización  clinica,  cirugia  de revascularización  o alta  hospitalaria.  Se  hizo  un seguimiento  de  los  pacientes  de  hasta  30 dias.  Los resultados fueron los siguientes: el tratamiento con enoxaparina sódica, en comparación con heparina, redujo significativamente la incidencia de angina recurrente, infarto de miocardio y muerte, con una reducción del riesgo relativo del 16,2 % el dia 14 y que se mantuvo durante todo el periodo de 30 dias. Ademas, pocos pacientes del grupo de enoxaparina sódica necesitaron revascularización con angioplastia coronaria transluminal  percutanea (ACTP) o bypass aorto- coronario (reducción del riesgo relativo de un 15,8 % el dia 30).

 

Tratamiento del Infarto Agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAM EST). En un estudio multicentrico, 20.479 pacientes con IAMEST susceptibles de recibir  tratamiento con un fibrinolitico fueron randomizados recibiendo bien enoxaparina sódica en un solo bolo intravenoso de 30 mg mas una dosis de 1 mg/kg SC seguida de una inyección de 1 mg/kg cada

 

12 horas SC o bien heparina no fraccionada intravenosa basandose en el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) durante 48 horas para heparina no fraccionada. Todos los pacientes fueron tratados tambien con aspirina durante un minimo de 30 dias. La estrategia posol6gica de enoxaparina sódica fue ajustada en pacientes con insuficiencia renal grave y en las  personas mayores  de 75 afios. Las  inyecciones  SC de  enoxaparina  fueron  administradas hasta el alta hospitalaria o hasta un maximo de 8 dias (lo que ocurriera primero).

 

Fueron sometidos 4.716 pacientes a intervención coronaria percutanea, recibiendo el apoyo de un antitromb6tico con el farmaco del estudio de forma ciega. De esta manera, para los pacientes en tratamiento con enoxaparina, la ICP fue realizada con enoxaparina (sin cambio) utilizando el regimen posol6gico establecido en estudios previos, no recibiendo una dosis adicional, y la ultima administración SC fue dada dentro de las 8 horas antes del inflado de globo, o la administración de un bolo endovenoso de 0,3 mg/kg de Clexane, si la ultima administración SC fue dada en el intervalo posterior a las 8 horas antes del inflado del globo.

 

Enoxaparina en comparación con heparina no fraccionada disminuyó significativamente la incidencia del primer objetivo, muerte por reinfarto de miocardio o por cualquier otra causa en los primeros 30 dias despues de la randomización (9,9% en el grupo de enoxaparina, comparado con el 12,0% en el grupo de heparina no fraccionada) con una reducción de un 17% del riesgo relativo (P<0,001).

 

Los beneficios del tratamiento con enoxaparina fueron evidentes en varios resultados de eficacia, surgidos en 48 horas, en cuyo momento hubo una reducción del 35% del riesgo relativo para el reinfarto, en comparación con el tratamiento con heparina fraccionada (P<0,001).

 

Los principales efectos beneficiosos de enoxaparina respecto a la variable principal fueron consistentes en todos los subgrupos claves incluyendo la edad, el genero, la zona del infarto, historia de diabetes, historia de infarto de miocardio previo, el tipo de fibrinolitico administrado, y el tiempo de tratamiento con el farmaco del estudio.

 

Hubo un beneficio significativo del tratamiento con enoxaparina, en comparación con el tratamiento con heparina no fraccionada, en pacientes que fueron sometidos intervención coronaria percutanea dentro de los 30 dias posteriores a la randomización (reducción del 23% del riesgo relativo) o que fueron tratados medicamente (reducción del 15% el riesgo relativo, P = 0,27 para la interacción).

 

La incidencia en el dia 30 de la variable compuesta por muerte, re-infarto o hemorragia intracraneal (medida del beneficio clinico neto) fue significativamente menor (p<0,0001) en el grupo de enoxaparina (10,1%) en comparación con el grupo de heparina (12,2%), representando una 17% de reducción del riesgo relativo a favor del tratamiento con Clexane.

 

El efecto beneficioso de enoxaparina sobre el primer objetivo que se observó durante los primeros

30 dias, se mantuvo  durante un periodo de seguimiento de 12 meses.

