COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA  |  FORMA FARMACÉUTICA  |  DATOS CLÍNICOS  |  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS  |  DATOS FARMACÉUTICOS  |  TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN  |  NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN  |  FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN  |  FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO  | 

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  COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Toxina botulínica* tipo A, 50 Unidades Allergan/vial

* de Clostridium botulinum

Las unidades  de toxina  botulínica  no son intercambiables  con otros medicamentos  que contengan toxina botulínica.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

  FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable. Polvo blanco.

  DATOS CLÍNICOS

  DATOS CLÍNICOS
Indicaciones Terapéuticas de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

BOTOX está indicado para el tratamiento de:

Blefarospasmo, espasmo hemifacial y distonías focales asociadas.

Distonía cervical (tortícolis espasmódica).

Espasticidad focal,

-           asociada con la deformidad dinámica del pie equino producida por espasticidad  en pacientes pediátricos ambulantes con parálisis cerebral,  de dos o más años de edad.

-          de la muñeca y de la mano secundaria a un ictus en el adulto.

Hiperhidrosis primaria de la axila severa y persistente, que interfiere con las actividades de la vida cotidiana y es resistente a tratamiento tópico.

Disfunciones vesicales,

-          Vejiga hiperactiva idiopática con síntomas de incontinencia urinaria, urgencia y frecuencia en pacientes adultos que no han respondido adecuadamente o que son intolerantes a los medicamentos anticolinérgicos.

-           Incontinencia urinaria en adultos con hiperactividad neurogénica del detrusor debida a vejiga neurógena por lesión medular subcervical estable o esclerosis múltiple.

Alivio de los síntomas en los adultos que cumplen los criterios de migraña crónica (cefaleas en ≥ 15 días al mes, de los que al menos ocho días corresponden  a migraña), en los pacientes que no han respondido adecuadamente o que son intolerantes a los medicamentos profilácticos de la migraña (ver sección 4.4).

  DATOS CLÍNICOS
Posología y administración de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

Posología

Consultar las recomendaciones específicas para cada indicación que se describen más abajo.

Las  unidades  de  toxina  botulínica  no son  intercambiables  de  un producto a  otro. Las  dosis recomendadas en unidades Allergan son diferentes de otras preparaciones a base de toxina botulínica.

La siguiente información es importante:

Si  se  utilizan  diferentes  tamaños  de viales  de BOTOX  como parte  de un procedimiento  de inyección, se debe  tener cuidado para usar la cantidad correcta de diluyente cuando se reconstituye un número concreto de unidades por 0,1 ml. La cantidad de diluyente varía entre BOTOX  50 Unidades  Allergan,  BOTOX  100 Unidades  Allergan  y BOTOX  200 Unidades Allergan. Cada jeringa se debe etiquetar apropiadamente.

BOTOX sólo se debe  reconstituir con solución para inyección estéril de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%). Se debe preparar la cantidad apropiada de diluyente (ver tabla de diluciones a continuación) en la jeringa.

Vejiga hiperactiva - Instrucciones para la dilución de dos viales de 50 Unidades. Se recomienda utilizar un vial de 100 Unidades o dos viales de 50 Unidades por resultar más cómoda su reconstitución.

·    Reconstituir dos viales de 50 Unidades de BOTOX, cada uno con 5 ml de solución salina sin conservantes al 0,9% y mezclar los viales suavemente.

·    Extraer los 5 ml de cada uno de los viales en una única jeringa de 10 ml.

Así se obtiene una jeringa de 10 ml que contendrá un total de 100 Unidades de BOTOX reconstituido.

Utilizar de inmediato después de la reconstitución en la jeringa. Desechar la solución salina no utilizada.

Si desea consultar las instrucciones para la dilución cuando  se usa un vial de 100 U, o cuando  se usa un vial de 200 U, consulte la Ficha Técnica correspondiente.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor – instrucciones para la dilución de 4 viales de 50 UnidadesSe recomienda utilizar un vial de 200 Unidades o dos viales de

100 Unidades por resultar más cómoda su reconstitución.

·    Reconstituir cuatro viales de 50 Unidades de BOTOX, cada uno con 3 ml de solución salina sin conservantes al 0,9% y mezcle los viales suavemente.

·    Extraer 3 ml del primer vial y 1 ml del segundo en una jeringa de 10 ml.

·    Extraer 3 ml del tercer vial y 1 ml del cuarto en una segunda jeringa de 10 ml.

·    Extraer los 2 ml restantes del segundo y del cuarto vial en una tercera jeringa de 10 ml.

·    Finalizar la reconstitución añadiendo 6 ml de solución salina sin conservantes al 0,9% en cada una de las tres jeringas de 10 ml, y mezclar suavemente.

Con este procedimiento, se obtienen tres jeringas de 10 ml que contendrán un total de 200 Unidades de BOTOX reconstituido. Utilizar de inmediato después de la reconstitución en la jeringa. Desechar la solución salina no utilizada.

Si desea consultar las instrucciones para la dilución cuando  se usa un vial de 200 Unidades, o cuando se usan dos viales de 100 Unidades, consulte la Ficha Técnica correspondiente.

Tabla  de  dilución para  viales  de  BOTOX 50, 100 y 200 Unidades  Allergan  para  el  resto  de indicaciones:

 

	Vial de 50 Unidades	Vial de 100 Unidades	Vial de 200 Unidades
Dosis resultante	Cantidad de	Cantidad de diluyente	Cantidad de diluyente

 

(Unidades por 0,1 ml)	diluyente (solución para inyección de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%)) añadido en un vial de 50 Unidades	(solución para inyección de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%)) añadido en un vial de 100 Unidades	(solución para inyección de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%)) añadido en un vial de 200 Unidades
20 Unidades	0,25 ml	0,5 ml	1 ml
10 Unidades	0,5 ml	1 ml	2 ml
5 Unidades	1 ml	2 ml	4 ml
2,5 Unidades	2 ml	4 ml	8 ml
1,25 Unidades	4 ml	8 ml	N/A

Este producto es para un solo uso y se debe eliminar cualquier solución restante.

Para las instrucciones de uso, manipulación y eliminación de los viales por favor ver sección 6.6.

Pacientes de edad avanzada

En general,  a  excepción  de la  vejiga  hiperactiva,  no se han  realizado  estudios  adecuados  a dosis geriátricas. Se recomienda la menor dosis efectiva con el mayor intervalo entre inyecciones indicado clínicamente. Se debe tratar con precaución a pacientes de edad avanzada con antecedentes médicos significativos y medicación concomitante (para Vejiga hiperactiva, ver las secciones 4.8 y 5.1)

Población pediátrica

No se ha demostrado  la  seguridad  y eficacia  de BOTOX en el  tratamiento  del  blefarospasmo,  el espasmo hemifacial, o la distonía cervical en niños (menores de 12 años).

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de BOTOX como tratamiento de la vejiga hiperactiva o la incontinencia urinaria debida a   hiperactividad neurogénica del detrusor en niños (menores de 18 años).

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de BOTOX en el tratamiento de la migraña crónica en niños (menores de 18 años).

No se ha investigado la seguridad y eficacia de BOTOX en el tratamiento de la hiperhidrosis primaria de la axila en niños menores de 12 años. No se ha establecido la seguridad y eficacia de BOTOX en el tratamiento de la hiperhidrosis primaria de la axila en adolescentes entre 12 y 17 años. Los datos disponibles se describen en la sección 4.8 y 5.1. pero no se puede  hacer  una recomendación sobre posología (ver secciones 4.8 y 5.1).

No se ha  establecido  la  seguridad  y eficacia  de BOTOX en el  tratamiento  de la  espasticidad  de miembro superior asociada a ictus en niños y adolescentes menores de 18 años de edad.

Forma de administración

Consultar la guía específica para cada indicación como se describe más abajo.

BOTOX solamente  deberá  ser  administrado  por médicos  especialistas  y con experiencia  en  el tratamiento y en el uso del equipo necesario.

En general  no se han  establecido  los  niveles  de dosis  óptimas  válidas  ni el  número  de puntos  de inyección por músculo en todas las indicaciones. En estos casos, el médico estimará los regímenes individuales de tratamiento. Los niveles óptimos de dosis deben determinarse mediante ajuste individual pero no se debe exceder la dosis máxima recomendada.

Blefarospasmo/ Espasmo hemifacial

Se inyecta BOTOX reconstituido utilizando una aguja estéril, de calibre 27-30/ 0,40-0,30 mm. No se requiere guía electromiográfica. La dosis inicial recomendada es de 1,25-2,5  Unidades inyectada en – los músculos orbiculares del ojo medial y lateral del párpado superior y en el músculo orbicular del ojo lateral del párpado inferior. Si los espasmos interfieren con la visión también se pueden  administrar inyecciones adicionales en la región de las cejas, en el músculo orbicular lateral y en la región facial superior. Evitando la inyección próxima al elevador palpebral superior se pueden reducir las complicaciones de ptosis. Evitando las inyecciones en la zona medial del párpado inferior y por tanto disminuyendo la difusión hacia el músculo oblicuo inferior, se pueden reducir posibles complicaciones de diplopia. Los gráficos que aparecen a continuación muestran los posibles puntos de inyección:

En general, el efecto inicial de las inyecciones se manifiesta durante los tres días siguientes y alcanza un máximo una o dos semanas después del tratamiento. Cada tratamiento dura aproximadamente tres meses, tras lo cual se puede  repetir el procedimiento si fuera necesario. Al repetir el tratamiento, se puede aumentar la dosis hasta el doble si se considera insuficiente la respuesta al tratamiento inicial. Sin embargo, el beneficio derivado de inyectar más de 5,0 Unidades por sitio parece ser muy pequeño. La dosis  inicial  no debe exceder  las  25 Unidades  por ojo. Normalmente,  no se  obtiene  beneficio adicional aplicando el tratamiento con una frecuencia inferior de cada  tres meses.

En el  tratamiento  del  blefarospasmo  la  dosis  total  nunca  debe exceder  las  100 Unidades  cada 12 semanas.