 

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacocinéticas de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

Los parametros farmacocineticos de la enoxaparina han sido estudiados a partir de la evolución de las actividades plasmaticas anti-Xa y anti-IIa, a los intervalos de dosis recomendados tras la administración subcutanea unica y repetida y tras la administración intravenosa unica.

 

La determinación de la actividad farmacocinetica de anti Xa y anti IIa se efectua por metodo amidolitico validado, con substratos especificos y un estandar de enoxaparina calibrado frente al patrón internacional LMWH1 (NIBSC).

 

Biodisponibilidad y Absorcion

 

La biodisponibilidad, de enoxaparina sódica tras la inyección por via subcutanea, basada en la actividad anti-Xa, esta pr6xima al 100 %.

 

La actividad anti-Xa plasmatica maxima se observa de 3 a 5 horas despues de la inyección subcutanea y alcanza 0,2, 0,4, 1,0 y 1,3 UI anti-Xa/ml, tras la administración subcutanea unica de dosis de 20 mg (2.000 UI), 40 mg (4.000 UI) 1 mg/kg (100 UI/kg) y 1,5 mg/kg (150 UI), respectivamente.

 

Un bolo endovenoso de 30 mg seguido inmediatamente por la administración de 1 mg/kg SC cada

12 horas proporcionó un pico inicial de concentración anti-factor de Xa de 1,16 IU/ml (n=16) y con una media de exposición correspondiente al 88% de las concentraciones en equilibrio estable. Se consiguió el equilibrio estable en el segundo dia del tratamiento.

 

La farmacocinetica de enoxaparina, parece ser lineal en los intervalos de dosis recomendados. La variabilidad intra-paciente e inter-paciente es baja. Tras administraciones repetidas subcutaneas de

40 mg una vez al dia y pautas posol6gicas de 1,5 mg/kg una vez al dia en voluntarios sanos, la situación de equilibrio se alcanzó  a los 2 dias con un promedio de niveles de exposición un 15% mas elevados que los alcanzados tras la dosis unica. Despues de administraciones subcutaneas repetidas con la pauta posol6gica de 1 mg/kg dos veces al dia, el equilibrio se alcanza del dia 3 al 4, con una exposición  alrededor  del  65% mas elevada  que tras una unica  dosis  y con niveles

medios de pico y valle de 1,2 y 0,52 UI/ml, respectivamente. Basandonos en la farmacocinetica de la enoxaparina, esta diferencia del estado estacionario es la esperada y esta dentro del rango terapeutico.

 

La actividad plasmatica anti-IIa tras la administración subcutanea  es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El maximo de la actividad anti-IIa se observa  aproximadamente de 3 a 4 horas despues de la administración subcutanea y alcanza 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml tras la administración repetida de 1 mg/kg dos veces al dia y 1,5 mg/kg una vez al dia, respectivamente.

 

Distribucion

 

El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de enoxaparina sódica es de aproximadamente

5 litros y esta cercano al volumen de sangre.

 

Metabolismo

 

La enoxaparina sódica se metaboliza en un primer paso en el higado por desulfatación y/o despolimerización hasta tipos con peso molecular mas bajo, consecuentemente con potencia biol6gica muy reducida.

 

Eliminacion

 

La enoxaparina sódica es un principio activo con un aclaramiento bajo; el aclaramiento plasmatico medio anti-Xa es de 0,74 L/h despues de una perfusión intravenosa durante 6 h de 1,5 mg/kg.

 

La eliminación parece ser monofasica con una semivida de aproximadamente 4 horas tras una unica dosis hasta aproximadamente 7 h, tras una dosificación repetida.

 

El aclaramiento renal de fragmentos activos representa aproximadamente el 10% de la dosis administrada, y el total de la excreción renal de los fragmentos activos y no activos el 40% de la dosis.

 

Excrecion

 

En voluntarios varones sanos, con dosis unica de enoxaparina de 20 mg (2.000 UI) o 40 mg (4.000

UI), por via subcutanea, la excreción urinaria basada en actividad anti-Xa es del 7,4 % y 9,3 %, respectivamente,  de la  dosis  administrada.  La eliminación  de la  enoxaparina  y sus metabolitos sucede por las vias renal y biliar.

 

Poblaciones de riesgo

 

Pacientes de edad avanzada

Segun los resultados de un analisis farmacocinetico de la población, el perfil cinetico de la enoxaparina sódica no es diferente en pacientes de edad avanzada respecto a sujetos j6venes cuando la función renal es normal. Sin embargo, como se sabe que la función renal disminuye con la  edad,  los  pacientes  de  edad  avanzada  podrian  mostrar  una reducción  en  la  eliminación  de enoxaparina sódica (ver secciones 4.2 y 4.4, Insuficiencia renal).

 

Insuficiencia renal

En estado de equilibrio,  se ha observado  una relación lineal entre el aclaramiento del plasma con anti-Xa y el aclaramiento de creatinina, lo que indica una disminución en el aclaramiento de enoxaparina sódica en pacientes con la función renal disminuida.

En estado de equilibrio, la exposición a anti-Xa representada por AUC esta aumentada de modo

marginal en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) tras administraciones subcutaneas repetidas de la dosis de 40 mg una vez al dia. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento  de  creatinina  <30  ml/min),  la  AUC  en  estado  de  equilibrio  esta significativamente  aumentada  en  una  media  de  un 65% mayor  en  el  dia  4 (IC90%, 137-

199%,p<0,001)  tras administraciones subcutaneas repetidas de la dosis de 40 mg una vez al dia

Con las dosis de 1,5 mg/kg y con 1 mg/kg en pacientes con insuficiencia renal grave el AUC aumentó aproximadamente en una 96% (ver: "Precauciones: Insuficiencia renal" y "Posologia y forma de administración: Insuficiencia renal")

 

Peso

Tras repetidas administraciones subcutaneas de 1,5 mg/kg una vez al dia, la AUC media de la actividad anti-Xa es marginalmente mas elevado en el estado de equilibrio en voluntarios sanos obesos (BMI 30-48 Kg/ m²) comparado con sujetos control no obesos (un 16 % en el dia 4 de tratamiento), mientras que Amax no estaba aumentada. Hay un menor aclaramiento ajustado al peso en personas obesas con administración subcutanea.

 

Cuando  se administró una dosis no ajustada al peso, se encontró  que, la exposición anti-Xa es un 50% superior  en las  mujeres  con bajo  peso (<45 Kg) y un 27% superior  en hombres  con bajo peso (<57 kg) tras una dosis unica de 40 mg, cuando  se comparó  con sujetos control con peso normal (ver: "Precauciones: Bajo peso").

 

Hemodialisis

 

En un estudio unico, la velocidad de eliminación fue similar pero la AUC fue dos veces mayor respecto  a  la población control, despues de una dosis intravenosa unica de 0,25 6 0,50 mg/kg.

 

Interacciones farmacocineticas

No se observaron  interacciones farmacocineticas entre enoxaparina y los farmacos tromboliticos cuando  se administraron concomitantemente.

 

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Datos preclínicos sobre seguridad de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogenico de la enoxaparina.

 

Enoxaparina no fue mutagenica en los ensayos in vitro que incluyen, test de Ames, test de mutación en celulas de linfoma de ratón, test de aberración cromosómica en linfocitos humanos, y test de aberración cromosómica en medula 6sea de rata.

 

Enoxaparina  resultó  no  tener  efecto  sobre  la  fertilidad  o  capacidad  reproductora  de  ratas hembras o machos  cuando  se administraron dosis SC de hasta 20 mg/kg/dia. Se han realizado estudios teratol6gicos en ratas y conejos gestantes a dosis SC de enoxaparina de hasta 30 mg/kg/dia. No hubo evidencia de efectos teratogenicos o de fetotoxicidad debido a la enoxaparina.

 

Ademas  de  los  efectos  anticoagulantes  de  la  enoxaparina,  no existe  evidencia  de  efectos adversos en estudios de toxicidad subcutanea en ratas y perros  a dosis de 15 mg/kg/dia durante

13 semanas y en estudios de toxicidad subcutanea  e intravenosa en ratas y monos  a dosis de 10 mg/kg/dia durante 26 semanas.

 

 

  DATOS FARMACÉUTICOS

 

  DATOS FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

Agua esteril para preparaciones inyectables.

 

  DATOS FARMACÉUTICOS
Incompatibilidades de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

Inyec ion subcutanea:

No administrar con otros productos.