Los pacientes con espasmo hemifacial o con trastornos del VII par (nervio facial) se deben tratar como a aquellos pacientes con blefarospasmo unilateral, inyectando otros músculos faciales afectados según se requiera.

Distonía cervical

Se inyecta BOTOX reconstituido utilizando una aguja del tamaño apropiado (generalmente de calibre

25-30/ 0,50–0,30 mm).

En ensayos  clínicos,  el  tratamiento  de la  distonía  cervical,  generalmente  implica  la  inyección  de BOTOX en el músculo(s) esternocleidomastoideo, en el elevador de la escápula, escaleno, esplenio de la cabeza, semiespinal, largo del cuello y/o trapecio. Esta lista no es exhaustiva ya que cualquiera de los músculos responsables de controlar la posición de la cabeza puede estar implicado y por tanto requerir tratamiento.

Para seleccionar la dosis adecuada, se debe tener en cuenta la masa muscular y el grado de hipertrofia o atrofia muscular. Los patrones de activación muscular pueden cambiar de forma espontánea en la distonía cervical sin que exista un cambio en la manifestación clínica de la distonía.

En caso de existir alguna dificultad para aislar músculos individuales, las inyecciones se deben realizar con ayuda electromiográfica. En los ensayos clínicos controlados   iniciales para establecer la seguridad y eficacia del producto en el tratamiento de la distonía cervical, las dosis de BOTOX reconstituido inyectadas  oscilaban  entre 140 a 280 Unidades.  En estudios  más recientes,  las  dosis oscilan entre 95 y 360 Unidades (con una media aproximada de 240 Unidades). Al igual que con cualquier  tratamiento  farmacológico,  se  debe  iniciar  el  mismo  con la  dosis  eficaz  más  baja  en pacientes que no lo hayan recibido previamente. No se deben inyectar más de 50 Unidades en un solo punto.  Tampoco  se deben administrar más de 100 Unidades en el músculo esternocleidomastoideo. Para reducir  al  mínimo la incidencia de disfagia, no se debería  inyectar  el  esternocleidomastoideo

bilateralmente. No se deben  inyectar más de 200 Unidades totales en la primera sesión de terapia, ajustando la dosis en las sesiones siguientes en función de la respuesta inicial. No se debe exceder una dosis total de 300 Unidades en ninguna sesión. El número óptimo de puntos de inyección depende del tamaño del músculo.

La mejoría clínica normalmente aparece en las dos primeras semanas posteriores a la inyección. El máximo  beneficio  clínico generalmente  se  obtiene  aproximadamente  seis  semanas  después  de  la inyección. No se recomienda repetir el tratamiento en intervalos inferiores a 10 semanas. Según los ensayos clínicos realizados, la duración del efecto beneficioso mostró una variación substancial (de 2 a

33 semanas), con una duración típica de aproximadamente 12 semanas.

Parálisis cerebral infantil

Se inyecta BOTOX  reconstituido utilizando una aguja estéril de 23-26 gauge / 0,60-0,45 mm. Se administra  mediante  dos  inyecciones,  una  en  la  cabeza  medial  y otra  en la  lateral  del  músculo

gastrocnemio  (gemelos  de  la  pantorrilla)  afectado.  Para  tratar   la  hemiplejía,  la  dosis  inicial

recomendada  es de 4 Unidades/kg de peso corporal en el miembro afectado. Para tratar la diplejía, la dosis inicial recomendada  es de 6 Unidades/kg de peso corporal dividida entre los miembros afectados. La dosis total no debe exceder 200 Unidades.

La mejoría clínica generalmente aparece durante las dos semanas siguientes a la inyección. La repetición de tratamiento se debe realizar cuando disminuya el efecto clínico de la inyección anterior,

pero  nunca  con una  frecuencia  inferior  a  tres  meses.  Si  es  posible,  se  debe  adaptar  el  régimen posológico para conseguir un intervalo de al menos seis meses entre las sesiones de tratamiento.

Espasticidad focal de miembro superior secundaria a un ictus

Se inyecta BOTOX reconstituido utilizando una aguja estéril de calibre 25, 27 ó 30 para los músculos superficiales    y una  aguja  más  larga  para  la  musculatura  profunda.  Puede  ser  útil  localizar  la

musculatura  afectada  mediante  electromiografía  o técnicas  de neuroestimulación.  La inyección  del

producto en  múltiples  puntos  permitirá  un contacto  más  uniforme  entre  BOTOX y  las  áreas musculares inervadas, lo cual es especialmente útil en los músculos de mayor tamaño.

La dosis exacta y el número  de puntos de inyección se ajustarán en cada caso de forma individual, según el tamaño, número y localización de los músculos afectados, de la gravedad de la espasticidad, de la presencia de debilidad muscular local y de la respuesta del paciente al tratamiento previo.

En los ensayos clínicos controlados se han administrado las dosis siguientes:

Músculo Flexor profundo de los dedos Flexor superficial de los dedos Flexor radial del carpo Flexor cubital del carpo Aductor del pulgar Flexor largo del pulgar

Dosis total; número de puntos de inyección 15 - 50 Unidades; 1-2 puntos de inyección 15 - 50 Unidades; 1-2 puntos de inyección 15 - 60 Unidades; 1-2 puntos de inyección 10 - 50 Unidades; 1-2 puntos de inyección 20 Unidades; 1-2 puntos de inyección 20 Unidades; 1-2 puntos de inyección

En ensayos clínicos  controlados  y en abiertos  no controlados,  se administraron  en cada sesión  de tratamiento, dosis de entre 200 y 240 Unidades distribuidas entre los músculos seleccionados.

En ensayos clínicos controlados se hizo un seguimiento de los pacientes durante 12 semanas tras un tratamiento  único. La mejoría  del  tono muscular  se  produjo en  las  dos  semanas  siguientes  a  la administración del tratamiento, observándose el efecto máximo entre las cuatro y seis semanas. En un estudio de seguimiento abierto, no controlado, se re-inyectó nuevamente  a la mayoría de los pacientes tras un intervalo de 12 a 16 semanas, cuando el efecto sobre el  tono muscular había disminuido. Estos pacientes recibieron hasta cuatro inyecciones  con una dosis acumulada máxima de 960 unidades en un período de 54 semanas. A criterio del médico, se podrá  repetir las dosis, cuando haya disminuido el efecto de una inyección previa. No se debe reinyectar antes de que hayan transcurrido 12 semanas desde la última inyección. La dosis de BOTOX y la distribución de los músculos a inyectar pueden cambiar en cada reinyección según el grado y patrón de la espasticidad muscular. Se deberá administrar la mínima dosis eficaz.

Hiperhidrosis primaria de la axila

Se inyecta BOTOX reconstituido (50 Unidades/2ml) utilizando una aguja estéril de calibre 30 gauge. Se inyectan 50 Unidades de BOTOX  por vía intradérmica, repartidos equitativamente en distintos puntos del área hiperhidrótica de cada axila separados 1-2 cm entre sí. El área hiperhidrótica se puede definir empleando técnicas estándar de tinción como por ejemplo el test de almidón-yodo de Minor. No se pueden recomendar  dosis distintas a las 50 Unidades por axila.

La mejoría clínica normalmente aparece durante la primera semana posterior a la inyección. La repetición  de la  inyección  de BOTOX se podrá  realizar  cuando disminuya  el  efecto  clínico de la inyección anterior y el especialista lo considere necesario. No se debe repetir el tratamiento en intervalos inferiores a 16 semanas (ver sección 5.1).

Disfunciones vesicales

Los pacientes no deben presentar infección de las vías urinarias en el momento del tratamiento.

Los antibióticos profilácticos deben administrarse entre 1 y 3 días antes del tratamiento, en el día del tratamiento y entre 1 y 3 días después del mismo.

Se recomienda que los pacientes interrumpan el tratamiento con antiagregantes plaquetarios al menos

3 días  antes del  procedimiento  de inyección.  Los pacientes  con tratamiento  anticoagulante  deben tratarse del modo adecuado a fin de reducir el riesgo de hemorragia.

BOTOX debe ser administrado por médicos con experiencia en la evaluación y tratamiento de las disfunciones vesicales (por ejemplo, urólogos y uroginecólogos) para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

Vejiga hiperactiva:

Antes de la inyección, puede utilizarse una instilación intravesical de anestésico local diluido (con o sin sedación) según la práctica del centro. Si se realiza una instilación con anestésico local, la vejiga debe vaciarse y enjuagarse con solución salina estéril antes de continuar con los siguientes pasos del procedimiento.

La dosis  recomendada   es de  100 Unidades  de  BOTOX en  inyecciones  de  0,5 ml (5 Unidades) administradas en 20 puntos del detrusor.

Se  inyecta  BOTOX reconstituido  (100 Unidades/10  ml) en el  músculo  detrusor con ayuda  de un cistoscopio rígido o flexible, evitando el trígono y la base. La vejiga debe instilarse con suficiente solución  salina  con el  fin de alcanzar  una visualización  adecuada para las  inyecciones,  pero debe evitarse la sobredistensión.

La aguja de la inyección debe rellenarse con aproximadamente 1 ml de BOTOX reconstituido antes del inicio de las inyecciones (dependiendo de la longitud de la aguja) para eliminar el aire.

Debe introducirse la aguja aproximadamente 2 mm en el detrusor y las 20 inyecciones, de 0,5 ml cada una (volumen  total  de 10 ml), deben administrarse  con una distancia  de en torno a 1 cm (ver el diagrama). En la inyección final, debe inyectarse aproximadamente 1 ml de solución salina estéril, de modo que  se  administre  la  dosis  completa.  Tras  administrar  las  inyecciones,  la  solución  salina empleada para la visualización de la pared de la vejiga no debe vaciarse para que los pacientes puedan probar su capacidad de vaciado antes de abandonar la clínica. Debe mantenerse al paciente en observación durante al menos 30 minutos después de las inyecciones y hasta que se haya producido un vaciado espontáneo.