 

Inyec ion endovenosa en bolo (solo para la indicacion de IAM EST):

Clexane puede ser administrado de forma segura con una solución salina normal (0,9%) o 5% de dextrosa acuosa.

 

  DATOS FARMACÉUTICOS
Período de validez de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

36 meses.

 

  DATOS FARMACÉUTICOS
Precauciones especiales de conservación de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

No conservar a temperatura  superior a 25° C.

 

  DATOS FARMACÉUTICOS
Naturaleza y contenido del recipiente de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

Clexane 20 mg (2.000 UI) solucion inyectable en jeringa precargada

Caja con 2 jeringas precargadas de 0,2 ml, conteniendo cada una 20 mg (2.000 UI) de enoxaparina sódica.

Caja  con 10 jeringas  precargadas  de  0,2 ml,  conteniendo  cada  una  20 mg (2.000 UI)        de

enoxaparina sódica.

Envase clinico con 50 jeringas precargadas.

 

Clexane 40 mg (4.000 UI) solucion inyectable en jeringa precargada

Caja  con 2  jeringas  precargadas  de  0,4 ml,  conteniendo  cada  una  40 mg (4.000 UI)        de enoxaparina sódica.

Caja  con 10 jeringas  precargadas  de  0,4 ml,  conteniendo  cada  una  40 mg (4.000 UI)        de enoxaparina sódica.

Caja  con 30 jeringas  precargadas  de  0,4 ml,  conteniendo  cada  una  40 mg (4.000 UI)  de enoxaparina sódica.

Envase clinico con 50 jeringas precargadas.

 

Clexane 60 mg (6.000 UI) solucion inyectable en jeringa precargada

Caja con 2 jeringas precargadas de 0,6 ml, conteniendo cada una 60 mg (6.000 UI) de enoxaparina sódica.

Caja  con 10 jeringas  precargadas  de  0,6 ml,  conteniendo  cada  una  60 mg (6.000 UI)  de enoxaparina sódica.

Caja  con 30 jeringas  precargadas  de  0,6 ml,  conteniendo  cada  una  60 mg (6.000 UI)  de enoxaparina sódica.

 

Clexane 80 mg (8.000 UI) solucion inyectable en jeringa precargada

Caja con 2 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 80 mg (8.000 UI) de enoxaparina sódica.

Caja  con 10 jeringas  precargadas  de  0,8 ml,  conteniendo  cada  una  80 mg (8.000 UI)  de enoxaparina sódica.

Caja  con 30 jeringas  precargadas  de  0,8 ml,  conteniendo  cada  una  80 mg (8.000 UI)  de enoxaparina sódica.

 

Clexane l00 mg (l0.000 UI) solucion inyectable en jeringaprecargada

Caja  con 2  jeringas  precargadas  de  1  ml,  conteniendo  cada  una  100 mg (10.000 UI)  de enoxaparina sódica.

Caja  con 10 jeringas  precargadas  de  1  ml,  conteniendo  cada  una  100 mg (10.000 UI)  de

enoxaparina sódica.

Caja  con 30 jeringas  precargadas  de  1  ml,  conteniendo  cada  una  100 mg (10.000 UI)  de enoxaparina sódica.

 

 

  DATOS FARMACÉUTICOS
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de CLEXANE Sol. iny. Jeringa prec 40 mg/0,4 ml

 

Instrucciones de uso para la tecnica de inyeccion subcutanea

 

En caso de que el paciente vaya a administrarse el mismo la inyección (autoinyección), el profesional sanitario le mostrara c6mo hacerlo, antes de abandonar el hospital. Es esencial que el paciente  siga   exactamente  estas instrucciones. En caso de dudas el  paciente  debe preguntar  al profesional sanitario para que se las aclare.

 

Es  necesario  realizar  una inyección  subcutanea  (bajo  la  piel)  de forma  correcta con el  fin de reducir el dolor y hematoma en el punto de inyección.

 

Para evitar  cualquier  pinchazo accidental despues de la  inyección, las jeringas precargadas van equipadas con un dispositivo de seguridad automatico.

 

 

Preparacion del lugar de inyeccion

	El lugar recomendado para la inyección es la zona del tejido graso del abdomen bajo, al menos a 5 cm del ombligo y hacia cualquiera de ambos costados.
	Antes de la inyección lavese las manos. Limpie (no frote), la zona elegida para realizar la inyección, con un trozo de algodón  con  alcohol.  Elija  una  zona diferente del abdomen bajo para cada inyección.