La mejoría clínica suele observarse en un plazo de 2 semanas. Debe considerarse repetir las inyecciones cuando se reduzca el efecto clínico de la inyección anterior (la duración media en los estudios clínicos en fase 3 fue de 166 días [aproximadamente 24 semanas]), pero no antes de 3 meses desde la inyección anterior en la vejiga.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor

Antes  de la inyección, puede utilizarse una instilación intravesical de anestésico diluido (con o sin sedación) o bien anestesia general. Si se realiza una instilación con anestésico local, la vejiga debe vaciarse  y enjuagarse  con solución  salina  estéril  antes  de  continuar  con los  siguientes  pasos  del procedimiento de inyección.

La dosis recomendada es de 200 Unidades de BOTOX en inyecciones de 1 ml (aproximadamente 6,7

Unidades) administradas en 30 puntos del detrusor.

Se  inyecta  BOTOX reconstituido  (200 Unidades/30  ml) en el  músculo  detrusor con ayuda  de un cistoscopio rígido o flexible, evitando el trígono y la base. La vejiga debe instilarse con suficiente solución salina para alcanzar una visualización adecuada para las inyecciones, pero debe evitarse la sobredistensión.

La aguja de la inyección debe rellenarse con aproximadamente 1 ml antes del inicio de las inyecciones

(dependiendo de la longitud de la aguja) para eliminar el aire.

Debe introducirse la aguja aproximadamente 2 mm en el detrusor y las 30 inyecciones, de 1 ml cada una (volumen total de 30 ml), deben administrarse con una distancia de en torno a 1 cm (ver la figura más arriba). En la inyección final, debe inyectarse aproximadamente 1 ml de solución salina estéril, de modo que se administre la dosis completa. Tras administrar las inyecciones, debe vaciarse  la solución salina empleada para la visualización de la pared de la vejiga. Debe mantenerse al paciente en observación durante al menos 30 minutos después de las inyecciones.

La mejoría clínica suele observarse  en un plazo de 2 semanas. Debe  considerarse repetir las inyecciones cuando  se reduzca  el efecto clínico de las anteriores (la duración media en los estudios clínicos de fase 3 fue de entre 256 y 295 días con 200 Unidades de BOTOX), pero no antes de 3 meses desde la inyección anterior en la vejiga.

Migraña crónica

La  migraña  crónica  debe  diagnosticarse  y  BOTOX debe  administrarse  exclusivamente  bajo  la supervisión de los neurólogos que son expertos en el tratamiento de la migraña crónica.

La dosis recomendada de BOTOX reconstituido para el tratamiento de la migraña crónica es de 155 a

195 Unidades, administradas por vía intramuscular (IM), con una aguja de calibre 30 gauge y 1,25 cm de largo, con inyecciones de 0,1 ml (5 Unidades), en 31 y hasta 39 puntos. Las inyecciones deben dividirse en siete zonas musculares específicas de la cabeza y el cuello, tal como  se especifica en la siguiente tabla. Puede ser necesaria una aguja de 2,5 cm en la región del cuello para los pacientes con músculos del cuello sumamente gruesos. Con la excepción del músculo prócer, que debe inyectarse en un punto (línea media), se debe inyectar todos los músculos en ambos lados, administrándose la mitad del número de inyecciones en el lado izquierdo de la cabeza y el cuello, y la otra mitad, en el derecho. Si existe una o varias localizaciones predominantes del dolor, pueden administrarse más inyecciones en uno o ambos lados, hasta en tres grupos específicos de músculos (occipital, temporal y trapecio), hasta la dosis máxima por músculo que se indica en la siguiente tabla.

Los siguientes diagramas indican los puntos de inyección:

El calendario recomendado de repetición del tratamiento es cada 12 semanas.

Posología de BOTOX por músculo para la migraña crónica:

	Dosis recomendada
Región de la cabeza y el cuello	Dosificación total (número de puntosa)
Frontalb	20 Unidades (4 puntos)
Superciliar o corrugador de las cejasb	10 Unidades (2 puntos)
Prócer	5 Unidades (1 punto)
Occipitalb	30 Unidades (6 puntos) hasta 40 Unidades (hasta 8 puntos)
Temporalb	40 Unidades (8 puntos) hasta 50 Unidades (hasta 10 puntos)
Trapeciob	30 Unidades (6 puntos) hasta 50 Unidades (hasta 10 puntos)
Grupo de músculos paravertebrales cervicalesb	20 Unidades (4 puntos)
Rango total de dosis:	155 a 195 Unidades 31 a 39 puntos

^aUn punto de inyección IM= 0,1 ml = 5 Unidades de BOTOX

^bDosis distribuida en ambos lados.

Todas las indicaciones

En caso de que el tratamiento no sea eficaz después de la primera sesión, es decir si después de un mes tras la inyección, no se observa  mejoría clínica significativa respecto a la situación inicial, se deberán tomar las siguientes medidas:

·     Verificación clínica,  que puede incluir examen electromiográfico por el especialista, de la acción de la toxina en el músculo(s) inyectado.

·     Analizar  las  causas  del  fallo,  por ejemplo  selección  errónea  del  músculo  a  inyectar,  dosis insuficiente, técnica de inyección no adecuada, aparición de contractura  fija, músculos antagonistas demasiado débiles, formación de anticuerpos neutralizantes frente a la toxina.

·   Evaluar nuevamente si es adecuado el tratamiento con toxina botulínica tipo A.

·     En ausencia de cualquier efecto indeseable como resultado de la primera sesión de tratamiento, aplicar una segunda sesión teniendo en cuenta lo siguiente: a) ajustar la dosis en base al análisis de falta de respuesta   al tratamiento previo; b) utilizar guía electromiográfica; y c) mantener un intervalo de tres meses entre ambas sesiones de tratamiento.

En caso de que tras inyecciones repetidas no se observe eficacia del tratamiento o disminuya el efecto, se deberán utilizar métodos de tratamiento alternativos.

  DATOS CLÍNICOS
Contraindicaciones de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

BOTOX está contraindicado en:

-     individuos con hipersensibilidad conocida a toxina botulínica tipo A  o a cualquiera de los excipientes de la formulación.

-     en caso de que exista infección en el (los) punto(s) de inyección propuestos.

BOTOX también está contraindicado para el tratamiento de las disfunciones vesicales:

-     en pacientes que presentan una infección de las vías urinarias en el momento del tratamiento;

-     en pacientes con retención urinaria aguda en el momento del tratamiento, que no se cateterizan de modo rutinario;

-     en  pacientes  que  no desean  o no pueden  cateterizarse  después  del  tratamiento  en  caso

necesario.

  DATOS CLÍNICOS
Advertencias y Precauciones de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

Antes de administrar BOTOX es necesario conocer la anatomía relevante y cualquier alteración de la misma debida a intervenciones quirúrgicas previas y se deben  evitar las inyecciones en estructuras anatómicas vulnerables. Se han notificado reacciones adversas graves, incluyendo desenlace fatal en pacientes que recibieron inyecciones de BOTOX fuera de indicación, directamente en las glándulas salivares, la región orofaríngea y lingual, esófago y estómago. Algunos pacientes tenían disfagia o debilidad significativa previos al tratamiento.

No se deben sobrepasar las dosificaciones y frecuencias de administración de BOTOX recomendadas. Se  han  notificado  raramente  reacciones  de  hipersensibilidad  graves  y/o inmediatas  que  incluyen

anafilaxia, enfermedad del suero, urticaria, edema de tejidos blandos, y disnea. Algunas de estas reacciones se han descrito tras el uso de BOTOX sólo o junto con otros productos asociados a otras

reacciones similares. Si se producen  tales reacciones tras la inyección de BOTOX se debe interrumpir

e instituir inmediatamente un tratamiento médico apropiado inmediatamente, como epinefrina. Se ha notificado  un caso  de  anafilaxia  en  el  que  el  paciente  murió después  de  recibir  tratamiento  con BOTOX inadecuadamente reconstituido con 5 ml de lidocaína al 1% (ver “información adicional” en la sección 4.8).

Se han notificado reacciones adversas debidas a la diseminación a distancia de la toxina (ver sección

4.8), que en algún caso ha producido la muerte del paciente, y que en algunos casos se han asociado con disfagia, neumonía y/o debilidad significativa.

Los pacientes tratados con dosis terapéuticas pueden experimentar debilidad muscular exagerada. Los pacientes  con trastornos  neurológicos  subyacentes  entre  los  que  se  incluyen  dificultades  para  la deglución presentan un riesgo mayor de sufrir estas reacciones adversas. El medicamento que contiene toxina botulínica se debe  utilizar bajo la supervisión de un especialista en estos pacientes y sólo se debe utilizar si se considera que el beneficio del tratamiento supera el riesgo. En los pacientes con antecedentes de disfagia y aspiración se deberán extremar  las precauciones para dicho tratamiento.

Se debe advertir a los pacientes o a sus cuidadores que busquen asistencia médica inmediata en el caso de que se presenten problemas para la deglución, al hablar o respirar.

También  se han  descrito  casos de  disfagia  tras la  inyección  en puntos  distintos  a  la  musculatura cervical (ver sección 4.4 “Distonía cervical”).

Las fluctuaciones del efecto clínico durante el uso repetido de BOTOX (al igual que con todas las toxinas botulínicas) pueden ser debidas a los distintos procedimiento de reconstitución del vial, intervalos de inyección, músculos inyectados y ligeras variaciones en los valores de potencia debidos al método biológico empleado.

La formación de anticuerpos neutralizantes a la toxina botulínica tipo A puede reducir la efectividad del tratamiento con BOTOX inactivando la actividad biológica de la toxina. Los resultados de algunos estudios  sugieren  que las inyecciones de BOTOX a intervalos  más frecuentes o a dosis  más altas pueden provocar una mayor incidencia en la formación de anticuerpos. Cuando resulte apropiado, se puede minimizar el riesgo de formación de anticuerpos neutralizantes inyectando la mínima dosis eficaz con el máximo intervalo posible entre inyecciones.

Como con cualquier  tratamiento  que posibilite  a los  pacientes  previamente  sedentarios  que pueda reanudar sus actividades, se debe advertir al paciente que posiblemente ha llevado una vida sedentaria durante tiempo, de que debe reanudar la actividad de manera gradual.

Se deberá tener precaución al administrar BOTOX cuando exista inflamación en el sitio de inyección propuesto o cuando exista excesiva debilidad o atrofia en el músculo diana. También se deberá tener precaución cuando  se administre BOTOX a pacientes con enfermedades neuropáticas motoras periféricas (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica o neuropatía motora).

BOTOX solo se debería  utilizar con extrema precaución y bajo estricta supervisión en pacientes con evidencia subclínica o clínica de trastornos  de la transmisión neuromuscular, por ejemplo, miastenia gravis  o Síndrome  de Eaton Lambert.  Estos pacientes  pueden tener  una sensibilidad  aumentada  a agentes como BOTOX, lo que puede dar lugar a una debilidad muscular excesiva. Los pacientes con trastornos neuromusculares pueden presentar un riesgo aumentado de efectos sistémicos clínicamente significativos entre los que se incluyen disfagia e insuficiencia respiratoria graves a las dosis terapéuticas típicas de BOTOX.

Como con cualquier  otra  inyección,  puede  producirse  una  lesión  asociada  al  procedimiento  de inoculación. Una inyección puede dar lugar a una  infección, dolor, inflamación, parestesia, hipoestesia, hinchazón, edema, eritema, y/o hemorragia/hematoma localizados. El dolor asociado al pinchazo con la aguja y/o ansiedad puede dar lugar a respuestas  vasovagales, por ejemplo, síncope, hipotensión, etc. Se debe tener cuidado al realizar inyecciones cerca de estructuras anatómicas vulnerables.

Se ha notificado neumotórax asociado con el procedimiento de inyección tras la administración de BOTOX cerca del  tórax.  Se necesita  precaución  cuando  se inyecte  en la  proximidad  del  pulmón, particularmente de los ápices.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de BOTOX en otras indicaciones distintas a las descritas para  la  población  pediátrica  en  la  sección  4.1. Tras  la  comercialización,  se  han  notificado  muy

raramente  casos  de  posible  diseminación  a  distancia  de  la  toxina  en  pacientes  pediátricos  con

comorbilidades, predominantemente con parálisis cerebral. En general, la dosis utilizada en estos casos fue superior a la recomendada (ver sección 4.8).

Se han notificado raramente casos de muerte  algunas veces asociada a neumonía  por aspiración en niños con parálisis cerebral grave tras el tratamiento con toxina botulínica, incluido el uso fuera de indicación (por ejemplo, en el área del cuello). Se debe tener  precaución extrema  cuando  se traten pacientes pediátricos con una debilidad neurológica significativa, disfagia o que tengan antecedentes recientes de neumonía  por aspiración o enfermedad pulmonar. Se debe administrar el tratamiento a aquellos  pacientes  con un mal  estado  de  salud  subyacente  sólo  si  se  considera  que  el  beneficio potencial al paciente individual supera los riesgos.

Blefarospasmo

El parpadeo reducido debido a la inyección de toxina botulínica en el músculo orbicular puede conducir a una exposición corneal, defecto epitelial persistente, y ulceración corneal, especialmente en pacientes con trastorno nervioso del VII par. Se debe comprobar  cuidadosamente la sensibilidad de la córnea en aquellos  ojos  que hayan  sido  operados previamente,   para no inyectar  en la  región  del párpado  inferior  y evitar  el  ectropión.  Se  debe  también  tratar  adecuadamente cualquier  defecto epitelial; esto puede requerir el uso de gotas protectoras, pomadas,   lentes de contacto blandas terapéuticas o cerrar el ojo mediante parches u otros medios.

En los tejidos blandos del párpado se produce  equimosis fácilmente; esto se puede reducir/minimizar aplicando presión en el sitio de inyección inmediatamente después de ésta.

Debido a la actividad anticolinérgica de la toxina botulínica, se deberá  tener  precaución cuando se trate  a  pacientes  con riesgo  de  glaucoma  de  ángulo  cerrado,  incluyendo  pacientes  con ángulo anatómicamente estrecho.

Distonía cervical

Se deberá informar a los pacientes con distonía cervical de la posibilidad de que sufran disfagia que puede  ser muy leve,  pero podría  ser grave. La  disfagia  puede persistir  de 2 a  3 semanas tras  la

inyección, pero se han notificado casos en los que puede durar hasta 5 meses después de la inyección.

Como consecuencia de la disfagia, puede aparecer aspiración, disnea y en algunos casos puede ser necesaria  alimentación  enteral  asistida.  En raros  casos de disfagia  se ha  notificado  tras la  misma neumonía por aspiración y muerte.

La inyección  de  menos  de  100 Unidades  en el  músculo  esternocleidomastoideo  puede  reducir  la incidencia de aparición de disfagia. Los pacientes con menor masa muscular en el cuello, o aquellos a los que  se les inyecta el músculo esternocleidomastoideo bilateralmente, han mostrado tener mayor riesgo de aparición de disfagia. La disfagia es atribuible a la diseminación de la toxina hacia la musculatura esofágica. Las inyecciones en el músculo elevador de la escápula pueden estar asociadas con un aumento del riesgo de infección de las vías respiratorias superiores y disfagia.

La disfagia puede dar lugar a una menor  ingesta de comida y agua provocando  pérdida de peso y deshidratación. Los pacientes con disfagia subclínica pueden presentar  un mayor riesgo de experimentar una disfagia más grave tras la inyección de BOTOX.

Espasticidad focal asociada con la parálisis cerebral infantil y espasticidad focal de la muñeca y de la mano secundaria a un ictus en el adulto

BOTOX es un tratamiento para la espasticidad focal cuya eficacia sólo se ha estudiado en asociación con los regímenes habituales de cuidado de estos pacientes y no está indicado como sustitutivo de los

mismos.  No parece que BOTOX sea  eficaz  para mejorar  el  grado  de movilidad  en articulaciones afectadas por una contractura fija.

Tras la comercialización, se han notificado, muy raramente, casos de posible diseminación a distancia de la toxina en pacientes pediátricos con co-morbilidades, predominantemente con parálisis cerebral. En general, la dosis utilizada en estos casos fue superior a la recomendada (ver sección 4.8).

Se han  notificado espontáneamente algunos casos poco frecuentes de muerte  a veces asociada con neumonía por aspiración  en niños  con parálisis  cerebral  grave  después del  tratamiento  con toxina botulínica. Se debe tener precaución al tratar pacientes pediátricos que tienen una debilidad neurológica significativa, disfagia o que han tenido una historia reciente de neumonía por aspiración o enfermedad pulmonar.

Hiperhidrosis primaria de la axila

Se deberá  realizar  una historia  clínica  y un examen físico,  así como las  pruebas complementarias específicas  que  sean  necesarias,  para  excluir  posibles  causas  de  la  aparición  de  hiperhidrosis

secundaria (por ejemplo, hipertiroidismo, feocromocitoma). Esto evitará el tratamiento sintomático de

la hiperhidrosis sin el diagnóstico y/o tratamiento de la enfermedad subyacente.

Disfunciones vesicales

Debe tenerse especial precaución al realizar la cistoscopia.

En pacientes no cateterizados, debe evaluarse el volumen de orina residual tras la micción en las 2 semanas siguientes al tratamiento, y periódicamente del modo que resulte adecuado desde el punto de vista médico durante un máximo de 12 semanas. Debe solicitarse a los pacientes que se pongan  en contacto con su médico si sufren dificultades para vaciar la vejiga, ya que puede resultar necesaria una cateterización.

Vejiga hiperactiva:

No deben ser tratados con BOTOX los pacientes varones con vejiga hiperactiva que tengan signos o síntomas de obstrucción urinaria.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor

Puede  aparecer  disreflexia  autonómica  asociada  con el  procedimiento.  Puede  necesitarse  atención médica urgente.

Migraña crónica

No se han  establecido  la  seguridad  y la  eficacia  en la  profilaxis  de cefalea  en  los  pacientes  con migraña episódica (cefaleas en < 15 días al mes) o en la cefalea de tipo tensional crónica. No se han estudiado la seguridad y la eficacia de BOTOX en los pacientes que padecen cefalea por abuso de medicamentos (trastorno de cefalea secundaria).

  DATOS CLÍNICOS
Interacciones con otros medicamentos de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

En teoría, el efecto de la toxina botulínica se puede ver  potenciado por los antibióticos aminoglucósidos o espectinomicina, o por otros fármacos que interfieran en la transmisión neuromuscular,   como agentes bloqueantes neuromusculares.

Se desconoce el efecto de administrar diferentes serotipos de neurotoxina botulínica al mismo tiempo, o con meses  de  diferencia.  La  excesiva  debilidad  neuromuscular  puede  ser  exacerbada  por la administración de otra toxina botulínica antes de la resolución de los efectos de una toxina botulínica administrada previamente.

No se han realizado estudios de interacción. No se han descrito interacciones clínicamente significativas.

  DATOS CLÍNICOS
Embarazo y Lactancia de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

Embarazo

No se dispone de datos suficientes sobre el uso de toxina botulínica tipo A en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción en animales han demostrado que existe toxicidad (ver sección 5.3). No se conoce  el riesgo potencial en humanos. Por tanto, no se recomienda el uso de BOTOX durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos a no ser que sea totalmente necesario.

Lactancia

Se desconoce si BOTOX se excreta  por la leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia.

Fertilidad

No hay  datos adecuados sobre los  efectos  del  uso de toxina  botulínica  tipo A en la  fertilidad  en mujeres en edad fértil. Estudios en ratas hembra y macho han demostrado reducción en la fertilidad

(ver sección 5.3).

  DATOS CLÍNICOS
Efectos sobre la capacidad de conducción de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

No se han realizado estudios de los efectos de BOTOX sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, BOTOX puede provocar astenia, debilidad muscular, mareo y trastornos visuales, lo cual  puede afectar a la conducción y al uso de máquinas.