 

Preparacion de la jeringa antes de la inyeccion

Compruebe la caducidad en el envase o en la jeringa. Si ha caducado no se debe utilizar.

Verifique que la jeringa no esta dafiada y que el producto  es una solución clara sin particulas. Si la jeringa estuviera dafiada o el producto no fuera claro utilice otra jeringa.

 

Para las dosis de 20 mg y 40 mg - Quite el capuchón tirando del mismo. Podria aparecer una gota en el extremo de la aguja.  Si  esto  sucede, hay  que  eliminar  la gota antes de administrar la inyección. Para ello  se  debe  dar  golpecitos  suaves  con el dedo a la jeringa, siempre con la aguja apuntando        hacia    abajo,        hasta      que         se desprenda la gota.   La jeringa precargada esta lista para ser utilizada. No elimine el aire de la jeringa antes de administrar la inyección.

Para  la  dosis  de  60  mg,  80  mg    y  l00  mg jeringas precargadas: - Quite el capuchón tirando del mismo. - Ajuste la dosis que tiene que ser inyectada (si fuera necesario). La cantidad de solución que hay que inyectar debe ajustarse dependiendo del peso del paciente; por lo tanto se debe eliminar cualquier exceso de medicamento antes de administrar  la  inyección.  Mantenga  la jeringa apuntando hacia abajo (para mantener la burbuja de aire en la jeringa) y expulse el exceso de medicamento en un contenedor adecuado. NOTA: Si el exceso de medicamento no se expulsa antes de la inyección, no se podra activar  el  dispositivo  de  seguridad  al finalizar la inyección.   Cuando no es necesario ajustar la dosis, la jeringa  precargada  esta  lista  para  ser utilizada. No elimine el aire de la jeringa antes de administrar la inyección.   Podria aparecer una gota en el extremo de la aguja.  Si  esto  sucede, hay  que  eliminar  la gota antes de administrar la inyección. Para ello  se  debe  dar  golpecitos  suaves  con  el dedo a la jeringa, siempre con la aguja apuntando hacia abajo, hasta que se desprenda la gota.

 

 Administracion de la inyeccion

	Mientras que se esta tumbado o sentado en una posición c6moda, tomar un pliegue cutaneo entre el dedo pulgar y el indice.
	Mantener la aguja en un angulo adecuado respecto al pliegue cutaneo y pinchar en dicho pliegue. Este pliegue cutaneo debe mantenerse mientras se administra la inyección. Completar la administración de la inyección utilizando todo el medicamento de la jeringa.
	Una vez administrada toda la inyección, extraer la jeringa del lugar de inyección manteniendo el dedo en el embolo.
	Para      jeringas      con     dispositivo     de seguridad:   Orientar la jeringa hacia abajo, alejada de si mismo y de otras personas, y presionar firmemente el embolo par activar el sistema de seguridad. La funda protectora cubrira la aguja automaticamente a la vez que se escuchara un CLIC que confirma la activación del sistema de seguridad.
	Depositar la jeringa inmediatamente en el contenedor mas cercano para eliminación de agujas.

 

Para mayor información, contacte con su médico.

 

La eliminación  del  medicamento  no utilizado  y de todos  los  materiales  que  hayan  estado en contacto con el, se realizara de acuerdo con la normativa local.

 

  TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Sanofi-aventis France

1-13 Boulevard Romain Rolland

Paris Francia

 

  NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Clexane 20 mg (2.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: N° Reg 58.502

Clexane 40 mg (4.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: N° Reg 58.503

Clexane 60 mg (6.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: N° Reg 62.470

Clexane 80 mg (8.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: N° Reg 62.471

Clexane 100 mg (10.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: N° Reg 62.472

 

  FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

 

Clexane 20 mg (2.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: 26 octubre 1989/ julio 2007

Clexane 40 mg (4.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: 26 octubre 1989/ julio 2007

Clexane 60 mg (6.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: 2 julio 1999/ enero 2009

 

Clexane 80 mg (8.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: 2 julio 1999/ enero 2009

Clexane 100 mg (10.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: 2 julio 1999/ enero 2009

 

  FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

07/2012