  DATOS CLÍNICOS
Reacciones Adversas de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

Generales

Las reacciones adversas consideradas por los investigadores como relacionadas con BOTOX en los ensayos clínicos controlados se  notificaron con una frecuencia del 35% de los pacientes con blefaroespasmo, en el 28% con distonía cervical, en el 17% con parálisis cerebral infantil, en el 11%

con hiperhidrosis  axilar  primaria  y en el  16% con espasticidad  focal  de los  miembros  superiores asociada con ictus. En los ensayos clínicos sobre vejiga hiperactiva, la incidencia fue del 26% con el

primer tratamiento y del 22% con un segundo  tratamiento. En los ensayos clínicos sobre la incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor, la incidencia fue de un 32% con el primer tratamiento, reduciéndose a un 18% con el segundo. En los ensayos clínicos sobre la

migraña  crónica,  la  incidencia  fue  del  26% con el  primer  tratamiento  y se redujo  al  11% con un segundo tratamiento.

En general,  las  reacciones  adversas  se  producen   en  los  días  siguientes  a  la  inyección  y, siendo generalmente transitorios, pueden tener una duración de varios meses, o, en raras ocasiones, superior.

La debilidad muscular local es la acción farmacológicamente esperada de la toxina botulínica en el tejido muscular.

Al  igual que con la administración de cualquier inyección, puede aparecer  dolor localizado, inflamación, parestesia, hipoestesia, dolor a la palpación, inflamación/edema, eritema, infección localizada,  hemorragia  y/o hematomas.    El dolor relacionado  con las  agujas  y/o ansiedad  puede resultar en respuestas vasovagales, incluyendo hipotensión sintomática transitoria y síncope.  Se han notificado también  casos de fiebre y síndrome gripal tras inyecciones de toxina botulínica.

Reacciones adversas - frecuencia por indicación

En base  a la experiencia de los ensayos clínicos la frecuencia de aparición de reacciones adversas por indicación es la siguiente. La frecuencia se define de la siguiente forma: Muy frecuentes (≥ 1/10);

Frecuentes (≥1/100  a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000  a < 1/100);  Raras (≥1/10.000  a < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000).

Blefarospasmo/espasmo hemifacial

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes:        cansancio, paresia facial y parálisis facial.

Trastornos oculares

Muy frecuentes:         Ptosis del párpado.

Frecuentes:                 Queratitis  punctata,  lagoftalmos,  ojo  seco,  fotofobia,  irritación  ocular  y aumento del lagrimeo.

Poco frecuentes:        Queratitis, ectropion, diplopía, entropion, trastorno visual y visión borrosa.

Raras: Edema de párpado.

Muy raras:                  Queratitis ulcerativa, defecto del epitelio corneal y perforación corneal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:                 Equimosis.

Poco frecuentes:        Erupción cutánea, dermatitis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes:                 Irritación y edema facial.

Poco frecuentes:     fatiga-cansancio.

Distonía cervical

Infecciones e infestaciones

Frecuentes:                 Rinitis e infección del tracto respiratorio superior.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:                 Mareo, hipertonía, hipoestesia, somnolencia y dolor de cabeza.

Trastornos oculares

Poco frecuentes:        Diplopía y ptosis del párpado.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:        Disnea y disfonía.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes:         Disfagia (ver sección c “Información adicional” más abajo).

Frecuentes:   Sequedad de boca y nauseas.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Muy frecuentes:         Debilidad muscular.

Frecuentes:                 Rigidez y dolor musculoesqueléticos.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:         Dolor.

Frecuentes:                 Astenia, síndrome gripal y malestar.

Poco frecuentes:                  Pirexia.

Parálisis cerebral infantil

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes:         Infección vírica e infección de oído.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:                 Somnolencia, alteración de la marcha y parestesia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:                 Erupción cutánea.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Frecuentes:                 Mialgia, debilidad muscular y dolor en la extremidad.

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes:                 Incontinencia urinaria.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Frecuentes:                 Caídas.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes:                 Malestar, dolor en el sitio de inyección y astenia.

Espasticidad focal del miembro superior asociada a ictus

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes:        Depresión e insomnio.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:                 Hipertonía.

Poco frecuentes:        Hipoestesia, dolor de cabeza, parestesia, falta de coordinación y amnesia.

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes:        Vértigo.

Trastornos vasculares

Poco frecuentes:        Hipotensión ortostática.

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes:        Nauseas y parestesia oral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:                 Equimosis y púrpura.

Poco frecuentes:        Dermatitis, prurito y erupción cutánea.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Frecuentes:                 Dolor en extremidades y debilidad muscular.

Poco frecuentes:                  Artralgia y bursitis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes:                 Dolor en  el  punto de  inyección,  pirexia,  síndrome  gripal,  hemorragia  e irritación en el lugar de inyección.

Poco frecuentes:        Astenia, dolor, hipersensibilidad en el punto de inyección, malestar y edema periférico.

Algunas de las reacciones poco frecuentes pueden estar relacionadas con la enfermedad.

Hiperhidrosis primaria de la axila

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:                 Dolor de cabeza y parestesia.

Trastornos vasculares

Frecuentes:                     Sofocos.

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes:           Nauseas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:                 Hiperhidrosis (sudoración en zonas distintas a las axilas), olor anormal de la piel, prurito, nódulos subcutáneos y alopecia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Frecuentes:                     Dolor en la extremidad.

Poco frecuentes:           Debilidad muscular, mialgia y artropatía.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:            Dolor en el punto de inyección.

Frecuentes:                 Dolor, edema en el sitio de inyección, hemorragia en el sitio de inyección, hipersensibilidad en el sitio de inyección, irritación en el sitio de inyección,

astenia y reacciones en el punto de inyección.

En el tratamiento de la hiperhidrosis primaria de la axila, se ha detectado un aumento de la sudoración en zonas distintas de la axila en el 4,5 % de los pacientes hasta un mes después a la inyección, y no se observó un patrón definido respecto a las zonas anatómicas afectadas. En aproximadamente el 30% de los pacientes esto se resolvió en cuatro meses.

Se han notificado también casos poco frecuentes (0,7%) de debilidad del brazo, que fueron moderados, transitorios y no precisaron tratamiento, recuperándose sin secuelas. Esta reacción adversa puede estar relacionada con el tratamiento, la técnica de inyección, o ambos. En el caso poco frecuente de que aparezca debilidad muscular, se puede  considerar el llevar a cabo  un examen neurológico. Se recomienda además repetir la evaluación de la técnica de inyección antes de proceder  a una nueva inyección, para verificar que ésta se lleva a cabo a nivel intradérmico.

En un estudio de seguridad no controlado de BOTOX (50 Unidades por axila) en pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad (N=144),  aparecieron reacciones adversas en más un paciente (2 pacientes cada una) incluyendo dolor en el sitio de inyección e hiperhidrosis (sudoración no axilar).

Vejiga hiperactiva

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes:         Infección de las vías urinarias. Frecuentes: Bacteriuria

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes:         Disuria

Frecuentes:                 Retención urinaria, volumen residual de orina*, polaquiuria, leucocituria.

* Volumen elevado de residuo post-miccional (PVR) que no requiere cateterización.

Las reacciones adversas   relacionadas con el procedimiento, categorizadas como frecuentes, fueron disuria y hematuria.

El sondaje limpio intermitente se inició en el 6,5% de los pacientes después del tratamiento con 100 Unidades de

BOTOX frente al 0,4% en el grupo del placebo

De los 1242 pacientes de los estudios clínicos controlados con placebo, el 41,4% de los pacientes (n= 514) tenían

≥65 años  y el 14,7% (n= 182) tenían ≥75 años.  No se observó  una diferencia global en el perfil de seguridad después del tratamiento con BOTOX entre los pacientes de ≥65 años en comparación con los pacientes de <65

años en estos estudios,  salvo  por la  infección  en las  vías urinarias  donde la  incidencia  era más alta  en los pacientes de edad avanzada tanto en el grupo placebo como en el de BOTOX,  en comparación con los pacientes más jóvenes.

No se observó  ningún cambio en el perfil general de seguridad con la repetición de las dosis.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes: Infección de las vías urinarias.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes:     Insomnio.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:     Estreñimiento.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:     Debilidad muscular, espasmo muscular.

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes: Retención urinaria.

Frecuentes:     Hematuria*, disuria*, divertículo vesical.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes:     Fatiga, dificultad para andar.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Frecuentes:      Disreflexia autonómica*, caída.

* Reacciones adversas relacionadas con el procedimiento

En los ensayos clínicos, la infección de las vías urinarias se notificó en el 49,2% de los pacientes tratados con 200 Unidades de BOTOX y en el 35,7% de los tratados con placebo (el 53% de los pacientes con esclerosis múltiple tratados con 200 Unidades en comparación con el 29,3% de los tratados con placebo; el 45,4% de los pacientes con lesión medular tratados con 200 Unidades en comparación con el 41,7% de los tratados con placebo). Se notificó retención urinaria en el 17,2% de los pacientes tratados con 200 Unidades de BOTOX y el 2,9% de los tratados con placebo (el 28,8% de los pacientes con esclerosis múltiple tratados con 200 Unidades en comparación con el 4,5% de los tratados con placebo; el 5,4% de los pacientes con lesión medular tratados con 200 Unidades en comparación con el 1,4% de los tratados con placebo).

No se observaron  cambios en el tipo de reacciones adversas con la repetición de la dosis.

No se observaron  diferencias en la tasa anual de exacerbaciones de la esclerosis múltiple (EM) (es decir, el número de exacerbaciones de EM por paciente-año) (BOTOX=0,23, placebo=0,20) en pacientes con EM participantes en estudios pivotales.

Entre los pacientes no cateterizados antes del tratamiento, se inició el cateterismo en el 38,9% después del  tratamiento  con 200 Unidades  de BOTOX, en comparación  con el  17,3% de los  tratados con placebo.

Migraña crónica

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:                 Cefalea, migraña, paresia facial.

Trastornos oculares

Frecuentes:                     Ptosis palpebral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:    Prurito, erupción cutánea.

Poco frecuentes:            Dolor de la piel.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:                 Dolor del cuello, mialgia, dolor musculoesquelético, rigidez musculoesquelética, espasmos musculares, tirantez muscular y debilidad muscular.

Poco frecuentes:           Dolor en la mandíbula.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes:                     Dolor en el lugar de la inyección.

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes:                       Disfagia.

La tasa de suspensión a causa de reacciones adversas en estos ensayos clínicos de fase 3 fue del 3,8% con BOTOX, frente al 1,2% con placebo.

Información adicional

La  severidad  de  la  disfagia  oscila  entre  leve  y  severa,  con posibilidad  de  aspiración,  lo  que ocasionalmente puede requerir intervención médica (ver sección 4.4).

Se han descrito muy raramente reacciones adversas relacionadas con la diseminación a distancia de la toxina lejos del sitio de administración (debilidad muscular exagerada, disfagia, estreñimiento, aspiración /neumonía por aspiración, con un desenlace mortal en algunos casos) (ver sección 4.4).

Desde   la   puesta   en   mercado   de   este  producto se   han   descrito   otras   reacciones   adversas: denervación/atrofia muscular; depresión respiratoria y/o insuficiencia respiratoria; neumonía por aspiración;  disartria;  estrabismo;  neuropatía periférica;  dolor abdominal;  visión  borrosa; trastornos visuales; pirexia; parálisis facial, paresia facial; hipoestesia; malestar; mialgia; prurito; hiperhidrosis; alopecia (incluyendo madarosis); diarrea, anorexia; hipoacusia; tinnitus; vértigo; radiculopatía; síncope; miastenia gravis; parestesia; eritema multiforme; dermatitis psoriasiforme; vómitos y plexopatía humeral.

Se han descrito también algunos casos aislados de alteraciones del sistema cardiovascular, tales como arritmia e infarto de miocardio, algunos con desenlace mortal. Algunos de los pacientes afectados, presentaban factores de riesgo tales como afección cardiovascular.

Se  han  descrito  muy raramente  reacciones  de  hipersensibilidad  grave  y/o inmediata,  tales  como anafilaxia y enfermedad del suero, así como otras manifestaciones de hipersensibilidad incluyendo urticaria, edema de tejidos blandos, y disnea. Algunas de estas reacciones adversas descritas tras la utilización de BOTOX sólo o en asociación con otros medicamentos que causan reacciones similares.

Se ha descrito algún caso aislado de glaucoma de ángulo cerrado tras el uso de toxina botulínica para el tratamiento de blefarospasmo.

Se han descrito casos de convulsiones de nueva instauración o recurrentes, típicamente en pacientes con predisposición  a  experimentar  estos  efectos.  No se ha  establecido  la  relación  exacta  de estas reacciones adversas con la inyección de la toxina botulínica.

Los  casos descritos  en niños  eran en su mayoría  procedentes  de pacientes  con parálisis  cerebral tratados para espasticidad.

El dolor relacionado con la inyección y/o ansiedad pueden dar lugar a respuestas vasovagales.

  DATOS CLÍNICOS
Sobredosificación de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

La sobredosis de BOTOX es un término relativo y depende de la dosis, del lugar de inyección y de las propiedades  subyacentes  del  tejido.  No se  ha  descrito  ningún caso  de  toxicidad  sistémica  como consecuencia  de  la  inyección  accidental  de  BOTOX.   Dosis  excesivas  pueden  producir parálisis neuromuscular local o a distancia, generalizada y profunda.

No se han notificado casos de ingestión de BOTOX.

Los signos y síntomas de sobredosis no son aparentes inmediatamente después de la inyección. En caso de inyección o ingestión accidental o si se sospecha una sobredosis, se debe someter al paciente a monitorización médica hasta varias semanas para detectar posibles signos o síntomas progresivos de debilidad muscular, que puede ser local o a distancia del sitio de inyección que pueden incluir ptosis, diplopia, disfagia, disartria, debilidad generalizada o fallo respiratorio. Estos pacientes se deben someter  a una  evaluación médica  continuada  y a una  terapia  médica inmediata,  que puede incluir hospitalización.

Si se ve afectada la musculatura de la orofaringe y el esófago, se puede producir aspiración que puede llevar a sufrir una neumonía por aspiración. En caso de que se paralicen o se debiliten lo suficiente los músculos respiratorios, será necesario proceder a entubar y aplicar respiración asistida hasta la recuperación y puede conllevar la necesidad de traqueotomía y ventilación mecánica prolongada, además de otros cuidados generales de soporte.

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

Grupo farmacoterapéutico: Otros relajantes musculares, agentes de acción periférica. Código ATC M03A X01

La toxina botulínica tipo A bloquea la liberación de acetilcolina a nivel de las terminaciones nerviosas colinérgicas periféricas    por escindir SNAP-25,  proteína necesaria para que se produzca adecuadamente la fijación y liberación de acetilcolina de las vesículas situadas en las terminaciones nerviosas.

Tras la  inyección,  la  toxina  inicialmente  se une  rápidamente  y con elevada  afinidad  a  receptores específicos de la superficie celular. A continuación, la toxina pasa a través de la membrana plasmática mediante endocitosis mediada por receptores, liberándose en el citosol. Este último paso va unido a una inhibición progresiva de la liberación de acetilcolina. Los signos clínicos se manifiestan a los 2-3 días, con un efecto máximo a las 5-6 semanas de la inyección.

Normalmente  la  recuperación   tras la  inyección  intramuscular  se produce   a las  12 semanas  de la inyección a medida que las terminales nerviosas se ramifican y conectan nuevamente con las placas terminales. Después de la inyección intradérmica, donde el objetivo son las glándulas sudoríparas ecrinas, el efecto duró por término medio 7,5 meses tras la primera inyección en los pacientes tratados con 50 Unidades por axila. No obstante, en el 27,5% de los pacientes la duración del efecto fue de 1 año o superior.  No se ha  estudiado  la  recuperación de las  terminaciones  nerviosas  simpáticas  que inervan las glándulas sudoríparas tras la inyección intradérmica con BOTOX.

Después de la administración de la inyección en el detrusor, BOTOX afecta a las vías eferentes de la actividad de este músculo inhibiendo la liberación de acetilcolina. Además, BOTOX puede inhibir los neurotransmisores aferentes y las vías sensitivas.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Hiperhidrosis primaria de la axila

Se realizó un ensayo clínico doble ciego, multicéntrico en pacientes con hiperhidrosis primaria de la axila bilateral persistente, definida mediante  una determinación gravimétrica basal de al menos 50 mg

de producción espontánea de sudor en cada axila en 5 minutos a temperatura  ambiente y en reposo. Se

aleatorizaron trescientos veinte pacientes para que recibieran 50 Unidades de BOTOX (N= 242) o bien placebo (N= 78). Se  definieron como pacientes respondedores     aquellos que mostraron  una disminución de sudoración axilar de al menos un 50% respecto al valor basal. En la variable primaria,

4 semanas después de la inyección, la tasa de respuesta en el grupo tratado con BOTOX fue del 93,8%

respecto al 35,9% del grupo tratado con placebo (p<0,001). La incidencia de   respondedores  en el grupo tratado  con BOTOX continuó siendo  significativamente  superior  (p< 0,001) a  la  de  los

pacientes tratados con placebo en las subsiguientes determinaciones de hasta 16 semanas.

En un estudio abierto de seguimiento, se reclutaron  207 pacientes que recibieron hasta 3 tratamientos con BOTOX. En total,  174 pacientes  completaron   los  16 meses de duración  de los  dos estudios combinados (4 meses doble ciego y 12 meses abierto de seguimiento). La incidencia de respuesta clínica a la semana 16 tras el primero (n= 287), segundo (n= 123) y tercer (n= 30) tratamiento fue del

85,0%, 86,2% y 80% respectivamente. La duración media del efecto basada en el estudio combinado (dosis única y estudio de seguimiento abierto), fue de 7,5 meses tras el primer tratamiento; no obstante en el 27,5% de los pacientes el efecto del tratamiento duró 1 año o más.

La experiencia del uso de BOTOX en ensayos clínicos en hiperhidrosis axilar primaria en niños con edades entre  12 y 18 años  es  limitada.  Se  ha  llevado  a cabo  en  Estados  Unidos  un estudio  no controlado de seguridad, de un año de duración, con dosis repetidas en pacientes pediátricos de 12 a 17 años  de edad (N= 144) con hiperhidrosis axilar primaria severa. Los  participantes fueron principalmente mujeres (86,1%) y caucásicos (82,6%). Los pacientes fueron tratados con una dosis de

50 Unidades por axila con una dosis total de 100 Unidades por paciente por tratamiento. No obstante, no se han  realizado estudios  de rango  de dosis en adolescentes,  por tanto, no se puede  hacer  una

recomendación sobre posología. La eficacia y seguridad de BOTOX en este grupo no se ha establecido

de forma concluyente.

Vejiga hiperactiva

Se realizaron dos estudios clínicos de Fase III con doble ciego, controlados con placebo, aleatorizados y  multicéntricos, de 24 semanas de duración, en pacientes con vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia  urinaria,  urgencia  y frecuencia.  Se  aleatorizó  a  un total  de  1105 pacientes,  cuyos síntomas no habían sido tratados  adecuadamente con al menos un tratamiento anticolinérgico (respuesta inadecuada o efectos adversos intolerables), para recibir, o bien 100 Unidades de BOTOX (N=557) o placebo (N=548).

En ambos estudios se observaron  mejoras significativas en el cambio desde el momento inicial en la frecuencia diaria  de episodios  de incontinencia  para BOTOX (100 Unidades)  en comparación con placebo,  en la  semana 12 (5,49 para BOTOX y 5,39 para placebo),  incluida  la  proporción  de los pacientes  sin  incontinencia.  Usando  la  Treatment  Benefit  Scale,  la  proporción de  pacientes  que notificaron una respuesta positiva al tratamiento (su estado había “mejorado notablemente” o “mejorado”) fue significativamente superior en el grupo de BOTOX en comparación con el grupo placebo en ambos estudios. También se observaron  mejoras significativas en comparación con placebo para la frecuencia diaria de los episodios de micción, urgencia y nocturia. El volumen vaciado por micción también fue significativamente superior. Se observaron  mejoras significativas en todos los síntomas de vejiga hiperactiva desde la semana 2.

El tratamiento  con BOTOX se asoció  a unas  mejoras  significativas  con respecto al  placebo  en la calidad de vida relacionada con la salud, medida con el Cuestionario de Calidad de Vida específico

para la Incontinencia (I-QOL) (incluyendo evasión y limitación de la conducta, el impacto psicosocial y la vergüenza social) y el Cuestionario King´s Health (KHQ) (incluyendo impacto de la incontinencia, limitaciones de roles, limitaciones sociales, limitaciones físicas, relaciones personales, emociones, medidas sueño/energía y gravedad/aguante).

No se observó  ninguna diferencia  general  en la  eficacia tras el  tratamiento  con BOTOX entre los pacientes de ≥65 años de edad en comparación con los de<65 años.

A continuación, se presentan los resultados de los estudios pivotales agrupados:

Variables  primarias  y secundarias  al inicio y cambio con respecto  al inicio en los  estudios pivotales agrupados:

	100 Unidades de BOTOX (N=557)	Placebo (N=548)	valores p
Frecuencia   diaria   de   los   episodios   de incontinencia urinaria* Media inicial Cambio medio en la semana 2 Cambio medio en la semana 6 Cambio medio en la semana 12 a	5,49 -2,85 -3,11 -2,80	5,39 -1,21 -1,22 -0,95	p<0,001 p<0,001 p<0,001
Porcentaje   con   respuesta   positiva    al tratamiento  usando la Treatment  Benefit Scale (%) Semana 2 Semana 6 Semana 12 a	64,4 68,1 61,1	34,7 32,8 28,0	p<0,001 p<0,001 p<0,001
Frecuencia   diaria   de   los   episodios   de micción Media inicial Cambio medio en la semana 2 Cambio medio en la semana 6 Cambio medio en la semana 12 b	11,99 -1,53 -2,18 -2,35	11,48 -0,78 -0,97 -0,87	p<0,001 p<0,001 p<0,001
Frecuencia   diaria   de   los   episodios   de urgencia Media inicial Cambio medio en la semana 2 Cambio medio en la semana 6 Cambio medio en la semana 12b	8,82 -2,89 -3,56 -3,30	8,31 -1,35 -1,40 -1,23	p<0,001 p<0,001 p<0,001
Puntuación total  de  la  calidad  de  vida relacionada con la incontinenciac Media inicial Cambio medio en la semana 12 bc	34,1 +22,5	34,7 +6,6	p<0,001
Cuestionario King´s Health: limitación de roles Media inicial Cambio medio en la semana 12 bc	65,4 -25,4	61,2 -3,7	p<0,001
Cuestionario   King´s   Health:   limitación social Media inicial Cambio medio en la semana 12 bc	44,8 -16,8	42,4 -2,5	p<0,001

* El porcentaje de pacientes secos (sin incontinencia) en la semana 12 fue del 27,1% para el grupo de BOTOX y del 8,4% para el grupo placebo. Las proporciones que alcanzaron al menos un 75% y un 50% de reducción desde el momento inicial en los episodios de incontinencia urinaria fueron del 46,0% y del 60,5%  en el grupo de BOTOX en comparación con el

17,7% y el 31% en el grupo placebo, respectivamente.

a  Variables co-primarias

b  Variables secundarias

^c  El cambio mínimamente importante predefinido a partir del momento inicial fue de +10 puntos para I-QOL y –5 puntos para KHQ.

La duración  media  de la  respuesta tras el  tratamiento  con BOTOX, basándose en la  solicitud  del paciente de repetir el tratamiento, fue de 166 días (aproximadamente 24 semanas).

Aunque sólo se estudiaron un número limitado de pacientes de edad <40 años (n=88, 8,0%), no- caucásicos (n= 101, 9,1%) y varones (n=135, 12,2%) en los dos estudios clínicos en fase 3, los datos

en estos subgrupos apoyan un efecto positivo del tratamiento. Se observó mayor incidencia de reacciones adversas como retención urinaria, volumen de orina residual y polaquiuria en varones comparado con mujeres. Los resultados de las variables co-primarias en varones se presentan más

abajo:

Variables  de eficacia primaria en el  momento basal  y cambio desde el momento basal  en pacientes varones (estudios pivotales agrupados):

	BOTOX 100 Unidades (N=61)	Placebo (N=74)	Valor          p
Frecuencia    diaria      de      episodios     de incontinencia urinaria Media inicial Cambio medio en la semana 12	5.61 -1.86	4.33 -1.23	0.612
Proporción    con    respuesta    positiva    al tratamiento  usando  la  Treatment  Benefit Scale (%) Semana 12	40.7	25.4	0.060

Se evaluó a un total de 839 pacientes en una extensión del estudio en fase abierta a largo plazo (n= 758 mujeres, n= 81 varones). Los pacientes experimentaron una respuesta consistente con la repetición del tratamiento  en relación  con todas las  variables  de eficacia.  En el  grupo de 345 pacientes  (n=316 mujeres, n= 29 varones) que habían alcanzado la semana 12 del ciclo de tratamiento 3, las reducciones medias en la frecuencia diaria de la incontinencia urinaria fueron de -3,07, -3,49 y -3,49 episodios en la semana 12 tras el primer, segundo y tercer tratamiento con BOTOX 100 Unidades respectivamente. Las proporciones correspondientes de pacientes con una respuesta positiva al tratamiento usando la Treatment Benefit Scale fueron del 63,6%, 76,9% y 77,3% respectivamente.

En los estudios pivotales, ninguno de los 615 pacientes con muestras analizadas desarrolló anticuerpos neutralizantes.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor

Se realizaron dos estudios clínicos de Fase III doble ciego, controlados con placebo, aleatorizados y multicéntricos   con pacientes que sufrían incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor, quienes presentaban micción espontánea o estaban cateterizados. Se incluyó en el estudio un total  de 691 pacientes con lesión  medular  o esclerosis  múltiple,  los  cuales no estaban tratados adecuadamente con al menos un fármaco anticolinérgico. Se aleatorizó a estos pacientes para recibir

200 Unidades de BOTOX (N=227), 300 Unidades de BOTOX (N=223) o placebo (N=241).

En ambos estudios de fase 3, se observaron  mejorías significativas, favorables a BOTOX (200 y 300

Unidades) en comparación con el  placebo, en la variable de eficacia  primaria, es decir, el cambio observado   en  la  semana  6  con respecto  al  inicio  en  la  frecuencia  semanal  de  episodios  de

incontinencia,   incluido  el   porcentaje   de   pacientes   sin   incontinencia.   Se  observaron    mejorías

significativas  en  los  parámetros  urodinámicos,  incluido el  aumento  de  la  capacidad  cistométrica máxima y la reducción de la presión máxima del detrusor durante la primera contracción involuntaria

del detrusor. Asimismo, se observaron  mejorías significativas, en comparación con el placebo, en las

puntuaciones de la calidad de vida relacionada con la salud y la incontinencia, medida con el I-QOL (incluyendo la limitación de la conducta, el impacto psicosocial y la vergüenza social). No se demostró

ningún beneficio  de   300 Unidades  de  BOTOX sobre  200 Unidades,  observándose  un perfil  de seguridad más favorable con 200 Unidades de BOTOX.

A continuación, se presentan los resultados de los estudios pivotales agrupados:

Variables  primaria  y secundarias  al inicio  y cambio con respecto  al inicio  en  los  estudios pivotales agrupados:

	200 Unidades de BOTOX (N=227)	Placebo (N=241)	valores p
Frecuencia  semanal  de  la  incontinencia urinaria Media inicial Cambio medio en la semana 2 Cambio medio en la semana 6* Cambio medio en la semana 12	32,4 -17,7 -21,3 -20,6	31,5 -9,0 -10,5 -9,9	p<0,001 p<0,001 p<0,001
Capacidad cistométrica máxima (ml) Media inicial Cambio medio en la semana 6*	250,2 +153,6	253,5 +11,9	p<0,001
Presión máxima del detrusor durante la 1ª contracción involuntaria (cmH20) Media inicial Cambio medio en la semana 6b	51,5 -32,4	47,3 +1,1	p<0,001
Puntuación total  de  la  calidad  de  vida relacionada con la incontinenciac,d Media inicial Cambio medio en la semana 6b Cambio medio en la semana 12	35,37 +25,89 +28,89	35,32 +11,15 +8,86	p<0,001 p<0,001

* El porcentaje de pacientes sin incontinencia en la semana 6 fue del 37% en el grupo tratado con 200 Unidades

de BOTOX y del 9% en el tratado con placebo. Los porcentajes que alcanzaron al menos una reducción del 75% con respecto  al  inicio, en  episodios  de  incontinencia,  fueron  del  63% y del  24% respectivamente.  Los porcentajes que alcanzaron al menos una reducción del 50% con respecto al inicio fueron del 76% y del 39% respectivamente.

a Variable primaria

b Variables secundarias

c La puntuación total del I-QOL abarca desde 0 (problema máximo) hasta 100 (no existe ningún problema).

^d  En los  estudios  pivotales,  la  diferencia  mínima significativa  (DMS)  especificada  previamente  para la puntuación total del I-QOL fue de 8 puntos, basada en las estimaciones de la DMS de 4-11 puntos comunicadas por los pacientes con hiperactividad neurógenica del detrusor.

La duración media de la respuesta en los dos estudios pivotales, basada en la solicitud del paciente de repetir el tratamiento, fue de 256-295  días (36-42  semanas) en el grupo tratado con 200 Unidades, en comparación con los 92 días (13 semanas) del grupo tratado con placebo.

Los pacientes experimentaron una respuesta consistente con la repetición del tratamiento en relación con todas las variables de eficacia.

En los estudios pivotales, ninguno de los 475 pacientes con hiperactividad neurogénica del detrusor con muestras analizadas desarrolló anticuerpos neutralizantes.

Migraña crónica

BOTOX bloquea la liberación de los neurotransmisores relacionados con la génesis del dolor. No se ha establecido completamente el mecanismo de acción de BOTOX para el alivio de los síntomas de la migraña crónica. Los estudios farmacodinámicos, preclínicos y preclínicos, sugieren que BOTOX suprime  la  sensibilización  periférica,  con lo cual,  posiblemente  también  inhibe  la  sensibilización central.

En la siguiente tabla, se muestran  los principales resultados conseguidos de los análisis de eficacia agrupados, después de dos tratamientos con BOTOX, administrados en un intervalo de 12 semanas, procedentes  de dos ensayos clínicos  de fase  3, en pacientes  con migraña  crónica,  que durante un periodo inicial de 28 días habían sufrido por lo menos cuatro episodios y ≥ 15 días de cefalea (por lo menos con cuatro horas de cefalea continua), de los cuales un mínimo del 50% de días con cefalea eran días de migraña o probable migraña.

 

Cambio medio con respecto al inicio en la semana 24	BOTOX	Placebo	Valor de p
	N = 688
Frecuencia de días con cefalea	-8,4	-6,6	p < 0,001
Frecuencia de días con cefalea moderada o intensa	-7,7	-5,8	p < 0,001
Frecuencia de días con migraña o probable migraña	-8,2	-6,2	p < 0,001
% de pacientes con 50% de disminución de los días con cefalea	47%	35%	p < 0,001
Total de horas acumuladas de cefalea en los días con cefalea	-120	-80	p < 0,001
Frecuencia de episodios de cefalea	-5.2	-4.9	p = 0,009
Puntuaciones de la prueba de repercusión total de la cefalea (HIT-6)	-4,8	-2,4	p < 0,001

 

Aunque los estudios no tenían el  poder suficiente para mostrar diferencias entre los subgrupos, se apreció un menor efecto del tratamiento en el subgrupo de pacientes de sexo masculino (N = 188) y en los pacientes no caucásicos (N = 137), que en la población total del estudio.

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacocinéticas de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

Características generales de la sustancia activa:

Estudios de distribución realizados en ratas muestran que tras su inyección, el complejo ¹²⁵I- neurotoxina  botulínica  A  difunde  lentamente  por  el  músculo  gemelo  tibial,  sufre  un rápido

metabolismo sistémico y se excreta vía urinaria. En el músculo, la cantidad de sustancia marcada se reduce hasta aproximadamente la mitad en aproximadamente 10 horas. En el punto de inyección, la

radiactividad se une  a grandes  moléculas proteicas, mientras que en el plasma se une  a moléculas pequeñas, lo que indica un rápido metabolismo sistémico del sustrato. En las 24 horas post inyección, el  60% de la  radiactividad  se excreta  por orina.  Probablemente,  la  toxina  se metaboliza  mediante

proteasas y los componentes moleculares se reciclan a través de los circuitos metabólicos normales.

Dada la naturaleza de este producto,  no se han llevado a cabo los habituales estudios de absorción, distribución, biotransformación y eliminación.

Características en pacientes:

Se cree que la distribución sistémica de las dosis terapéuticas de BOTOX es muy pequeña.

Estudios clínicos realizados empleando técnicas electromiográficas de fibra única muestran una actividad muscular electrofisiológica aumentada en músculos alejados del punto de inyección, sin ir ésta acompañada de ningún signo o síntoma clínico.

  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Datos preclínicos sobre seguridad de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

Estudios de reproducción

Al administrar BOTOX por vía intramuscular a ratones,  ratas y conejos durante el período de organogénesis, el Nivel de Efecto Adverso No Deseado (NOAEL) resultó ser de 4, 1 y 0,125 U/Kg, respectivamente. Dosis superiores se relacionaban con reducciones en el peso fetal y/o retraso en la osificación y se detectaron abortos en los conejos.

Fertilidad y reproducción

El NOAEL reproductivo tras la inyección intramuscular de BOTOX fue de 4 Unidades/Kg en ratas macho y 8 Unidades/Kg en ratas hembra.  Se asociaron dosis superiores con reducciones en fertilidad dosis-dependientes. Una vez que la fecundación tuvo lugar, no hubo efectos adversos en el número o viabilidad de los embriones fecundados o concebidos por ratas hembra o macho tratadas.

Otros estudios

Además  de los estudios de toxicología reproductiva, se han  llevado a cabo  los siguientes estudios preclínicos  con BOTOX: Toxicidad  aguda,  toxicidad  por inyecciones  repetidas,  tolerancia  local,

mutagenicidad, antigenicidad y de compatibilidad sanguínea humana. Estos estudios mostraron  que  a

las  dosis  clínicamente  relevantes  no existe  riesgo  en humanos. La  dosis  máxima  recomendada  en humanos para una sesión de tratamiento es de 300 Unidades (corresponde  a 6 Unidades/Kg en una persona de 50 Kg de peso). La DL₅₀ por vía intramuscular en monos jóvenes es de 39 Unidades/Kg.

No se observó toxicidad sistémica después de una única inyección en el detrusor de <50 Unidades/Kg de BOTOX en ratas. Con el objetivo de simular una inyección involuntaria, se administró una única dosis de BOTOX (aproximadamente 7 Unidades/Kg) en la uretra prostática y en el recto proximal, la vesícula seminal y la pared de la vejiga, o el útero de monos (aproximadamente 3 Unidades/Kg) sin efectos clínicos adversos. En un estudio de 9 meses de dosis repetidas en el detrusor (4 inyecciones), se observó  ptosis con 24 Unidades/Kg y la mortalidad se observó  con dosis ≥24 Unidades/Kg. Se observó degeneración/regeneración de las miofibras en el músculo esquelético de animales con dosis de 24 Unidades/Kg y superiores. Los cambios miopáticos fueron considerados efectos secundarios de la exposición sistémica. Además, se observó degeneración de las miofibras en un animal que recibió

12 Unidades/Kg. La lesión de este animal resultó mínima en cuanto  a gravedad  y se consideró no asociada con cualquier manifestación clínica. No se pudo determinar con certeza si estaba relacionada con el tratamiento con BOTOX. La dosis de 12 Unidades/Kg corresponde  a una exposición tres veces mayor  a BOTOX que la dosis clínica recomendada de 200 Unidades para la incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor (basada en una persona de 50 Kg).

  DATOS FARMACÉUTICOS

  DATOS FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

Albúmina humana

Cloruro de sodio

  DATOS FARMACÉUTICOS
Incompatibilidades de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

Dado que no se dispone de estudios de compatibilidad, no se recomienda el uso de este producto junto con otros fármacos.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Período de validez de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

3 años.

Estudios microbiológicos y de potencia  han demostrado que el producto puede ser almacenado hasta 5 días  a 2 ºC-8 ºC tras la  reconstitución.  El tiempo  de almacenamiento  una vez reconstituido  y las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 2 ºC-8 ºC.

Tras la reconstitución en el vial, se ha demostrado una estabilidad de 24 horas a 2 ºC-8 ºC.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Precauciones especiales de conservación de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

Conservar en nevera (2 ºC-8 ºC), o conservar en congelador (a una temperatura de -5°C o inferior). Para las condiciones de conservación del producto reconstituido ver sección 6.3.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Naturaleza y contenido del recipiente de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

Vial de vidrio incoloro de tipo I, de 10 ml de capacidad nominal, provisto de un tapón de caucho y clorobutilo y cierre de seguridad de aluminio.

Cada envase contiene 1, 2, 3, 6 ó 10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

  DATOS FARMACÉUTICOS
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de BOTOX Polvo para sol. iny. 50 Unidades ALLERGAN

Se recomienda llevar a cabo la reconstitución del vial y la preparación de la jeringa sobre toallas de papel con recubrimiento plástico para recoger cualquier posible material vertido.

BOTOX sólo debe ser reconstituido con solución para inyección estéril de cloruro sódico 9 mg/ml (9%). Se  debe  aspirar  con la  jeringa  la  cantidad  apropiada  de  diluyente.  (Ver sección  4.2 para instrucciones de dilución).

Si se utilizan diferentes tamaños de viales de BOTOX como parte de un procedimiento de inyección, se debe tener  cuidado para usar la cantidad correcta de diluyente cuando  se reconstituye un número concreto de unidades por 0,1 ml. La cantidad de diluyente varía entre BOTOX 50 Unidades Allergan, BOTOX 100 Unidades Allergan y BOTOX 200 Unidades Allergan. Cada jeringa se debe etiquetar apropiadamente.

Dado que BOTOX se desnaturaliza por agitación violenta o formación de burbujas, el disolvente se debe inyectar en el vial con suavidad. Se debe desechar el vial si el vacío no arrastra el disolvente hacia el interior del mismo. BOTOX reconstituido es una solución clara, de   incolora a ligeramente amarillenta, libre de partículas. Antes  de su utilización se comprobará  visualmente que la solución reconstituida  está  clara  y libre  de partículas.  Una vez reconstituido  en el  vial,  BOTOX se  puede guardar  en refrigerador (2-8°C) hasta 24   horas  antes de su utilización. La fecha y hora de reconstitución debe anotarse en el espacio de la etiqueta destinado para ello. Si BOTOX se diluye más para la inyección intradetrusor en una jeringa, debe utilizarse inmediatamente. Este producto  es para un solo uso, se deberá desechar cualquier resto de solución no utilizada.

Para una eliminación segura, los viales sin usar se deben  reconstituir con una pequeña cantidad de agua y a continuación someterlos a autoclave. Todos los viales y jeringas utilizadas y material vertido, etc. se deben someter a autoclave, o el BOTOX residual se puede inactivar con una solución diluida de hipoclorito (0,5%) durante 5 minutos.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

  TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Allergan Pharmaceuticals Ireland

Castlebar Road Westport County Mayo Ireland

  NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

70602

  FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril de 2011

  FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2012